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在健康的椎间盘（intervertebral disc）中，神经和血管仅存在于纤维环外环，而在退变性椎间盘中，大量的神经和血管组织向内生长。有证据表明，由支配椎间盘的伤害性神经纤维释放的神经肽（如P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP））产生的神经源性炎症在椎间盘退变过程中起着至关重要的作用。近年来，包括椎间盘细胞和浸润性免疫细胞在内的非神经元细胞已成为神经源性炎症的重要参与者。椎间盘细胞和浸润性免疫细胞表达神经肽的功能受体，通过这些受体接收来自神经系统的信号。反过来，椎间盘细胞和免疫细胞产生神经肽和神经生长因子，刺激神经纤维。这种交流产生了一个积极的双向反馈循环，可以增强椎间盘的炎症反应。最近出现的瞬时受体电位通道已被认为是退变性椎间盘神经源性炎症的促成因素。这些发现表明，神经源性炎症涉及退变性椎间盘中感觉神经和多种细胞类型之间的复杂病理生理相互作用。阐明神经源性炎症在椎间盘退变中的作用机制，有助于深入了解椎间盘源性腰痛的病理机制。 椎间盘的神经分布 椎间盘源性腰痛（ discogenic low back pain，DLBP）发生的前提是椎间盘有神经支配，但一般认为正常髓核和纤维环内环不存在神经支配。然而，对于纤维环外环是否受神经支配，早期的观点存在分歧。Malinsky在腰椎纤维环外层发现了多种自由神经末梢和一些钮扣状末梢，并注意到部分和完全包裹的机械感受器局限于纤维环表面。从那时起，研究人员普遍同意Malinsky的经典观察，即正常纤维环的浅层有感觉神经末梢，人类纤维环的神经穿透深度约3mm，并且涉及三个外板层。  大量动物研究表明，支配IVD的神经纤维来自多个背根神经节（DRG）神经元。纤维环和DRGs之间有两条通路：一条通过椎神经（sinuvertebral nerve，SVN），另一条通过交感神经干。人们一致认为，SVN由来自灰交通支的细交感神经分支和来自腹侧支的细感觉脊神经分支组成。SVN通过各椎间孔重新进入椎管，位于神经根前方，有节段性血管。通常认为，腰椎SVN的三个节段重叠，这可能解释了腰痛定位不佳的原因。此外，椎间盘神经纤维的双重起源，即躯体神经和交感神经系统，反映了与某些肠道器官相似的模式，导致人们认为腰痛是一种内脏痛。   在人类和动物的退变性椎间盘中，特别是在人类的疼痛性椎间盘中，神经支配显著增加，伤害性神经纤维生长到纤维环内层甚至髓核，通常伴有血管的长入。病理性椎间盘的神经纤维和神经元的免疫组化模式与正常情况下相同。因此，与退行性椎体相比，正常状态下椎间盘神经支配模式的差异是定量的而不是定性的。  健康和退变性椎间盘示意图。健康的椎间盘由纤维环、髓核和软骨终板（左侧）组成。神经纤维和血管仅分布于纤维环外层和椎体终板。退变性椎间盘显示纤维环和髓核之间的边界消失，髓核细胞减少，血管和神经纤维长入退变性椎间盘内层（右侧）。 除了纤维环的外层部分外，椎体终板也受伤害性神经支配。椎基神经（basivertebral nerve，BVN）在终板痛觉传递中起着重要作用。BVN是SVN的一个分支，与椎体终板周围的椎基血管和分支一起通过中央血管孔进入椎体。随着椎间盘的退变，椎间盘细胞和浸润性免疫细胞释放炎症因子如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α和趋化因子。通过交流，椎间盘与软骨下骨髓之间发生串扰，椎体终板逐渐发生退行性改变，在磁共振成像上表现为Modic改变。炎症细胞因子，尤其是IL-1，刺激血管生成因子和神经营养因子的表达，从而触发伤害神经向退变软骨终板，甚至髓核内生长。详见：腰椎椎体和终板的神经支配
严重椎间盘退变与终板Modic改变之间的关系。A：腰椎侧位片显示L4/5椎间隙明显狭窄，椎体边缘骨赘形成，上下终板硬化；B和C: T2加权和T1加权磁共振成像分别显示L4/5椎间盘上、下终板骨髓高信号，提示椎体终板Modic改变2型（骨髓脂肪变性）。详见：Modic改变分型，Modic改变的定义和临床分级 研究表明终板病变的程度与腰背痛的严重程度有关，并与椎间盘退变程度密切相关。椎体终板神经支配密度与椎体终板损伤程度成正比，进一步证明其在慢性腰痛中的作用。一项组织病理学研究发现，病理改变的椎体终板，如结构缺陷或终板病变，其神经支配密度高于未改变的终板神经。关于终板相关性腰痛患者椎基神经射频消融和腰椎融合手术后腰痛改善的报道强化了这一重要观点。 椎间盘退变内的神经源性炎症 人们普遍认为，正常的椎间盘由感觉（主要是伤害性）和交感（血管舒缩传出）神经纤维支配。支配腰椎间盘的感觉神经纤维主要由小的有髓A-δ纤维和无髓C-纤维组成。这些微小的纤维表达SP和CGRP，它们是与炎性疼痛相关的伤害感受器。它们依赖于神经生长因子（NGF），并表达高亲和力酪氨酸受体激酶（TrkA）。在实验性椎间盘穿刺和炎症诱导后，支配腰椎椎间盘的CGRP阳性激活的DRG神经元数量增加。研究表明，人类和大鼠椎间盘中几乎所有的伤害性神经纤维都是含肽的神经纤维，这表明与炎症相关的神经纤维可能会传递源自退行性椎间盘的疼痛。 椎间盘退变通常与炎症、免疫细胞浸润和血管新生有关。免疫细胞浸润退行性椎间盘的发病机制尚不清楚，特别是因为健康的椎间盘在很大程度上具有免疫赦免。纤维环损伤或撕裂引发的事件很可能导致免疫细胞募集到疼痛的退行性椎间盘。免疫细胞对急性组织损伤的反应及其在炎症中的作用表明，它们可能在促进椎间盘内的分解代谢重塑中发挥关键作用，从而增强新生血管和新神经支配。
疼痛的椎间盘总是结构性破裂。A：腰椎T2加权磁共振成像显示L3/4和L4/5水平的椎间盘退变（黑色椎间盘），每个纤维环后面都有一个高信号区（箭头）；B： 椎间盘造影显示，两个椎间盘都是疼痛的椎间盘（注射造影剂时疼痛再现），椎间盘造影后CT扫描的二维重建显示，造影剂从L3/4和4/5椎间盘后面漏入椎管，表明这两个椎间盘后纤维环撕裂。详见：腰椎间盘HIZ高信号区，椎间盘源性腰痛 在疼痛的椎间盘中，反复刺激伤害性纤维可以诱导逆行转运，随后在伤害感受器处释放SP或CGRP。这些神经肽通过受体结合调节免疫反应，激活淋巴细胞、肥大细胞或巨噬细胞，进而导致炎症和伤害性感觉的进一步上调。此外，由于NGF受体TrkA和p75NTR存在于免疫细胞表面，NGF能够诱导免疫细胞合成具有免疫调节功能的神经肽，如单核细胞和B细胞中的CGRP。此外，免疫细胞表达神经肽，如SP，进一步将白细胞募集到伤害感受器的外周末梢，释放神经活性介质，引起神经性疼痛。因此，伤害性神经元和免疫系统相互作用，使椎间盘源性腰痛永久化。 神经源性炎症（Neurogenic inflammation）的研究历史可以追溯到1874年，当时Goltz意识到狗的坐骨神经除了正常的收缩神经外，还含有血管舒张纤维。神经源性炎症一词现在被广泛用于描述感觉神经导致炎症的机制。神经源性炎症不仅存在于皮肤和关节，还存在于内脏、气管、心脏、膀胱和生殖器官。尽管神经源性炎症一词在椎间盘病理学的已发表文献中几乎没有提及，但大量研究表明神经源性炎在椎间盘退变中的作用。椎间盘的神经源性炎症是一个复杂的过程，其中神经肽（SP和CGRP）从支配椎间盘的传入神经元释放出来，以应对椎间盘损伤或退变。这一过程的特点是血管、免疫系统和神经系统之间的复杂相互作用，导致椎间盘的结构和功能发生变化，最终导致椎间盘源性腰痛。 根据我们的检索，神经源性炎症一词在椎间盘病理学研究领域的文献中几乎没有出现。事实上，神经源性炎症在椎间盘退变和椎间盘源性腰痛中的作用已被广泛涉及，但没有研究对其进行总结和概括。椎间盘退变动物模型的数据提供了重要的见解。椎间盘损伤的特征是对初始事件的早期短暂炎症反应，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和NGF的产生增加，随后是与进行性椎间盘退变的形态和生化特征同时发生的延迟阶段。急性椎间盘损伤后炎症介质表达增加的初始事件尚不清楚。 研究表明，大鼠的椎间盘在单次刺伤后可以迅速愈合，纤维帽覆盖伤口轨迹。这一过程对应于伤害性刺激消失后炎症反应的消退。神经源性炎症是造成这种现象的原因。当分布在纤维环外层的伤害感受器被伤害性刺激（椎间盘损伤）激活时，伤害感受器可以从其外周末梢释放神经肽。这些释放的神经肽促进邻近椎间盘细胞和血管组织产生炎症介质。反复椎间盘损伤引起的持续炎症表明DRG神经元通过逆行转运合成和释放SP和CGRP。最近的一项研究表明，在椎间盘退变动物模型中，神经源性炎症会加重受损椎间盘的炎症反应。通过逆行转运，神经源性炎症可以扩散到邻近的健康椎间盘，引发邻近椎间盘的慢性进行性退变。未经穿刺的相邻健康椎间盘的退变表明神经源性炎症是健康椎间盘退变的根本原因。
椎间盘中的神经源性炎症可能涉及椎间盘细胞与浸润免疫细胞和传入神经末梢之间的复杂通信。伤害性神经纤维最初释放神经肽SP和CGRP可以触发各种过程，包括血管事件、免疫细胞浸润、椎间盘细胞和免疫细胞释放介质，以及初级传入神经元的致敏。NGF的上调被认为在神经源性炎症的发展和维持中起着重要作用。  椎间盘退变和神经源性炎症之间主要关系的示意图。椎间盘损伤或退变会产生大量炎症介质，包括组胺、5-羟色胺、缓激肽、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、神经生长因子（NGF）、H+和前列腺素。这些介质中的每一种都通过与支配椎间盘的神经元表达的细胞表面受体相互作用，使伤害感受器的末端敏感（降低阈值）或刺激。伤害感受器的激活不仅会触发正向动作电位，将传入信息传递到脊髓背角，还会刺激不受原始损伤影响的局部侧支和末梢（逆向活动），从而启动神经源性炎症过程。这是伤害感受器的传出功能，其中神经肽，特别是P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP），从外周末梢释放，以诱导血管舒张和血浆外渗，以及激活非神经元细胞，包括椎间盘细胞和免疫细胞。这些细胞反过来释放炎症介质，加剧椎间盘的炎症反应。TrkA：酪氨酸受体激酶A。 进一步，新出现的证据强调了瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道在椎间盘退变、椎间盘源性腰痛和与神经源性炎症相关的外周信号放大中的潜在作用。可以想象，目前用于治疗各种炎症性疾病，特别是骨关节炎的一些有效药物可能对椎间盘感觉传导过程有益。针对椎间盘退变相关神经源性炎症的药物干预可能为椎间盘源性腰痛的临床治疗提供新的研究途径和潜在的新策略。 参考文献： 1. Peng BG, Li YC, Yang L. Role of neurogenic inflammation in intervertebral disc degeneration. World J Orthop 2025; 16(1):0-0. 2. Li Y, Dai C, Wu B, Yang L, Yan X, Liu T, Chen J, Zheng Z, Peng B. Intervertebral disc injury triggers neurogenic inflammation of adjacent healthy discs. Spine J. 2024 Aug;24(8):1527-1537. 3.Peng BG, Yan XJ. Barriers to mesenchymal stromal cells for low back pain. World J Stem Cells. 2022 Dec 26;14(12):815-821. |
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