骨化三醇 vs 阿法骨化醇 vs 帕立骨化醇，有何区别及联系？

骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇均是临床上常用的活性维生素 D 药物，他们之间有什么区别呢, 为什么帕立骨化醇不用于骨质疏松的治疗？

一

维生素 D 在体内的代谢过程

人体维生素 D 主要是来源于表皮中的 7-脱氢胆固醇（7-DHA）经紫外线照射后转变为维生素 D₃，以及经食物获得部分维生素 D₂ 和维生素 D₃，维生素 D₂ 和维生素 D₃ 统称为维生素 D ^{[1, 2]}。

人体的维生素 D₂ 和维生素 D₃ 没有活性，需先后经过肝脏、肾脏活化后变成活性形式才能发挥作用。

维生素 D 在体内的活化过程 ^{[2, 3]}

第一步：主要在肝脏完成

维生素 D

25-羟化酶 ↓ 肝细胞内  

25 羟基维生素 D [25(OH)D]

↓

进入全身循环

第二步：主要在肾脏完成

25(OH)D

1α-羟化酶 ↓ 肾脏内     

活性形式 1,25-二羟基维生素 D [1,25-(OH)₂D]

↓

结合维生素 D 受体（VDR）结合发挥生理作用

其中 1,25-(OH)₂D₃ 生物活性最强

维生素 D 的人体主要代谢过程

图源：作者提供

二

维生素 D 的主要生理作用

肠粘膜细胞上分布有 1,25-(OH)₂D₃ 受体，活性维生素 D [1,25-(OH)₂D₃] 可以与受体结合促进肠钙吸收, 提高血钙浓度, 促进骨形成；成骨细胞是活性维生素 D 的重要靶器官，1,25-(OH)₂D₃ 不论在体内和体外都具有调节成骨细胞分化和活性作用 ^{[4, 5]}。

此外，活性维生素 D 可通过增加肠钙吸收间接地抑制甲状旁腺激素（PTH），也可直接抑制甲状旁腺细胞增生，还可以抑制 PTH 的合成 ^[5]。

三

骨化三醇 vs 阿法骨化醇 vs 帕立骨化醇

1. 适应症

阿法骨化醇是骨化三醇的前体药物，两者临床应用相似。骨化三醇与阿法骨化醇主要用于治疗骨质疏松、慢性肾功能衰竭，尤其是接受血液透析患者之肾性骨营养不良症；甲状旁腺功能低下；维生素 D 依赖性佝偻病等 ^{[6, 7]}。

与骨化三醇、阿法骨化醇的适应症不同，帕立骨化醇主要用于治疗接受血液透析慢性肾衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进，但不用于治疗骨质疏松 ^[8]。

这可能与帕立骨化醇对维生素 D 受体的选择性不同有关。维生素 D 及其类似物按其对不同器官的 VDR 亲和力不同，可分为选择性和非选择，阿法骨化醇、骨化三醇为非选择性，对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的 VDR 亲和力无明显差别，帕立骨化醇为选择性维生素 D 受体激动剂（VDRA），对甲状旁腺细胞的 VDR 亲和力强于肠道黏膜细胞 ^{[3, 9-11]}。

2. 结构式及体内活化过程

（1）骨化三醇即 1,25-(OH)₂D₃，为维生素 D₃ 的主要活性形式，不需要经肝脏、肾脏羟化，可直接作用于小肠、直接起效。老年人维生素 D 生成量低于年轻人, 并且钙吸收率随增龄而降低，老年人随着年龄增大维生素 D 受体减少、肝肾功能也下降, 因此骨化三醇更适用于老年人群或肝肾功能不全的患者 ^[12]，

（2）阿法骨化醇即 1α-(OH)D₃，无法直接发挥作用，在小肠内被吸收后，需经肝脏转化为活性形式 1,25-(OH)₂D₃（骨化三醇）才能发挥作用，无需经过肾脏活化 ^{[2, 3]}。阿法骨化醇在体内的活化特点，可能更适应于肾功能不全的患者，但不适应于肝功能不全的患者。

（3）帕立骨化醇结构为 19‐去甲‐1,25‐二羟维生素 D₂ [19‐nor‐1,25（OH)₂D₃]， 无需经肝肾活化即可直接发挥药理作用，是一种注射剂型的药物 ^{[3, 10]}。

3. 不良反应

骨化三醇与阿法骨化醇主要不良反应均为高钙血症 ^{[3, 13]}。

帕立骨化醇选择性作用于甲状旁腺细胞的 VDR，肠道钙转运作用相对较低，高钙血症的发生率低 ^[3, 9-11]。帕立骨化醇对血钙及血磷水平影响作用是骨化三醇的 1/10，高血钙和血管钙化的风险相对较低 ^[14]。

需要注意的是，帕立骨化醇注射液里含 20% 乙醇，每次给药的乙醇含量最高可达 1.3 g，可对酒精中毒患者造成损害，在妊娠期或哺乳期女性、儿童和高危人群（如肝病或癫痫患者）中使用时应予以重视。另外要注意与头孢菌素类、硝基咪唑类等药物的双硫仑反应。

4. 用药后引起高钙血症的处理

（1）骨化三醇 ^[6]

骨化三醇使用过程中如血钙浓度较正常值（9~11 mg/100 mL）超过 1 mg/100 mL 或血肌酐大于 120 μmol/L，须减少药物剂量或停药，直至血钙水平恢复正常。

血钙增高期间需要每日测定血清钙水平，血钙恢复正常后可以重新使用，但日剂量应较先前剂量低 0.25 μg。

（2）阿法骨化醇 ^[7]

阿法骨化醇用药过程中如出现高钙血症须停药，直至血清钙水平降低至正常值后，再减量开始服药。

为防止过量用药，使用期间可定期检测血清钙浓度，调整剂量，以不超过血清钙正常水平为限。

（3）帕立骨化醇 ^[8]

帕立骨化醇过量使用可能导致高钙血症、高磷血症以及甲状旁腺激素过度抑制。

如果出现高钙血症或者校正后钙磷乘积高于 52 mmol²/L²，应减少剂量或中止用药直至血钙恢复正常，随后应从较低剂量重新开始给药。

对伴有临床显著意义的高钙血症的患者的治疗包括：

• 立即减少帕立骨化醇的治疗剂量或中止用药；
• 同时接受低钙饮食、停用钙补充剂、鼓励患者活动、注意有无液体和电解质失衡、评估心电图异常（对于接受洋地黄药物的患者极为重要）；
• 必要时采用不含钙的透析液进行血液透析和腹膜透析。

首发 | 丁香园用药指南

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参考文献（向上滑动查看）

[1] 张成明, 宋凯, 姜艳等.25-羟基维生素 D3 研究进展 [J]. 山东化工,2023,52(08):114-116+119.

[2] 夏维波, 章振林, 林华等. 维生素 D 及其类似物临床应用共识 [J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(01):1-19.

[3] 中国医师协会肾脏内科医师分会维生素 D 实践方案专家协作组. 维生素 D 及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案（2019 版）. 中华内科杂志，2020，59(02):104-116.

[4] 朱汉民.1,25 羟化维生素 D3 和骨质疏松 [J]. 国外医学 (内分泌学分册),2003,23(2):119-122.

[5] 朱汉民. 活性维生素 D 和骨质疏松症防治 [J]. 中华医学信息导报,2005,20(17):22.

[6] 骨化三醇软胶囊说明书. 四川国为制药有限公司.2020.11.15 更新

[7] 阿法骨化醇说明书. 华润双鹤药业股份有限公司.2020.12.01 更新。

[8] 帕立骨化醇注射液说明书. 成都莞东生物制药股份有限公司.2021.8.13 更新

[9] 刘雷, 张传莲, 徐廷桂, 甘华.1,25-二羟维生素 D3 及其类似物与慢性肾脏疾病 [J]. 国际泌尿系统杂志,2009,29(3):413-417.

[10] 陈旺, 孙茜, 刘兆鹏. 活性维生素 D 类药物临床研究进展 [J]. 中国新药杂志,2019,28(23):2832-2839.

[11] 蔡广研. 维生素 D 及其类似物在继发性甲旁亢中应用的专家共识 [C]//中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会. 中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会 2018 年学术年会专题讲座汇编.[出版者不详],2018:14.

[12] 中华医学会老年医学分会骨代谢疾病学组. 老年人维生素 D 临床应用专家共识 (2018). 中华老年医学杂志，2018，37(9):953-961.

[13] 中华医学会, 中华医学会临床药学分会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会, 基层医疗卫生机构合理用药指南编写专家组. 骨质疏松症基层合理用药指南 [J]. 中华全科医师杂志,2021,20(5):523-529.DOI:10.3760/cma.j.cn114798-20210318-00258.

[14] 陈旺, 孙茜, 刘兆鹏. 活性维生素 D 类药物临床研究进展 [J]. 中国新药杂志,2019,28(23):2832-2839.