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脑梗死是一个十分常见的疾病，房颤也不是一个少见的疾病。研究表明，约20%的脑梗死患者合并有房颤。 房颤容易在心脏形成血栓，血栓脱落会导致脑梗死复发。而规律的抗凝治疗可以减少2/3的脑梗发生。 然而，面对一个脑梗死患者，如果发现同时合并有房颤，应该在脑梗死后多久开始抗凝治疗呢？ 早点抗凝可以更好的预防脑梗死复发，但是可能会增加出血风险。晚点抗凝固然可以降低出血风险，但是可能会增加脑梗死复发的风险。 这可如何是好？ 1-3-6-12的原则 江湖中，不知道何时开始，有一个所谓的“1-3-6-12的原则”，据说被很多临床医生奉为铁律。
但是，在我第一次听到这个原则后我就觉得很邪乎。 虽然多数的临床医生很喜欢这样可以按图索骥的原则。但是不可能会有这么充分的临床研究给出如此完美的用药方案。 原来，这个原则最初是由德国神经病协会主席Hans-Christoph Diener从观察性研究中提出，属于专家意见，并无充分的循证医学证据。 不过，Diener实在是业内大牛，这个原则提出后被写入德国指南，然后，写入欧洲指南，然后也被《中国心房颤动患者卒中预防规范2017》采用。 1-3-6-12的原则是否正确呢？ ELAN研究 2023年5月24日NEJM发表了ELAN研究（PMID: 37222476）。 该研究在15个国家的103个中心开展，共纳入了2013名急性缺血性卒中合并房颤患者。 参与入组的患者根据影像学上梗死部位和范围分为轻、中、重度。
2013名患者中轻、中、重度分为占比37%、40%、23%，按照1:1随机分配，1006人分配到早期抗凝组，1007人为晚期抗凝组。患者按照1:1的分组方式，随机被分入早期抗凝组和晚期抗凝组。
该研究的主要结局为30天内复发性缺血性脑卒中、系统性栓塞、重大外周出血、症状性颅内出血或血管性死亡的复合事件。 值得注意是的，ELAN研究并非一个优效性研究设计，也并非非劣效研究设计。按照作者原文的说法，人家就是想看看两组有多大的差异而已。（The main aim of the trial was to estimate the effect of early initiation as compared with later initiation of anticoagulation and to estimate the degree of precision of these estimates. Therefore, no statistical hypotheses as to superiority, inferiority, or noninferiority were tested） 不得不服，原来临床研究还可以这么玩。
可以看出，所有统计的终点事件均无统计学差异。 早期治疗组VS晚期治疗组主要结局发生率：2.9%（29例）vs 4.1%（41例），两组间的风险差异为-1.18%（95%CI:-2.84～0.47）无统计学差异。 OPTIMAS研究 2024年10月24日The LANCET发表了OPTIMAS研究（PMID：39491870）。 OPTIMAS研究是一项在英国100家医院开展的多中心、盲法终点、4期、随机对照试验，共纳入了3648例急性缺血性脑卒中合并房颤患者。 受试者按照1:1随机分为早期抗凝组和晚期抗凝组。
主要结局是90天内复发性缺血性脑卒中、症状性颅内出血、无法分类的卒中以及全身性栓塞的发生率。值得注意的是，这是一项非劣效研究。
OPTIMAS研究结果表明，两组均有59例（3.3%）患者出现主要结局事件（调整风险差异0.000，95%CI: -0.011～0.012）,早期抗凝组不劣于晚期抗凝组（非劣效性P=0.0003）,未发现优效性（P=0.96）。 早期抗凝组中有11例患者（0.6%）出现症状性颅内出血，而延迟组中有12例患者（0.7%）（调整风险差异0.001，95%CI: -0.004～0.006）。 此外，在各个亚组中，包括临床卒中严重程度、再灌注治疗、既往抗凝药的使用，组间所有主要结局发生率相似，无统计学差异。 总结 ELAN研究和OPTIMAS研究均一致的表明：早期抗凝和晚期抗凝无明显差异，早点抗凝并不显著增加出血风险，晚点抗凝也不显著增加卒中复发的风险。 所以，临床中很多事情，真的不用很纠结，你所纠结的很多事情，其实没有多大的意义。你说是吧？ 因此，不得不佩服《2021年美国AHA/ASA缺血性脑卒中和TIA二级预防指南》的推荐：对于大多数合并房颤的AIS或TIA的患者，在发病后的14天内开始口服抗凝治疗是合理的。 你说这个推荐高不高？怎么做都是对的…… |
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