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阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症病因,以进行性神经退行性变和认知功能下降为特征。理解AD的病理生理学对于管理有AD风险和患有AD的个体至关重要。血管假说提出心血管疾病与AD相关变化之间存在关系,但这种关系的本质尚不清楚。本文中,我们讨论了几种已被描述的血管参与AD的潜在病理途径,包括神经血管耦联失调、血脑屏障破坏,以及代谢废物(如被认为是AD标志物的有毒肽β-淀粉样蛋白)清除减少。我们还将讨论"双重打击"假说,该假说提出了一个两步正反馈循环,其中微血管损伤先于Aβ的积累,被认为是疾病发展的起源。在神经影像学上,已经证实了血管功能障碍的迹象,如慢性脑灌注不足,这些迹象在AD早期就出现了,甚至在认知功能下降和传统生物标志物改变之前就已出现。脑小血管病(如以血管壁Aβ聚集为特征的脑淀粉样血管病)在血管性痴呆和AD患者中高发。目前的数据尚不能明确心血管疾病是导致、促进、加重、先于AD,还是仅仅与AD同时存在。针对性的影像工具定量评估颅内血管和对AD风险人群或AD连续体早期阶段的纵向研究,对于理清血管疾病与AD之间的这种复杂关系可能至关重要。本文发表在Translational Research杂志。 引言 阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症病因,也是美国第六大死因。AD的特征是缓慢进行性的神经退行性变和认知功能下降,这些变化在症状出现前多年就已开始。疾病过程对应一个包含3个阶段的连续体：临床前期,特征是无症状但显示AD生物标志物的早期改变;前驱期,也称为轻度认知障碍(MCI),特征是对日常活动影响很小或无影响的认知下降;最后是痴呆期,即疾病的最终阶段,患者因中重度认知障碍而无法独立生活。除了对患病个体的直接影响外,AD还与高额的社会和经济成本相关。2022年,全球超过5500万人患有阿尔茨海默病及相关痴呆症。考虑到人口结构变化和全球人口老龄化,如果没有重大的治愈或预防方案,这一数字预计将在2030年达到7800万,2050年达到1.39亿。 虽然AD的临床表现和流行病学特征已基本确立,但其确切病因和病理生理学仍不明确。许多假说试图解释该疾病发病的潜在因素,但都未完全令人信服。最传统的级联假说涉及β-淀粉样蛋白(Aβ)不溶性异构体向所谓的老年斑的细胞外沉积,以及过度磷酸化tau蛋白在神经纤维缠结(NFT)中的细胞内聚集。Aβ的积累最初与AD相关的痴呆有关,但实际上在整个疾病过程中都能发现,包括临床前期。根据Aβ假说,大脑中异常Aβ的沉积被认为是导致AD相关改变的原因,包括NFT形成、神经元丢失和认知功能下降。早发性家族性AD的描述支持这一假说。例如,参与Aβ级联的蛋白如淀粉样前体蛋白(APP)、早老素-1(PSEN1)和早老素-2(PSEN2)的突变,通过增加Aβ沉积进而触发导致认知下降的事件,从而导致常染色体显性遗传AD。虽然传统上认为Aβ驱动AD的发病,但到目前为止,旨在减少Aβ产生或沉积的治疗方案与安慰剂相比均未能影响疾病进展和症状。例如,最近获得FDA批准的抗Aβ单克隆抗体Aducanumab在两个不同的临床试验中均未显示显著疗效。 虽然Aβ/tau病理现在被认为是AD的标志,但它们在大脑中积累的确切原因和后果仍不清楚。Aβ不太可能是AD发病的唯一因素;相反,多因素机制最有可能。在这方面,已经提出了几个其他假说,尽管大多数仍有争议。血管性认知障碍和痴呆(VCID)是第二常见的痴呆症病因。脑血管疾病(CVD)在大多数痴呆症患者中都存在,虽然很少单独成为病因。血管成分如动脉粥样硬化、小动脉硬化、微梗死和淀粉样血管病与神经退行性标志物一起发挥重要作用。有人建议,通过在痴呆症的淀粉样蛋白/tau/神经退行性病变病因分类系统中增加血管成分,可能会减轻目前分类学的局限性。 AD的血管假说(VHAD)在过去20年引起了科学界的关注。VHAD假设AD与心血管疾病之间在系统性和CVD（脑血管病）水平上存在关系。由于老年患者中AD和CVD（脑血管疾病）有重要的重叠,许多研究都试图阐明这种关系的本质。大量证据现在表明,血管病理是AD痴呆的主要危险因素,并与大多数认知领域的低分数相关。此外,CVD导致AD中的神经元丢失和AD相关的Aβ和tau病理,并已被证实会促进MCI向痴呆的转化。尽管有所有这些证据,但这些关联的潜在机制仍不清楚,尚不明确CVD是导致、促进、加重、先于AD,还是仅仅与AD同时存在。VCID（血管性认知障碍和痴呆）和VHAD（AD的血管假说）假说下阿尔茨海默病发展的机制如图1所示。  在测试VHAD（血管假说）假说时存在诸多挑战。首先,尚不清楚CVD是否是AD发病的原始动因(这种情况下可能存在因果关系),还是CVD作为AD的病理特征(如Aβ沉积)的必然结果。后者的一个典型例子是脑淀粉样血管病(CAA),这是一种常见于AD的小血管病,特征是由于血管壁Aβ沉积导致的血管损伤。第二,区分CVD在AD中的具体作用与血管功能障碍在痴呆中的更普遍意义(即VCID这一总称下的概念)很重要。虽然这些综合征之间可能存在重叠,但需要特别强调CVD（脑血管病）在AD中的作用。测试VCID（血管性认知障碍和痴呆）假说的一个重要步骤是开发用于早期诊断的生物标志物。第三,虽然横断面和回顾性研究对于证明血管失调与AD相关结局之间的关联很重要,但迫切需要纵向研究来寻找预测疾病进展的血管生物标志物。有证据表明,血管损伤在AD发展早期就存在,甚至在AD的经典生物标志物发生改变之前就已出现。未来十年最大的挑战之一将是发现一种血管生物标志物,能够识别AD风险人群、对已有认知障碍的患者进行风险分层,并为揭示AD发病机制和新的治疗靶点提供工具。 尽管围绕VHAD(以及更普遍的血管对AD发病和进展的贡献)存在不确定性,大量发现支持其有效性。在这方面,最近有人建议,除了2018年国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)研究框架提出的生物标志物系统外,还应在所有AD相关观察性和干预性研究中纳入血管失调的生物标志物。本文旨在从三个不同层面阐述血管对AD的贡献:细胞、大脑和患者。具体而言,我们将回顾神经血管单元(NVU)的生理学,并解释血管疾病如何影响其功能、导致神经退行性变和阻碍代谢废物清除。其次,我们将探讨CVD与AD在大脑层面的关系,并描述潜在的AD临床前血管生物标志物。最后,本文第三部分将关注患者,以及还需要开展哪些临床研究来帮助理清这些复杂关系,为基于血管生物标志物的AD预防和风险评估领域的未来方向留下讨论空间。 在细胞水平：从生理到病理 脑血管系统在中枢神经系统(CNS)的生理中发挥着重要作用。它负责向大脑输送氧气和营养物质、清除代谢废物,以及血管内分室、细胞间隙分室和脑脊液(CSF)之间的细胞和溶质底物的交换。NVU（神经血管单元）是位于这些生理过程中心的复杂功能结构。它由神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管周围巨噬细胞、内皮细胞、周细胞、血管平滑肌细胞(vSMC)、细胞外基质和免疫细胞组成(图2)。这些元素连接在一起形成一个统一的整体,调节NVU中血管、胶质和神经元成分之间的相互作用。NVU（神经血管单元）的一些主要作用是确保大脑稳态、维持血脑屏障(BBB)的完整性和调节脑血流量(CBF)。从病理学角度来看,VHAD假设血管损伤、神经退行性变、神经血管解耦、CBF减少和BBB破坏之间存在关系。所有这些过程在AD的发展和进展中都相互交织。CVD在AD和Aβ相关疾病中的病理学意义是多因素的;不是一个而是多个相互关联的病理途径参与其中。这些途径共同的特征是NVU。例如,NVU的损伤导致CBF减少,进而导致大脑实质中氧气和营养物质耗竭、脑细胞氧化应激、BBB通透性增加,以及Aβ等神经毒性代谢物清除受损。在本节中,我们将回顾脑血管和NVU的结构和生理,探讨相关的病理途径,并概述它们在显微水平上对AD发病机制的贡献。  血脑屏障 血脑屏障是NVU的重要组成部分,在大脑稳态中发挥关键作用。在结构上,它由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞末端足和基底膜组成。这些元素共同形成一个半透性、动态的界面,将大脑实质与循环血液分开,同时选择性地控制两个分室之间的物质交换。血脑屏障防止血源性炎症、毒性或感染性化合物进入大脑引起有害作用,并参与清除大脑中的废物代谢产物(如Aβ)。因此,血脑屏障破坏会导致多层面的损害,并与脑血管功能障碍和神经退行性变相关。 与外周内皮细胞不同,大脑毛细血管中的内皮细胞没有孔窗,这意味着血管壁是连续的。内皮细胞通过紧密连接相互连接,保证较低的细胞旁通透性。紧密连接由claudin、occludin和zona occludens-1等跨膜蛋白形成。在小鼠模型中,claudin-5(大脑中最普遍的claudin亚型)缺乏与血脑屏障损害相关。细胞-细胞粘附连接是内皮细胞之间存在的另一种连接。它们通过动态开放/闭合参与血脑屏障通透性的调节,允许白细胞等血浆成分的条件性通过。粘附连接主要由内皮特异性蛋白-血管内皮钙粘蛋白形成,其功能障碍导致血脑屏障损害。在AD患者中报告了内皮退变,观察到毛细血管长度减少和紧密连接蛋白表达减少。在CAA（脑淀粉样血管病）中也观察到紧密连接蛋白表达减少,并与纤维蛋白原异常外渗到大脑分室同时出现,这是血脑屏障破裂的标志。还有证据表明,Aβ本身的积累通过改变紧密连接和粘附连接的结构或表达破坏血脑屏障。 与其他器官相比,大脑中的跨细胞和细胞旁转运较低。小分子(<400 Da),包括氧气和二氧化碳,可以按浓度梯度通过跨膜扩散穿过血脑屏障。特定的转运体确保葡萄糖、氨基酸和核苷酸等较大分子的通过。大脑中的葡萄糖摄取依赖于葡萄糖转运体1(GLUT1),这是一种特异性定位于脑毛细血管内皮细胞的跨膜蛋白。在AD患者和小鼠模型的大脑中,GLUT1的表达减少。此外,在过表达Aβ前体蛋白(APP)的小鼠中,GLUT1缺乏与微血管损伤、血脑屏障破坏和Aβ病理恶化相关。除了调节血浆底物的流入,血脑屏障还促进大脑废物产物的流出。重要的是,它通过选择性转运体如LDL受体相关蛋白(LRP1)和糖基化终末产物受体(RAGE)参与Aβ的清除。血脑屏障对Aβ的清除是AD发病机制中的一个关键概念,因为已经表明Aβ积累源于清除缺陷而不是Aβ的过度产生。 受体介导的转胞吞作用是脑代谢物的主要排出途径，确保了约85%的Aß清除。LRP1（低密度脂蛋白受体相关蛋白1）是负责Aß清除的主要途径之一，而在AD中其表达显著减少。其他清除途径（如类淋巴系统假说或血管周围壁内引流（IPAD）理论）已被提出，并可能在Aß清除中发挥作用，但其具体机制仍存在争议。 周细胞（Pericytes）是一种特化的、异质性的壁细胞，存在于毛细血管的基底膜中。在中枢神经系统（CNS）中，周细胞的密度高于身体其他任何部位，这表明它们在神经血管单元（NVU）中具有独特的作用。通过与内皮细胞的密切相互作用以及其收缩特性，周细胞参与调节多种微血管功能，包括血脑屏障（BBB）的形成和维持。周细胞的迁移、增殖和招募依赖于内皮细胞分泌的血小板衍生生长因子B（PDGF-B），该因子与周细胞特异性的血小板衍生生长因子受体β（PDGFRß）结合。在PDGF-B/PDGFRß信号传导受损的转基因小鼠中，观察到内皮细胞增生和脑内循环大分子的积累增加。此外，周细胞对紧密连接的结构完整性也有贡献。周细胞缺乏与紧密连接蛋白表达减少相关，从而导致血脑屏障破坏。最近的一项研究表明，周细胞缺陷小鼠会出现血脑屏障破坏和白质神经退行性变。周细胞缺失还与Aß相关病理有关，包括阿尔茨海默病（AD） 和脑淀粉样血管病（CAA）。与年龄匹配的非痴呆对照组相比，AD患者脑内周细胞的数量较少。此外，在AD患者的大脑皮层和海马中，周细胞缺失、Aß沉积和血脑屏障破坏之间存在相关性。解释这些现象的一个潜在途径是Aß对周细胞的毒性作用。由于周细胞表面存在LRP1受体，在正常生理条件下，周细胞参与Aß的清除和降解。然而，在Aß的病理性浓度下，这一系统会饱和，导致周细胞退化。此外，由于周细胞参与Aß清除，其退化会导致Aß积累，从而形成一个恶性循环：更多的Aß积累导致更多的周细胞损失。 神经血管耦合（Neurovascular Coupling）脑血管系统为大脑提供持续的氧气和营养物质输送，以满足正常神经元功能的需求，并确保代谢废物（如二氧化碳）的清除。大脑约占体重的2%，但却消耗了近20%的可用氧气。脑血流量（CBF）的调节对神经元功能至关重要，因为当CBF停止时，神经元会在几分钟内死亡并导致脑损伤。在神经元活动期间，神经血管单元（NVU）整合由神经元和星形胶质细胞发出的信号，并将其传递至血管系统，从而使小动脉和毛细血管扩张，增加局部CBF，进而提高氧气和葡萄糖的局部供应。这种现象称为功能性充血（functional hyperemia），依赖于一个更广泛的生理过程，即神经血管耦合（neurovascular coupling）。神经血管耦合的目的是使血液供应与神经元活动相关的代谢需求相匹配。神经元、星形胶质细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞（vSMC）和周细胞都通过多种生理机制参与这一过程，这些机制在其他文献中有详细描述。神经血管耦合的主要信号通路之一涉及一氧化氮（NO），这是一种由内皮细胞、神经元和星形胶质细胞释放的生物性血管扩张剂，作用于内皮和vSMC。该系统的缺陷会导致神经血管耦合减弱或完全缺失。例如，特异性阻断神经元一氧化氮合酶（nNOS，产生NO的酶）会导致神经血管反应减少64%。神经血管解耦（即神经血管耦合的损伤）在阿尔茨海默病（AD）中被广泛报道。由于正常的血流调节对神经元功能和大脑稳态至关重要，因此观察到这一调节系统的功能障碍会导致神经退行性变并不令人意外。这些发现与血管性假说（VHAD）完全一致，并且CBF的自动调节测量是许多AD相关研究的主要结果。尽管有证据描述了这种关系，但迄今为止，神经血管解耦与认知障碍之间的确切机制仍不清楚。许多可能的途径被提出，其中大多数涉及NVU及其各个组件的损伤。 体内研究表明，周细胞通过血管扩张和收缩特性维持毛细血管的血管张力。通过这一功能，周细胞（尤其是靠近小动脉的周细胞）参与了CBF的调节和神经血管耦合。在AD小鼠模型和人脑切片中，Aß沉积通过氧化应激与周细胞的过度收缩相关。这可能是解释AD中慢性低灌注和神经血管失调的途径之一。 动脉和小动脉（为毛细血管床提供上游血液供应）由血管平滑肌细胞（vSMC）支持，这是一种对血流动力学调节至关重要的收缩性细胞。周细胞和vSMC都与NVU的其他组件密切相互作用，以控制血管张力和直径。激活的神经元和邻近的星形胶质细胞触发一系列信号分子（如NO）的释放，这些分子导致vSMC松弛和小动脉扩张，以响应神经元活动，从而增加CBF。Aß对vSMC产生有害影响，导致其处于过度收缩状态，迫使小动脉过度收缩，从而降低了其通过改变直径来增加CBF的能力。 星形胶质细胞还通过星形胶质细胞终足中动态的细胞内Ca2+级联反应调节血流。响应神经激活的星形胶质细胞内Ca2+增加通过改变血管张力直接促进神经血管耦合。在AD小鼠模型中，星形胶质细胞表现出静息钙水平升高和电场刺激后钙反应异常，这表明神经-胶质-血管三方系统存在功能障碍。 双重打击血管假说 在本节中,我们描述了许多可能在VHAD（AD的血管假说）中发挥重要作用的生物学途径。然而,迄今为止,没有一项研究能够确定单一的病理级联并证明它是AD的原因。双重打击血管假说(图3)提出了AD和CVD相互交织的整体简化机制。根据这一假说,存在一个涉及Aβ的两步正反馈循环,可以解释AD的发病和进展。第一步(打击1)与Aβ无关,包括微血管损伤,如BBB破坏和CBF减少,导致血管介导的神经元功能障碍、缺氧性病变和Aβ等有害废物代谢物的渗漏。第二步(打击2)依赖于Aβ,始于由打击1导致的Aβ的病理性积累。由于Aβ具有血管毒性,其在大脑和血管系统中的病理性积累导致更多的神经元功能障碍和微血管损伤。这第二次打击因此导致更多的血管损害,恶性循环继续。上述正反馈循环可能是从MCI或早期AD快速进展到AD相关痴呆的原因。在一项动物研究中,发现BBB破坏先于老年斑形成和认知障碍,支持双重打击假说。此外,根据这一假说,tau病理发生在血管损伤和淀粉样蛋白生成途径之后。需要更多具有特异性血管生物标志物的纵向研究来进一步阐明这些复杂关系。  在大脑水平：早期血管生物标志物的成像 上述细胞和微血管机制是支持VHAD（AD的血管假说）的主要支柱。然而,基础研究(特别是动物研究)必须转化到人类才能应用于临床实践。重要的是,人脑成像在可用于临床研究的方法中是一个宝贵的手段。特别是,神经影像学包括可检测与阿尔茨海默病相关的特定位置萎缩的先进磁共振成像(MRI)技术,以及可在体检测神经淀粉样斑中纤维状β淀粉样蛋白的淀粉样特异性正电子发射断层扫描(PET),这在探索AD相关脑血管功能障碍时很有价值。结构和功能MRI在AD/CVD关系中都发现了有趣的发现,从而提高了我们对上一节介绍的病理途径的理解。近年来,人们对AD的血管生物标志物表现出越来越大的兴趣,一些作者建议将血管生物标志物添加到淀粉样蛋白/Tau/神经退行性变生物标志物系统中。在许多方面,人脑研究对VHAD提出了挑战,同时为早期AD血管生物标志物的开发带来了相当大的动力。在本节中,我们将探讨与VHAD相关的基于神经影像学的发现,并将生理学、临床前和临床研究的概念联系起来。 脑灌注不足 慢性脑灌注不足(CCH)被认为是与AD发展和进展相关的最早和最显著的病理改变(图4)。AD相关神经退行性变化与CCH的关系首次假设是在大约30年前。虽然因果关系难以确立,但可以说CCH代表AD的一个早期临床前生物标志物,在预测疾病轨迹方面显示出有希望的结果。AD中较低的脑代谢可能部分导致CBF的减少,但血管功能障碍先于神经退行性变的事实表明,脑萎缩和脑代谢减少并非CBF减少的唯一因素。  脑小血管病 在血管性痴呆和AD中,脑小血管病(CSVD)的发病率都很高,被认为促进认知障碍。MRI上CSVD的征象包括白质高信号(WMH)、微出血、微梗死、腔隙和扩大的血管周围腔。一种与衰老和心血管疾病危险因素相关,并与AD密切相关的CSVD是CAA（脑淀粉样血管病）,即淀粉样病的血管形式。在65岁以上无痴呆老年人中其患病率约为30-40%,并随年龄增长而增加。CAA（脑淀粉样血管病）的征象包括外周实质性微出血/出血、蛛网膜下腔出血和白质脑病。在AD人群中,超过80%的患者显示CAA征象,提示这两种病理之间存在强关联。CAA的特征是Aβ在血管壁沉积,主要在皮质和脑膜微血管中,异常蛋白在此产生有害影响并导致灌注不足和BBB破坏。在AD中存在进展期CAA与更严重的认知障碍和更快的认知下降相关。根据双重打击假说,CAA最符合在心血管危险因素出现和Aβ清除失败后发生的AD合并症。因此它只会在疾病晚期促进神经退行性变。为支持这一说法,研究显示CAA相关损害主要发生在新皮质,并倾向于在AD早期不累及海马。 WMH（白质高信号）是CSVD的重要特征,表现为T2加权MRI上可见的双侧、对称性高信号病变(图5)。与灰质相比,白质对缺血条件更易感,特别是在高龄时。在CSVD的情况下,多个因素导致WMH的病理,包括灌注不足、BBB破坏、胶质增生和脱髓鞘。更高程度的WMH(特别是脑室周围WMH)与认知功能丧失和认知功能加速下降相关。此外,WMH的存在与AD和MCI中认知功能下降以及更高的疾病进展概率相关。两项最近的meta分析证实了这一趋势,并显示更高的WMH负荷增加了AD的总体风险。有报道称WMH是AD的早期和独立预测因子,一个研究组估计在症状出现前10年就可发现。个别研究还发现,在MCI患者中,更高的WMH负荷与更差的记忆功能相关,这与Aβ负荷无关,并与颞叶和岛叶更高程度的萎缩相关。
图5. 白质高信号 在这位患者中,FLAIR磁共振成像上可见脑室周围WMH呈双侧、对称性高信号病变。与灰质相比,白质对与灌注不足相关的缺血条件更易感,特别是在高龄时。WMH与多种认知下降的原因相关,包括血管性痴呆和阿尔茨海默病。与WMH相关的病理改变包括胶质增生、脱髓鞘和轴突丢失。也描述了WMH的非血管性原因,如炎症性(如多发性硬化)、感染性(如人类免疫缺陷病毒、莱姆脑炎)或毒性(如慢性酒精滥用)病因。几种分类旨在量化WMH负荷,例如Fazekas评分、WMH体积(用(半)自动成像工具计算的WMH绝对体积)和WMH比率(相对于总颅内体积)。 微出血在MRI检查中可见,代表由微血管破裂引起的小型(<10 mm)出血(图6)。Aβ在微血管壁的聚集损害其结构完整性并增加脆性。此外,由于受损的小动脉变得更僵硬并失去吸收收缩压波能量的能力,下游微血管面临更高的压力并破裂。AD人群中微出血的患病率在不同研究中有所不同,汇总频率为23%(95% CI 17%−31%)。虽然有证据表明微出血在多个认知领域促进普通人群的认知障碍,但微出血存在与AD之间的确切关系仍不清楚。最近一项3项研究的meta分析得出结论,它们不影响AD的发生率。其他研究显示微出血与认知下降严重程度、萎缩和WMH之间存在相关性。叶状和深部微出血的区分可能在这些结果的变异性中发挥作用。在AD患者中发现的大多数微出血具有叶状优势,可能对应于CAA相关的合并病变。
图6. 脑淀粉样血管病中的微出血 在这位CAA（脑淀粉样血管病）患者中,使用磁敏感加权血管成像(SWAN)来显示外周定位微出血的范围。SWAN是一种对血液产物存在高度敏感的高分辨率3D磁共振成像序列。虽然它们代表CAA的标志,但它们与认知下降的关联仍有争议。 脑血管反应性 脑血管系统根据神经元活动调节CBF(称为神经血管耦联)的能力对大脑功能至关重要。神经血管耦合与AD、肌萎缩性侧索硬化症和卒中等多种神经系统疾病相关。此外,脑血管系统具有对外部刺激(高碳酸血症、卧立位变化、药物化合物)自动调节CBF的能力:这种现象称为脑血管反应性(CVR)。大多数研究使用二氧化碳(CO2)或屏气挑战来评估随后CBF的增加。使用MRI和经颅多普勒等不同成像技术,研究显示AD患者与认知正常个体相比具有降低的脑血管反应性。更大的WMH体积与更大的脑血管反应性缺陷相关,突显了CSVD相关微血管损伤与脑血管自动调节缺乏之间的联系。此外,衰老(AD的主要危险因素)对CVR有负面影响,这在最近的4D流动MRI研究中得到证实。这些发现可能具有AD病因学意义,因为衰老时CVR损害可能是神经病理的早期标志。 动脉僵硬（Arterial Stiffness）动脉粥样硬化和淀粉样血管病都会导致动脉刚性增加，从而引起管腔狭窄、微血管变形和血管壁弱化。搏动指数（Pulsatility Index, PI）是动脉僵硬的一个标志，反映了血管在应对收缩压波时的顺应性。较高的PI值与更僵硬的动脉相关，这通常见于正常衰老过程中。在一项4D流MRI研究中，AD（阿尔茨海默病）和MCI（轻度认知障碍）受试者相比年龄匹配和中年认知正常对照组表现出更高的PI值。另一项研究发现，大脑中动脉（MCA）的较高PI值预测了更高程度的脑萎缩，但PI与脑脊液（CSF）生物标志物无显著相关性。经颅多普勒超声显示，PI增加与推测性AD的临床诊断相关。 脉搏波速度（Pulse Wave Velocity, PWV）是动脉僵硬的另一个指标，描述了心脏收缩脉冲后压力波在动脉中的传播速度（动脉越僵硬，PWV值越高）。通常通过应用压平眼压计测量颈动脉到股动脉的比值（cfPWV），但最近的进展使得使用高时间分辨率的4D流MRI可以直接测量颅内PWV。在首次使用该技术测量PWV的研究中，AD和MCI受试者相比年龄匹配的对照组表现出更高的PWV值，突显了临床和临床前AD中存在的更高血管刚性。此外，具有ApoE4基因型（AD的遗传风险因素）和AD家族史的中年受试者的PWV值高于对照组。这些发现表明，动脉僵硬可能是AD发展的风险因素，或作为AD风险人群的临床前生物标志物。 BBB通透性成像 神经影像学研究、死后研究和生物标志物研究已经证实,BBB通透性随年龄增长而增加,且在微血管疾病和痴呆症中BBB功能障碍会加速。这种破坏允许神经毒性血源性碎片、细胞和微生物病原体的涌入,引发炎症和免疫反应,这反过来可能导致多种神经退行性途径。一项研究报告显示海马体BBB破坏先于海马萎缩出现,而海马萎缩通常在AD早期就能观察到,这提示BBB破坏可能先于神经退行性变。3D扩散准备动脉自旋标记（ASL）灌注MRI是一种有前景的BBB成像技术，它使用安全、丰富且内源性的示踪剂——磁性标记的水。与正电子发射断层扫描（PET）（既昂贵又需要使用放射性示踪剂）和动态对比增强（DCE）MRI（需要钆造影剂且信噪比低）不同，扩散准备ASL可能在疾病进展的早期阶段提供更直接、更敏感的BBB功能生物标志物，具有更高的信噪比和对BBB水交换微小变化的高灵敏度。基于扩散加权ASL技术，可以通过区分毛细血管和脑组织中标记水的不同伪扩散系数（毛细血管中高，组织中低）来量化BBB的功能状态。 患者层面:后续步骤简述 AD的"AT(N)"生物标志物系统依赖于3个组成部分:Aβ[A]、tau[T]和神经退行性变[N]。高血压、糖尿病和肥胖等心血管危险因素会促进AD的临床表现,增加Aβ/tau负荷并促进认知能力下降。鉴于血管危险因素与AD之间的密切关系,Sweeney等人最近建议将血管疾病的生物标志物添加到AT(N)系统中。从前面章节总结的有希望的发现中获得的见解,可能有助于检测和追踪血管因素对AD的影响。需要在有风险和AD及VCID（血管性认知障碍和痴呆）早期的人群中开展更多研究,以更好地理解潜在生物标志物及其在AD异质性中的轨迹。 研究的未来方向 为了深化对AD中血管因素贡献的理解,一个重要步骤是更好地表征血管功能障碍标志物,并在研究过程中进行多个时间点的测量。目前的文献中缺乏使用重复追踪选定的生物学、影像学和表型测量的战略性前瞻性研究。尽管现有数据的事后分析很有启发性,但回顾性研究有时缺乏测量变异性的精确性和心理测量评估来解释结果。例如,过去十年出现的一个值得注意的失望是在不同机构、诊所、人员和设备之间获得的血压测量的可靠性和重复性较差。要比较阿尔茨海默病和相关痴呆症的发生和进展,前瞻性研究需要采用战略性设计,以标准化方式获得的风险因素与以可重复方式分析的神经影像学结果进行比较,以记录VCID（血管性认知障碍和痴呆）和VHAD中发生的血管和神经元变化的级联反应。在AD和VCID的众多潜在血管生物标志物候选者中,动脉僵硬度(即PI和PWV)和血流自动调节(CVR)指标显示出有希望的结果。 第二个需要在研究管线中考虑的重要点是招募正常老年人和处于疾病前驱期的患者,以研究AD和VCID的最早表现及这些指标如何相互作用。在多个临床前队列中已收集了20多年令人兴奋的结果。这些大型研究的主要目标之一是确定中年患者的认知轨迹,并区分正常衰老和疾病。这些纵向研究之所以可能对我们理解VCID和血管对AD的贡献产生重大影响,是因为它们在症状出现前研究敏感生物标志物及其模式。此外,从MCI到痴呆的转化代表另一个值得研究的时间点。MCI患者的认知下降有限,对其日常活动的影响最小。 许多评估VCID的研究(如Mark VCID)在研究CSVD对认知的影响方面取得了重大进展,但该领域可能受益于针对性研究具有常染色体显性VCID形式的个体,以减少在散发性大组血管性和阿尔茨海默氏痴呆样本中发现的极端异质性。正如2019年阿尔茨海默病相关疾病峰会上的国家应对AD计划所建议,观察单基因条件的研究可能有助于协同努力解开血管和AD成分,就像其他遗传疾病影响了我们对AD、PD、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病和额颞叶痴呆的认识一样。实现这一目标的一种方式是研究CSVD的遗传形式,例如伴皮质下梗死和白质脑病的大脑常染色体显性动脉病(CADASIL)。CADASIL由Notch3基因突变引起,该基因编码在vSMC和周细胞中表达的受体蛋白。突变时,该基因的表达导致影响小型和中型动脉的vSMC广泛退化。CADASIL中的Notch3突变是常染色体显性的,这使得在VCID相关症状或其他伴随的年龄相关病理出现之前就能识别和研究有风险的参与者。在AD中,通常很难确定年龄相关血管疾病的独立影响,因为它经常伴有混杂的合并症。通过研究Notch3基因突变携带者,可以研究前驱血管疾病并将其与前驱AD(Aβ阳性,无症状)的差异表现进行比较。通过关注罕见的遗传性单基因疾病(如CADASIL)来探索VCID,将推进对这种血管性痴呆从无症状基因携带者到痴呆的全谱了解,并促进评估不同神经退行性过程(包括AD)中血管贡献的研究。识别VCID和AD中的关键、有针对性的研究，将极大地推进该领域的发展,提供对导致实质损害和临床恶化的CVD(以及更普遍的VCID)程度和机制的见解,为解开CVD对AD相关痴呆中神经退行性和认知障碍的贡献提供独特途径。 从实验室到医生诊室 本综述中描述的概念尚未完全进入医疗服务提供者的日常护理。从研究角度来看,AD的血管贡献似乎越来越受关注,但除了建议采取减少血管危险因素的生活方式外,临床实施仍然有限。尽管上述大多数生物标志物都与CSVD、AD、VCID和其他病理实体相关,但它们通常不是血管改变特异性的,而是系统性血管危险因素,在预测AD发展和进展方面的敏感性和特异性相对较低。基于这一限制,继续努力寻找更强的AD血管特异性生物标志物至关重要。血管特异性生物标志物(如脉搏波速度和低频振荡)是潜在的候选者,因为它们在认知障碍之前就已改变。它们可能在两个方面有帮助:首先,对有AD家族史或ApoE4基因型的无症状个体进行风险分层;其次,预测患有MCI的受试者的疾病轨迹,特别是向痴呆的转化。未来的努力应集中在确定哪个生物标志物对这些目的最敏感和特异。 与此同时,从业者在就如何减轻血管疾病和潜在AD方面为患者提供建议方面有一些机会。例如,对可改变的心血管危险因素的强力控制和健康的生活方式与更好的认知功能、保持的脑结构和较低的AD病理负荷相关。234 像体育活动和地中海式饮食这样的健康生活习惯与老年人认知下降风险降低相关,235,236,237,238,239 尽管最近的研究未能证明这种关联在中年存在。240,241 可改变的危险因素(包括高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖)与认知下降和AD相关。242 2型糖尿病与AD之间存在强烈关系,糖尿病人群发展为AD的风险更高(RR 1.43, 95% CI 1.25−1.62)。243 高血压是AD和心血管疾病的危险因素。高血压是一种称为高血压性微血管病的CSVD的原因,其特征是与CAA相似的影像学和病理学发现(即微出血和WMHs)(图7)。最近的研究表明,高血压在中年期和晚年期都与痴呆风险增加相关。244 同一研究显示,在血压正常的中年成年人中,中年到晚年期间收缩压的急剧下降与痴呆风险增加2倍相关。这些结果强调了以下必要性:(1)在中年期保持正常血压和(2)避免老年人血压的大幅变化/过度治疗。244 通过严格管理这些危险因素来针对AD的血管贡献,是一种有吸引力且潜在有用的方式,可能改变AD的风险(在正常受试者中)和疾病结局(在AD受试者中)。50
图7. 脑小血管病 在血管性痴呆和阿尔茨海默病(AD)中,脑小血管病(CSVD)高度普遍,被认为会导致认知障碍。在这个例子中,这位诊断为AD痴呆的受试者除了海马体积丢失外,还有广泛的、融合的白质高信号。在SWI上有一个位于白质中心位置的微出血,与高血压相关的微出血更一致,而不是在脑淀粉样血管病中更常见的位于周边的微出血。 结论 虽然这种关系的确切本质仍不清楚，但血管调节失调和AD在生理学、病理学、影像学发现和危险因素方面是相互关联的。包括微血管损伤和神经血管单位功能障碍在内的多个途径，被假设会导致AD相关的血管功能障碍。识别敏感的血管生物标志物是确定认知下降和痴呆风险患者的优先事项。慢性脑灌注不足和其他脑血管健康指标显示出有希望的结果，尽管在得出结论之前需要获得更多证据。需要针对性的纵向研究来评估有风险或早期VCID和AD人群中的血管特异性标志物，以解开血管疾病与痴呆，特别是AD之间的复杂关系。然而，目前的证据支持将控制血管危险因素作为预防AD相关改变的潜在第一步，并可以在旨在减缓AD进展的更广泛的临床系统中进一步实施。 |
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