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水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)是一种嗜神经病毒，可引起儿童水痘，感染后病毒潜伏在脊髓背根神经节内，再次激活可引起皮肤带状疱疹，在少数病例中可逆行侵袭神经根及脊髓，或诱发免疫介导炎性损伤，被称为水痘-带状疱疹病毒性脊髓神经根炎(varicella-zoster virus myeloradiculitis, VZVM)[1,2]。VZVM最初于1786年由Hardy首先报道，为一种少见病[3]。VZVM发病一般与患者免疫力低下有关[3,4]。近年来随着免疫抑制剂的广泛应用和癌症发病率增高，免疫力低下或免疫紊乱人群明显增加，使该病发病率明显增高。VZVM发病后，根据VZV对脊髓和神经根的不同损害，临床表现各异，特别在发病早期临床症状往往不典型，与临床常见的免疫介导的脊髓炎在临床表现和影像学上很相近，鉴别诊断存在一定困难，容易误诊。VZVM发病后，VZV对脊髓及神经根引起不可逆性损害，同时可诱发病灶局部非特异性炎症反应。与免疫介导的脊髓炎比较， VZVM临床症状重，预后较差。提高对VZVM的临床特点认识，通过多种诊断方法，尽早明确诊断，早期明确诊断和早期治疗对VZVM预后极为重要。VZVM病理学表现为组织坏死或梗死性损毁性病变，肌电图可发现病变神经支配区肌肉自发电位，可与非损坏性病变鉴别。随着分子生物诊断技术的发展，基因测序能检测到VZVM患者脑脊液中VZV存在的证据，可明确VZVM的病原学诊断。微生物基因二代测序(microorganism next generation sequencing, mNGS)是新型基因测序技术，具有快速精准的特点，该技术将可能成为早期快速诊断VZVM病原学的重要检测方法之一。作者医院近年收治了8例临床诊断的VZVM患者，本文对其临床表现、影像学、电生理、分子诊断、治疗预后等VZVM的临床特征进行总结分析。 1 对象和方法1.1 研究对象选择2016年6月—2021年6月作者医院确诊的VZVM 8例。VZVM诊断标准[5]:(1)近2个月内有明确皮肤带状疱疹感染史；(2)有明确神经根和(或)脊髓病变症候；(3)脊椎MRI可见明确神经根及脊髓异常改变；(4)除外其他病毒感染(尤其除外单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型)及其他常见脊髓炎、缺血性脊髓病、肿瘤等；(5)抗病毒治疗有效。本研究获得中国人民解放军总医院医学伦理委员会审批，审批号S2023-0669-01。 1.2 方法收集并分析8例患者的一般资料及临床资料(包括患者的一般情况、临床表现、血液及脑脊液检查、脊椎MRI、肌电图、治疗及预后等)。 1.3 统计学处理采用SPSS22进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示；计数资料数据以例或%表示。 2 结果2.1 患者一般资料8例患者中男5例、女3例，发病年龄56～80岁，中位数(四分位数)59.5(57.0,60.0)岁。合并高血压2例、糖尿病1例、反复皮肤-带状疱疹病史1例，合并胸腺瘤、重症肌无力并长期应用免疫抑制剂1例，合并糖尿病、高血压及胃癌手术切除史1例。5例患者首诊误诊，其中4例误诊为脊髓脱髓鞘病变，1例误诊为颈椎病。具体见表1。 2.2 临床表现8例患者均急性起病，病情进行性加重，病程5～90 d, 中位数(四分位数)15.5(14.0,17.0)d; 8例患者均有皮肤带状疱疹病史，潜伏期(出现皮肤疱疹至发生脊髓病变时间)1～36 d, 中位数(四分位数)11.5(10.0,13.0)d。8例患者中7例以疼痛起病，肢体无力8例，肢体麻木6例，尿便失禁6例。具体见表1。 2.3 血和脑脊液检查具体见表1、表2。 8例患者血单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)Ⅰ、Ⅱ抗体及巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)抗体阴性。 8例患者均行腰穿查脑脊液，压力轻度增高1例，初压210 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa);蛋白增高7例，456～2300 mg/L;白细胞升高5例，(27～180)×106/L;糖基本正常；氯化物降低4例，110～118 mmol/L;IgG升高6例，45.1～184 mg/L,IgM升高4例，2.12～20.7 mg/L,IgA升高5例，6.16～14.1 mg/L。具体见表2。 5例患者行脑脊液和(或)血病毒基因检测，其中3例均行脑脊液和血PCR疱疹病毒基因检测，2例血和脑脊液均阳性，1例血和脑脊液均阴性。2例行脑脊液mNGS检测，其中1例检测到VZV基因(序列数769条),1例未检测到VZV基因。 表1 8例VZVM患者的部分临床资料
注：VZV:水痘-带状疱疹病毒；VZVM:水痘-带状疱疹脊髓神经根炎；所有患者血HSVⅠ、Ⅱ抗体，CMV抗体均阴性；— 未行该检查。 表2 8例VZVM患者的脑脊液检查
注：VZVM:水痘-带状疱疹脊髓神经根炎；脑脊液正常参考值范围：压力70～180 mmH2O,白细胞(0～10)×106/L,蛋白150～400 mg/L,糖2.8～4.48 mmol/L,氯化物119～127 mmol/L,IgG 0～34 mg/L,IgM 0～1.3 mg/L,IgA 0～5 mg/L。2.4 脊髓MRI表现具体见表1、图1。8例患者中病变仅累及颈段3例、胸段2例，同时累及颈、胸段2例，同时累及胸、腰段1例。脊髓MRI均表现为低T1、高T2信号，4例呈髓内长节段病变(病变脊髓节段≥3个为脊髓长节段病变，图1A);8例患者脊椎MRI均可见病变部位脊髓及相应神经根、神经节异常强化，髓内病变均有强化，呈片状2例、结节状2例、环形4例(图1B、1C),其中脊髓多节段髓内环形强化2例(图1C)。
图 1 VZVM患者1颈椎MRI表现：发病30 d T2示颈椎长节段脊髓病变(A箭头所示),T1増强示多发神经节、神经根异常强化(B图细箭头所示),髓内环形强化灶(B图粗箭头所示);发病70 d时T1增强示多节段髓内环形强化(C图中箭头所示) 2.5 神经电生理 8例患者中7例行肌电图检查，其中4例发现脊髓病变相应神经支配区肌肉自发电位(提示神经根和/或脊髓损毁性病变),3例正常。具体见表1。 2.6 治疗和转归诊断明确后所有患者均予阿昔洛韦(0.5 g静脉滴注 1次/8 h, 持续6～8周)及糖皮质激素辅助治疗。5例误诊患者，其中患者1、6、7三例早期按脊髓炎性脱髓鞘病治疗，应用甲泼尼龙1000 mg×3 d冲击治疗后症状加重，确诊为VZVM后，立即给予积极抗病毒症治疗并快速激素减量，最终患者7症状基本恢复，患者6遗留截瘫，患者1病变累及延髓，病情恶化，最终死亡；患者3早期误诊为脊髓炎，予甲泼尼龙500 mg×3冲击，病情无改善，后加用抗病毒药物，最终症状改善；患者2早期按颈椎病对症治疗，症状未改善，诊断VZVM后予甲泼尼龙500 mg×3冲击治疗，恢复正常。3例明确诊断为VZVM,其中患者4、5应用甲泼尼龙500 mg冲击治疗，患者4症状恢复正常，患者5遗留截瘫；患者8应用地塞米松20 mg辅助治疗，症状恢复。总体5例症状基本恢复，2例遗留严重后遗症，1例死亡。具体见表3。 3 讨论VZV属于Ⅲ型疱疹病毒，人体初次感染后表现为皮肤水痘(儿童多见)或隐性感染，之后病毒潜伏于脊神经节内，在免疫功能低下时病毒再次激活，向外周发展发生皮肤带状疱疹，或向脊髓发展为VZVM[1,4,6]。皮肤带状疱疹发病率较高，而VZVM并不多见，文献报道VZVM发病率约0.3%。VZV潜伏于脊神经节内，但VZVM发病率低，可能原因为脊膜存在免疫屏障功能。 本组8例患者临床表现和影像学表现均符合VZVM的诊断标准，发病年龄为56～80岁，发病年龄均偏大，而且多数病例合并糖尿病、肿瘤等免疫力低下的基础病，反复皮肤水痘-带状疱疹复发也提示其基础免疫功能低下，与文献报道的一致[7,8]。潜伏于神经节的VZV可再次激活而发生VZVM,脊神经节为感觉神经Ⅰ级神经元，疱疹病毒激活后首先使感觉神经受损，临床表现为疼痛、麻木[1,8,9]。VZVM表现为神经根性疼痛，脊髓局灶性、半切、横贯性损害综合征[6]。本组患者出现皮肤疱疹后至VZVM的潜伏期中位数为11.5 d, 均急性起病，入院时病程中位数约为15.5 d, 有6例表现为脊髓横贯性病损综合征，2例表现为局灶性脊髓病变症状；7例患者以疼痛起病，1例以麻木起病，体现了VZVM的神经根病变特点。典型的VZVM表现为皮肤带状疱疹之后发生的相应神经根和脊髓病变，但实际上也有皮肤带状疱疹与脊髓病变不相一致的病例，如本组患者4首先出现腰骶部疱疹，而VZVM发生在颈、胸段脊髓，患者7表现为全身散在疱疹，而VZVM病变位于脊髓颈、胸段，这种临床特点提示VZV存在隐性感染。 VZVM病理学证实VZV可以直接侵犯神经节、神经根及脊髓[2,4,10,11,12]。VZVM病理改变为组织坏死、出血、脱髓鞘、血管炎等，其机制可能为病毒直接感染致神经坏死、促发免疫介导损伤或血管炎致梗死形成等[2,11,12,13,14,15]。 研究表明，MRI扫描可见VZVM患者脊髓高T2、低T1信号，增强扫描可见神经节、神经根、脊膜、脊髓异常强化，髓内可形成结节状、环形或片状强化[5,11]。本研究8例患者MRI均可见脊髓高T2、低T1信号，2例髓内呈结节状强化，2例呈片状强化，4例呈环形强化，其中2例呈多节段脊髓环形强化。根据VZVM病理特征，环形强化提示坏死性反应，结节状强化提示局部炎性增殖性改变，片状强化提示可能存在免疫介导脱髓鞘改变。按发病机制，VZVM为VZV逆神经侵袭脊髓所致。本组8例患者脊椎MRI均可见神经节、神经根异常强化，且异常强化延续至脊髓，这种影像表现对应体现了VZV潜伏于脊神经节，激活后侵袭神经根及脊髓的发病过程。脊椎MRI呈髓内多节段环形强化和相应神经根异常强化，也表明VZVM病变起源于神经节。由上可见，MRI所示脊髓增强的神经节、神经根异常强化和髓内多节段环形强化是VZVM的重要提示，也是其病变特征性的表现，本组患者1发病后即表现出颈髓内多节段环形强化及神经根和神经节异常强化特点。连续性长节段脊髓病变提示VZVM存在免疫介导的弥漫性炎性损伤，本组患者1、6、7均在发病初期出现长节段脊髓病变。临床诊疗中，VZVM的这种早期长节段病变易被误诊为单纯炎性脱髓鞘病，应予重视，如遇近期有皮肤带状疱疹感染的患者发生长节段脊髓病变需高度警惕VZVM可能。 脑脊液检测到VZV更能支持VZVM的诊断[4]。近年来文献报道微生物基因检测技术可检测到VZVM患者脑脊液中存在VZV[7,16,17,18,19]。本组8例患者中5例行脑脊液和(或)血微生物基因检测，其中脑脊液和血PCR疱疹病毒检测阳性2例，脑脊液mNGS检测阳性1例(序列数769条),总体阳性检出率达60%(3/5)。临床中VZV很难被检测到，对于疑似VZVM的患者能在脑脊液中检测到VZV对明确诊断有非常重要的意义。近年来微生物基因诊断技术的不断改进，促进了VZV的检出率。mNGS是最灵敏的微生物基因诊断方法，如在VZVM发病早期能及时检测到VZV,对早期诊断和治疗提供重要依据。VZVM患者脑脊液常规检查常表现为白细胞、蛋白及免疫指标水平增高，符合病毒感染的脑脊液异常改变，也是VZVM的神经根炎的间接证据，本组有7例患者脑脊液表现异常，符合病毒感染的改变。 VZVM所致的脊髓、神经根病变为损毁性病变，这种损毁性病变导致脊髓前角及神经支配的肌肉出现失神经改变，肌电图能够检测到失神经支配后肌肉的自发电位[3,20]。本组8例患者中4有明确相应脊髓病变节段肌电图自发电位，提示脊髓或神经根损毁性病变，这可与常见脱髓鞘病变的非损毁性病变鉴别。MRI难以区分脊髓病变是炎性脱髓鞘或VZV引起的损毁性病变，肌电图测得脊髓相应支配区有自发电位可支持VZVM的诊断。在发病早期，VZVM往往同时存在VZV对脊髓神经元的损毁性和免疫介导的弥漫性炎性脱髓鞘病变，肌电图能检测到VZVM损毁性脊髓病变后的远端肌肉失神经改变，而单纯免疫性髓鞘病变没有这种改变，因此，肌电图检查对VZVM与单纯免疫介导的脱髓鞘病变的鉴别诊断有较高的辅助价值[20]。 目前VZVM尚没有明确诊断标准。过去，VZVM的诊断主要依据临床表现，将近期与皮肤带状疱疹相关的神经根脊髓炎作为主要诊断依据，而临床上经常有不典型的VZVM,特别是发病早期，因此VZVM常被误诊，如本组8例患者有5例患者早期被误诊。本研究发现，VZVM均有MRI脊髓神经节和神经根异常强化，肌电图能检测到脊髓前角、神经根损坏性病变的自发电位，脑脊液有异常且通过基因诊断技术检测到VZV基因，多种诊断方法均有助于VZVM的早期明确诊断。 VZVM是一种损毁性病变，一旦发病，应尽早明确诊断，早期抗病毒，适量激素治疗抑制免疫反应和减轻局部水肿应对改善预后十分重要[21]。VZVM除了VZV致脊髓、神经根的损坏性病变外，还存在免疫介导的炎性反应性病变。抗病毒是VZVM主要治疗措施，适量激素可抑制免疫介导的炎性脱髓鞘反应，减轻病变处水肿，起到神经保护作用而提高疗效。本组中3例首诊误诊病例，应用甲泼尼龙冲击治疗后症状加重，表明单独应用激素治疗或者大剂量激素治疗有加重该病病情风险，可能原因为大剂量激素能使机体免疫力受到抑制而病情加重。本组中患者4、5、8首诊即明确诊断为VZVM,并立即予阿昔洛韦和甲泼尼龙或地塞米松冲击治疗，总体预后较好。阿昔洛韦是有效的抗VZV药物，病毒激活增殖期抗病毒有效，因此一经明确诊断立即进行抗病毒治疗，本组患者均应用阿昔洛韦抗病毒及辅助性激素治疗，总体疗效较好。激素剂量过大抑制患者免疫力，适量则有助于改善预后，本组经验性激素剂量为甲泼尼龙500 mg/d以内，未出现明显免疫力抑制情况。 总之，VZVM有特征性神经根性疼痛和脊髓横贯性损伤表现，脊髓MRI可见神经节、神经根及脊髓异常改变，肌电图早期检测到病变脊髓及神经根支配区自发电位对VZVM诊断有支持作用，脑脊液有白细胞、蛋白增高等神经根炎反应特点，脑脊液病毒学基因检测有助于病原学明确诊断。早期诊断，并积极抗病毒、适当激素治疗可能取得较好疗效。 文献出处：马玉宝, 向凤, 张芳芳, 张旭, 苏敏, 张家堂, 于生元. 水痘-带状疱疹病毒性脊髓神经根炎的临床特征分析[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2024, 31 (02): 102-107. |
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