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1 上腹疼痛伴呕吐，病因为哪番？ 李女士今年 40 岁，身高 170 cm，体重 78 kg（体质量指数 27 kg/m2），因「右上腹疼痛，多次呕吐伴呕血 4 天」急诊就诊。 李女士没有糖尿病史，7 个月前在减重门诊接受司美格鲁肽治疗，初始剂量每周 0.25 mg 皮下注射，逐渐调增剂量，一个月前改为每周 1 mg，给药后几天内有恶心症状，但可自行缓解，否认呕吐。自启动司美格鲁肽治疗以来，饮食主要以蛋白质和少量碳水化合物为主。治疗 7 个月来体重已下降 11 kg。 就诊前大约 3 周发生病毒性肠炎，伴恶心、腹泻，急诊补液等支持治疗 3 天后自行缓解。 否认吸烟史，曾有酗酒史 10 余年，被诊断为「酒精使用障碍」，经治疗后，近两年平均每周饮酒 300 mL（社交性饮酒），末次饮酒为 2 周前。 目前用药：司美格鲁肽 1 mg/w，泮托拉唑 40 mg/d 治疗胃食管反流，以及因季节性过敏按需吸入沙丁胺醇。 初始实验室检查示严重代谢性酸中毒，pH 7.23（参考范围 7.35~7.45），[HCO3-] 8 mmol/L（17~29），阴离子间隙 29 mmol/L（7~17）；血清 β-羟丁酸 9663 µmol/L（< 270），血糖 5.9 mmol/L（3.9~5.5），糖化血红蛋白 5.6%（< 5.7%）。完整检查结果见表 1。 急诊腹部增强计算机断层扫描显示小的食管裂孔疝，可见食管炎和肝脂肪变性征象。 上消化道内镜检查示轻度食管炎和胃炎，无其他明显异常。 表 1. 实验室检查结果  留观期间给予生理盐水 1 L + 泮托拉唑 40 mg 静滴，2 次/d；随后输注 5% 葡萄糖 250 mL + 5% 碳酸氢钠 100 mL（1.4% 碳酸氢钠）；监测电解质并积极通过静脉途径补充。24 h 内只进食清流食。恶心、呕吐于 24 h 后好转。 继续输注 1.4% 碳酸氢钠，血、尿酮体改善后停止输注。截至第 3 日，患者可耐受常规饮食，无恶心。住院期间患者未再出现呕血，血红蛋白 120 g/L（参考范围：110~140 g/L）。 鉴于后续仍存在酮症酸中毒风险，建议李女士下次内分泌门诊就诊时与医师讨论停用司美格鲁肽事宜，但李女士希望继续用药，并遵医嘱停止饮酒。 2 周后随访时恢复良好，继续服用相同剂量。8 周后司美格鲁肽剂量增加至 1.7 mg，除轻度恶心外无其他不良反应。 2 原来和 GLP-1 受体激动剂有关 GLP-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）是近年来用于临床的新型降糖药物，可通过 α 和 β 双通道调节血糖水平，刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素，抑制 α 细胞不适当分泌胰高血糖素，同时促进胰岛 β 细胞增殖，抑制 β 细胞凋亡，增加胰岛素敏感性，并可延缓胃排空，抑制食欲，起到减重作用。 GLP-1RA 可分为短效、长效及超长效制剂三类：
用于减重疗效确切，但不良反应值得关注 GLP-1RA 已被美国食药监局批准用于肥胖（BMI > 30 kg/m2）或有至少一种超重/肥胖（BMI > 25 kg/m2）合并症患者的长期体重管理。GLP-1RA 可通过中枢和外周机制来减轻体重[2]，主要包括：
GLP-1RA 最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多数胃肠道反应均为轻至中度，呈一过性，很少会导致治疗停止。治疗开始阶段，胃肠道不良反应如恶心发生率较高，但其症状严重程度和频率通常会随治疗时间延长而减轻。胃肠道反应呈剂量依赖性，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量。在患者可耐受的情况下，尽量避免停药。 GLP-1RA 诱发酮症的原因是什么？ GLP-1RA 的药理机制和其不良反应叠加作用，导致患者经口摄入不足，当合并脱水、饮酒、妊娠、胰腺炎等危险因素[3]时易诱发酮症。 大量饮酒后胰岛素分泌减少，膳食摄入不足引起肝糖原储存耗尽和低血糖。酒精可破坏胰腺细胞导致胰腺内分泌功能不全[3]，胰腺激素减少使肝脏和骨骼肌中糖原储存不足，导致脂肪分解和游离脂肪酸通过肝脏氧化，从而增加酮体的生成，最终引起高阴离子间隙代谢性酸中毒（图 1）。  图 1. euKA 的诱因及发病机制示意图 本例患者注射司美格鲁肽后频发恶心，主动限制膳食碳水化合物摄入，3 周前患胃肠炎，上述因素均可能导致慢性能量摄入不足。患者的饮酒史和肝脂肪变性可能导致一定程度的胰岛素抵抗。此外，患者脂肪酶轻度升高，提示轻度胰腺炎、胃镜检查提示食管炎和胃炎，也是酮症酸中毒的可能诱因。上述因素共同造成葡萄糖摄入减少，叠加组织摄取葡萄糖障碍，可促发酮体生成。 3 「酮体升高，血糖却正常」见于哪些情况？ 与典型糖尿病酮症酸中毒（DKA）不同，血糖正常型酮症酸中毒（euglycemic ketoacidosis, euKA）发生时血糖正常或轻度升高（< 13.9 mmol/L），主要与以下两种机制[4]有关： 体内胰岛素缺乏并不明显，糖原分解、肝脏葡萄糖生成能力降低，外周葡萄糖利用增加 如长期饮酒、慢性肝脏疾病、糖原储存疾病可引起肝糖原分解或肝葡萄糖生成减少，而肌肉萎缩症可导致肌糖原储备减少和分解障碍，以上原因均会促使机体血糖正常或偏低。 机体葡萄糖的消耗或排泄增加
4 euKA 与 DKA 管理上的异同 由于 euKA 患者的血糖水平正常或相对较低，导致在临床中其容易被漏诊，因此对于合并代谢性酸中毒症状和血酮/尿酮阳性糖尿病患者都应警惕 euKA。 euKA 的治疗原则与 DKA 的相似之处在于均需积极消除诱因（包括停用相关药物、控制感染、调整饮食结构等）及纠正水、电解质紊乱，前 2 h 内补充等渗液 1~1.5 L/h。 不同之处在于 euKA 应早期给予 5% GS 以预防低血糖，加速酮体清除，而非使用生理盐水 + 小剂量胰岛素降糖。随后根据血糖监测结果决定是否需追加胰岛素 0.05~0.1 U/kg/h。若补充 5% GS 后仍存在 euKA，可改为 10% GS 补液[5,6]。 小结 新型降糖药物 SGLT-2i 和 GLP1-RA 因其独立于血糖的心血管和肾脏保护作用而广受青睐。SGLT-2i 诱发 euKA 的不良反应已写入 FDA 黑框警告，但 GLP1-RA 诱发 euKA 的报道较少。 这两类药物诱发 euKA 的机制并不相同：
随着越来越多的糖尿病及非糖尿病人群使用 GLP-1RA 作为减重手段，临床医师须对这一并发症保持高度怀疑，疑似 euKA 的患者应停药，及时给予适当的液体复苏、胰岛素和葡萄糖治疗。为预防 euKA，在大量饮酒和疾病急病期（胃肠炎、胰腺炎等）、禁食或低碳水化合物饮食时应停用 GLP-1RA。 参考文献 1. Sood N, Bansal O, Garg R, Hoskote A. Euglycemic Ketoacidosis From Semaglutide in a Patient Without Diabetes. JCEM Case Rep. 2024;2(9):luae156. 2. Larsen PJ. Mechanisms behind GLP-1 induced weight loss. British Journal of Diabetes & Vascular Disease,2008,8:S34-S41. 3. Le Neveu F, Hywel B and Harvey JN. Euglycaemic ketoacidosis in patients with and without diabetes. Practical Diabetes, 2013;30(4): 167-171. 4. 韩利民,刘丹,胡蕖,等.非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的诱因及发病机制研究进展[J].重庆医学,2024,53(02):297-301. 5. Palmer BF, Clegg DJ. Euglycemic Ketoacidosis as a Complication of SGLT2 Inhibitor Therapy. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;16(8):1284-1291. 6. Plewa MC, Bryant M, King-Thiele R. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis. [Updated 2023 Jan 29]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm./books/NBK554570/ 7. Qiu H, Novikov A, Vallon V. Ketosis and diabetic ketoacidosis in response to SGLT2 inhibitors: Basic mechanisms and therapeutic perspectives. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(5). |
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