|
在风湿免疫科的治疗中，甲氨蝶呤（MTX）是一种常用的药物。对于甲氨蝶呤，你了解多少？我们一起来学习一下吧。甲氨蝶呤是一种代谢拮抗剂，通过抑制二氢叶酸转变成四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成受阻，抑制 DNA、RNA 及蛋白质的合成，从而抑制细胞增殖及诱导凋亡。低剂量 MTX 能够抑制抗原提呈细胞的功能，降低致炎因子的分泌，维持免疫内环境。此外，MTX 能够降低基质金属蛋白酶和蛋白水解酶的活性，并能抑制滑膜细胞的增生和致炎因子的产生。 表 1 甲氨蝶呤的药代动力学特点 [2] 虽然甲氨蝶呤是治疗风湿性疾病常用药物之一。但目前在我国批准的适应症主要是用于各型急性白血症、恶性葡萄胎、骨肉瘤等疾病，临床治疗中在风湿免疫疾病使用甲氨蝶呤属超说明书用药。甲氨蝶呤是治疗 RA 的基石药物，可作为治疗 RA 首选的改变病情抗风湿药（DMARDs）和联合治疗的基本药物。可单药治疗 RA，也可联合其他传统合成 DMARDs、生物制剂或小分子靶向治疗药物。用法用量 [2,5]：口服给药的起始剂量为 7.5～15 mg/周，可根据患者病情及治疗反应逐渐增加剂量，最大剂量可为 25～30 mg/周。疗效不佳或口服不耐受者，可改为胃肠外途径给药。肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效。常用剂量为 7.5~20 mg/周。中度 SLE 患者推荐使用激素联用羟氯喹治疗，对于治疗反应差或激素减量困难的患者推荐加用 MTX 等免疫抑制剂，但应避免在妊娠期使用。MTX 多用于轻中度非肾脏受累的 SLE 患者，在改善 SLE 患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的效果 。用法用量 [5]：① 对于中度活动型系统性红斑狼疮，通常可与糖皮质激素联用甲氨蝶呤，7.5~15 mg/qw；② 中枢性狼疮包括横贯性脊髓炎在内，可试用地塞米松或联用甲氨蝶呤 10 mg 鞘内注射，每周 1 次，共 3~5 次。MTX 是目前治疗银屑病最重要的传统药物之一，对各型银屑病均具有较好的疗效。中重度斑块状银屑病、关节病型、红皮病型、脓疱型银屑病以及严重影响生活质量的轻症银屑病均为 MTX 的适应证，MTX 对严重的银屑病甲也有一定疗效。用法用量 [2]：对于稳定期斑块状银屑病，建议起始剂量 2.5～7.5 mg/周，可单次口服或分 3 次间隔 12 h 口服，每 2～4 周增加 2.5 mg，逐渐增加到 15～25 mg/周。病情控制后至少维持治疗 1～2 个月再逐渐减量，每 4 周减 2.5 mg，直至最小维持量。对于需要迅速控制病情的急性期患者，也可在严密监测血常规、肝肾功能的情况下，以 10～15 mg/周开始用药。病情复发时可再增加至治疗剂量。对于胃肠道不能耐受或不宜口服者，可皮下注射、肌内注射或静脉注射，注射给药的生物利用度优于口服给药。如克罗恩病血管炎、皮肌炎/多肌炎等其他风湿免疫性疾病中甲氨蝶呤也有一定疗效。1）减轻毒性反应。甲氨蝶呤作为一种抗叶酸类抗肿瘤药物，在抑制免疫系统的同时，也会干扰正常细胞的叶酸代谢。这可能导致不良反应，如胃肠道不良反应、骨髓抑制、贫血、口腔炎等。补充叶酸可以降低这些不良反应发生的风险。2）甲氨蝶呤的长期应用还可能升高血液中同型半胱氨酸（Hcy）浓度。高 Hcy 水平在类风湿关节炎（RA）患者中尤为常见，并已被证实是 RA 患者心脑血管死亡增加的危险因素之一 [6]。高 Hcy 水平与脑血管疾病的发生密切相关，补充叶酸可以有效地防止同型半胱氨酸浓度的增加，从而降低风险。对于特定人群来说，如风类风湿关节炎患者、贫血患者以及老年人等，在服用甲氨蝶呤期间补充叶酸显得尤为重要。这些人群本身就面临着更高的叶酸需求或叶酸代谢障碍的风险，应密切关注叶酸的补充情况，以确保治疗的安全性和有效性。一项纳入 709 名类风湿关节炎患者的系统回顾显示 [7]，接受甲氨蝶呤治疗的患者中，相比于安慰剂，补充叶酸或亚叶酸可以显著降低恶心、呕吐和腹痛等胃肠道副作用的风险，同时也可以降低血清转氨酶异常升高的风险以及甲氨蝶呤提前停药的风险。尽管理论上甲氨蝶呤可以阻止叶酸转化为四氢叶酸，联用可能使两药疗效均降低。然而，多项研究结果发现，在甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸，可以在减少不良反应的同时并不会降低甲氨蝶呤的疗效。例如，一项纳入了 624 例患者的荟萃分析就支持了这一观点 [8]。《甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识》[3] 推荐 「 在甲氨蝶呤应用 24 小时后补充叶酸 5 mg，在甲氨蝶呤剂量更大时，可以适当增加叶酸剂量。」《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》[6] 推荐：每周服用 1 次小剂量甲氨蝶呤的患者补充叶酸可减少不良反应的发生，推荐剂量为 5～10 mg/w。应重视 RA 患者高 Hcy 血症的发生。服用甲氨蝶呤时每周补充叶酸 5～10 mg，如果给予口服叶酸无效，应增加其剂量或胃肠外给药。1）遵医嘱用药。通常是每周口服一次, 不用自行增加或减少剂量。2）定期化验。在用药前后需要规律复查血常规（包括白细胞计数、血小板计数）及肝肾功能（主要包括 ALT、AST、尿素、肌酐等），以排除用药禁忌并监测不良反应。3）禁止饮酒。在服用甲氨蝶呤期间应避免饮酒，因为饮酒会增加甲氨蝶呤的毒性，并可能增加肝损害的风险3）注意与其他药物相互作用。甲氨蝶呤可能与某些药物产生相互作用，如磺胺类药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）、维甲酸类药物等。4）适当避孕，禁止哺乳。由于甲氨蝶呤有致畸作用并可能通过乳汁排出，因此服药期间应避免怀孕和哺乳。[1] 黄晶，舒晓明，王贵，等．甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制 [J]．中华临床医师杂志 (电子版)， 2016，10(21)：3276-3280[2] 中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会. 甲氨蝶呤治疗免疫相关性皮肤病专家共识 [J]. 中华皮肤科杂志,2021,54(05)：382-390.[3] 中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识 [J]. 中华内科杂志,2018:719-722.[4] 中华医学会风湿病学分会，．2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南 [J]．中华内科杂志， 2020，59(3)：172-185．[5] 超药品说明书用药目录（2024 年版）（广东省药学会 2024 年 6 月 13 日发布）[6] 中国医药教育协会临床合理用药专业委员会, 中国医疗保健国际交流促进会高血压分会, 中国妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会, 等. 中国临床合理补充叶酸多学科专家共识 [J]. 中国医学前沿杂志: 电子版, 2021.[7]Liu L, Liu S, Wang C, Guan W,et al. Folate Supplementation for Methotrexate Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review[J]. J Clin Rheumatol. 2019 Aug;25(5):197-202.[8]Menting SP , Dekker PM , Limpens J ,et al. Methotrexate dosing regimen for plaque-type psoriasis: a systematic review of the use of test-dose, start-dose, dosing scheme, dose adjustments, maximum dose and folic acid supplementation[J]. Acta Derm Venereol, 2016,96(1):23-28
|
