小白学制粒077 | 喷雾干燥技术的研究进展原创 Ting 斐岳空间 2024年05月16日 22:00 中国台湾 六章 喷雾干燥和制药应用（20）6.6 喷雾干燥技术的进展6.6.1 静电喷雾干燥器静电技术的融合是喷雾干燥技术近期取得的一个重大进步。静电喷雾干燥器在雾化过程中，根据材料的电荷极性，对雾滴中的组分进行分层，从而创造出理想的干燥条件，实现了活性成分近乎完美的包封，无需依赖高蒸发温度。Fluid Air公司的PolarDry静电喷雾干燥技术在固体制剂粉末生产上，更为节能、经济、减少排放，且具有可持续性，显著提升最终产品的质量、稳定性和保质期[136]。例如，在传统的喷雾干燥工艺中，浆料被送入喷雾室，在那里接触到热空气并转化为粉末。这通常需要超过200℃的高温，这可能导致活性成分的损失、降解或变性。与此相反，静电喷雾干燥系统使用的蒸发温度要低得多（室温至80℃），从而更好地保护活性成分。由于传统喷雾干燥使用的是高温，活性药物成分（API）可能会丢失、降解或变性。为了补偿这种损失，配方中必须使用更多的API。例如，在制备维生素片剂时，为了保持最终产品的功效，必须在开始时使用更多的原料，如维生素B或维生素D。得益于静电喷雾干燥的低热效应，更多的API得以保留。在使用挥发性成分进行测试时，传统喷雾干燥工艺大约有20%的活性成分丢失，而使用静电技术处理相同配方，活性成分的保留率可以达到98%，这大大减少了对原材料的需求，从而节约了成本。除了操作温度大幅降低而带来的显著节能优势外，低能耗再循环工艺通过安全的非反应处理——氮气注入，将排放将至最低。在传统喷雾干燥中，溶剂会变成蒸汽，这不能直接排放到大气中，否则会违反环保相关法规。蒸汽排放必须得到妥善处理，通常需要使用热氧化器进行焚烧，这不仅需要大量天然气，还伴随着与这种溶剂处理设备相关的资金、运营、管理和维护费用。当喷雾干燥用于微囊包封活性成分或其他组分时，理想情况下，载体在溶剂随加热的干燥气体蒸发的同时，完全包裹住活性成分。载体充当活性成分的保护层，保护其不受外部环境，尤其是氧气的影响，防止其氧化。传统的喷雾干燥器是通过喷嘴或旋转雾化器实现雾化，而静电喷雾干燥器在雾化过程中，根据材料的电荷极性对雾滴中的组分进行分层，因此创造出理想的干燥条件，实现了活性成分近乎完美的封装，而无需使用高蒸发温度。与传统喷雾干燥相比，静电喷雾干燥允许在显著更低的处理温度下（室温至80℃）使水蒸发。图6.20以示意图形式展示了静电和传统喷雾干燥器的干燥曲线比较。 图6.20 （左）传统喷雾干燥和（右）静电喷雾干燥中液滴温度的干燥曲线。 6.6.2 无菌喷雾干燥器注射剂正在逐渐占据更大的医药市场份额，这一趋势主要受到生物制剂行业的快速增长所推动。然而，注射剂的生产过程相当复杂，需要专门的设备和设施。在无菌生产过程中，维持无菌状态是最大的挑战，尤其是当生产流程中包含新颖或复杂的步骤时。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和世界卫生组织（WHO）已经为注射药品的生产制定了明确的监管要求。当前，终端灭菌是药品制造的首选方法。但是，许多药物成分，特别是生物制剂，无法承受终端灭菌的高温或辐照。在这种情况下，无菌生产成为唯一的选择。冻干技术一直是主要的无菌生产方法，直到最近，FDA批准了首个无菌喷雾干燥产品——Raplixa®（纤维蛋白封闭剂）及其喷雾装置，这在多个方面为无菌喷雾干燥技术树立了里程碑，同时也是一个重要的监管成就。鉴于这项技术已经存在多年，但并未成为主流，FDA的批准可能是推动其广泛应用的关键因素。无菌喷雾干燥技术能够将液体配方转化为适合注射用的干粉，而无需进行终端灭菌。这样得到的无菌粉末可以直接填充到不同的包装中，如小瓶或医疗器械。对于稳健的生产设施来说，采用可靠的喷雾干燥系统在cGMP无菌条件下运行是至关重要的。深入掌握无菌生产技术对于成功维护此类设施至关重要。然而，在无菌粉末的喷雾干燥工艺中，存在一些需要关注的问题，包括喷雾干燥器的灭菌、空气来源及其质量、干燥室的温度以及颗粒的停留或接触时间。在某些情况下，对于小批量产品，已经发现了炭化和产品降解的问题。无菌喷雾干燥的一个实例是Nova公司在扩大Raplixa®（纤维蛋白封闭剂）生产规模方面的经验。该工艺最初从一个低生物负荷的喷雾干燥工艺转变为一个完全无菌的喷雾干燥工艺，并从临床试验规模成功扩大到商业规模生产。成本差异的主要原因在于加工模式，即连续生产有助于降低单位成本。与冻干相比，喷雾干燥在颗粒工程方面具有优势。液体雾化和粉末收集技术的进步使我们能够制造出具有所需特性的无菌粉末。例如，通过调整喷雾干燥颗粒的表面积或形态，可以提高溶出速率。然而，冻干产品不具备这种能力。如果需要，喷雾干燥还可以通过包封或颗粒包衣实现不同的药物释放或溶出特性。喷雾干燥产品本质上是粉末，这一特性允许配方在不经过进一步加工的情况下直接填充到最终容器中。而冻干产品则需要先经过粉碎或过筛，然后才能进行粉末填充。喷雾干燥省去了额外的粉碎或过筛步骤，从而降低了生产成本。此外，喷雾干燥还可以解决产品质量问题，如产品均匀性。通过工程设计，喷雾干燥的粉末可以具有良好的流动性和可压缩性，便于填充到各种容器中，包括小瓶、袋子和医疗器械。使用喷雾干燥技术生产得到稳定的产品，在2°C至8°C或室温条件下能够保持稳定。这种稳定性得益于喷雾干燥工艺对产品的温和处理。在优化喷雾干燥工艺时，可以根据产品的敏感性调整干燥温度。同时，还需要优化其他工艺参数，如干燥气体流速、雾化压力和产品保持温度，以获得最佳效果。6.6.3 纳米喷雾干燥器为了通过喷雾干燥技术制造纳米级颗粒，需要对传统喷雾干燥的实验装置进行一些改进。传统喷雾干燥器在分离和收集亚微米颗粒方面存在效率限制，主要是因为旋风分离器无法收集2微米以下的颗粒，且中值粒径无法降至1.4微米以下。换句话说，无法使用传统设备收集亚微米级的颗粒。收集纳米颗粒的唯一可行方法是使用静电颗粒收集器。此外，干燥室内的湍流气体流动也会导致颗粒在室壁上沉积，而传统雾化器也无法生成达到亚微米尺寸的细小液滴。随着纳米喷雾干燥技术的发展，现在已经能够生成小于1微米的颗粒。2009年推出的纳米喷雾干燥机B-90标志着喷雾干燥技术向亚微米尺度的扩展。这款实验室用的喷雾干燥机采用了一种全新的喷雾干燥技术理念，能够从溶液、纳米乳液或纳米混悬液中制备亚微米颗粒。其技术创新之处在于温和的层流干燥气体、振动网喷雾技术用于形成细小液滴，以及高效的静电沉淀器用于收集纳米颗粒。图6.21展示了纳米喷雾干燥机B-90的示意图。 图6.21 纳米喷雾干燥器B-90的示意图。纳米喷雾干燥器中的液滴生成采用了振动网技术，该技术整合到纳米喷雾干燥的喷头上。该系统包括一个由电子电路驱动的压电执行器。一个小型可更换的喷帽以一个确定的扭矩被旋紧在喷头的下部。这个喷帽由一个薄的不锈钢网制成，上面有精确的微米级孔洞阵列。网的孔径有4.0、5.5和7.0微米可供选择。这些孔是通过激光钻孔技术制成的，呈锥形，靠近液体供应侧的直径较大，而面向液滴释放侧的直径较小。通过在钻孔过程中适当调整参数，可以优化网孔以生产特定大小的液滴。钻孔程序决定了喷嘴的数量和位置、锥孔的形状和孔径。孔的形状经过优化，以便于形成单独的液滴。塑料管连接喷头和进料储罐，而变速的蠕动泵则均匀地将液体从储罐循环通过喷头到喷网，再返回储罐，实现了有效且连续的雾化。纳米喷雾干燥器中的颗粒收集机制是基于静电充电，这与传统的旋风分离器不同，它不依赖于颗粒的质量。静电颗粒收集器的工作原理包括以下几个基本步骤：首先，在放电电极和收集电极之间产生大约15千伏的电场；其次，在气体中产生负离子；接着，对喷雾干燥的颗粒进行充电；最后，将充电后的颗粒偏转到收集电极。纳米喷雾干燥器中的静电颗粒收集器呈管状结构，由一系列星形放电电极和一个光滑的圆柱形收集电极组成。通过在金属圆柱上施加大约15千伏的高电压，使放电电极和收集电极之间产生电场 |
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