|
人类胃肠道中居住着多样化的微生物群落，这些微生物在人类生物学中扮演着重要角色，包括健康维护、发育、衰老和疾病。近年来，随着测序技术和非培养方法的发展，研究人员开始从相关性研究转向机制性探索，揭示了肠道微生物与中枢神经系统之间的双向通信，即“肠道菌群-脑轴”。这一轴在神经退行性疾病中的调控作用日益受到关注，成为改善疾病进展的潜在治疗靶点。
肠道菌群通过免疫系统、迷走神经、肠神经系统、神经内分泌系统和循环系统与大脑进行双向通信。肠道菌群能够产生或刺激神经递质的产生，如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）。这些神经递质在调节社会行为、抑郁样行为、身体表现和动机等方面发挥重要作用。那么，肠道菌群究竟是如何跨越肠道与大脑之间的距离，影响神经系统的呢？目前认为，主要通过以下几种途径：肠道和大脑之间存在着直接的神经连接，其中最主要的是迷走神经。肠道菌群可以通过刺激肠道内的神经末梢，通过迷走神经将信号传递到大脑，从而影响大脑的功能。比如，肠道菌群产生的一些代谢产物，如短链脂肪酸、神经递质等，可以作用于肠道内的神经细胞，激活迷走神经，进而影响大脑的情绪、认知等功能。肠道是人体最大的免疫器官，肠道菌群在调节免疫系统的发育和功能中起着关键作用。当肠道菌群失衡时，可能会引发免疫系统的异常激活，产生大量的炎症因子。这些炎症因子可以通过血液循环进入大脑，引起神经炎症，损伤神经元，导致神经系统疾病的发生。此外，肠道菌群还可以调节免疫细胞的功能，影响免疫细胞向大脑的浸润，从而影响神经系统的免疫微环境。肠道菌群可以代谢食物中的成分，产生多种代谢产物，如短链脂肪酸、胆汁酸、神经递质等。这些代谢产物可以通过血液循环进入大脑，直接影响大脑的生理功能。例如，短链脂肪酸可以通过调节组蛋白去乙酰化酶的活性，影响基因的表达，从而对神经炎症、神经保护等过程产生影响；胆汁酸可以调节肠道屏障的功能，还可以通过与大脑中的受体结合，影响神经细胞的活性；神经递质如血清素、多巴胺等，不仅在肠道内发挥作用，还可以通过血液循环进入大脑，参与大脑的神经调节。血脑屏障是大脑的一道重要防线，它可以阻止有害物质进入大脑，保护大脑的正常功能。肠道菌群的失衡可能会破坏血脑屏障的完整性，使得一些有害物质和炎症因子能够进入大脑，损伤神经元。此外，肠道菌群产生的一些代谢产物，如脂多糖等，也可以通过影响血脑屏障的通透性，间接影响大脑的健康。
肠道菌群失调可能导致β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化及神经炎症。动物模型中，无菌小鼠或抗生素处理的小鼠表现出更轻的AD病理，而粪菌移植（FMT）可恢复病理特征。短链脂肪酸（SCFAs）等菌群代谢物通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）或调节免疫反应，可能缓解AD进展。
孤独谱系障碍是一组以社交障碍、语言发育迟缓、重复刻板行为为主要特征的神经发育障碍性疾病。越来越多的证据表明，肠道菌群与自闭症之间存在着紧密的联系。孤独症儿童的肠道菌群组成与正常儿童不同，而且肠道问题在自闭症患者中也非常常见。肠道菌群可能通过影响神经递质的合成、神经炎症的发生以及肠道屏障的完整性，对孤独症患者的神经系统发育和行为产生影响。一些研究尝试通过益生菌干预等方式调节肠道菌群，发现可以在一定程度上改善孤独症患者的症状。 多动症，即注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD） 是一种常见于儿童时期的神经发育障碍，也可见于部分成年人。国内儿童总患病率为 5.5%。ADHD 以注意缺陷、多动、冲动为主要的临床特征，同时或伴随认知障碍、学习困难以及神经发育障碍或延迟等为症状，严重影响学业成绩及情绪发展，对家庭关系、伙伴关系及社会功能建立产生持久的影响。多项研究发现，ADHD患儿的肠道菌群α多样性（即菌群种类丰富度）显著低于健康儿童。在菌属水平上，ADHD患儿肠道中Agathobacter、Anaerostipes和Lachnospira等产丁酸菌的丰度较高，而具有抗炎作用的普雷沃菌（Prevotella）和罗斯氏菌（Roseburia）则可能减少。这些变化可能通过影响SCFAs的生成，间接干扰神经递质平衡。肠道菌群异常可能促进α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集和扩散，并通过迷走神经影响中脑多巴胺能神经元。PD患者的肠道菌群组成与健康人群显著不同。益生菌（如丁酸梭菌）或粪菌移植可改善PD小鼠的运动功能，并减少神经炎症。肠道菌群失调与C9orf72基因突变相关，可能通过免疫异常和神经炎症加剧运动神经元损伤。ALS患者及小鼠模型中，特定菌群（如Akkermansia muciniphila）丰度降低。补充特定益生菌或代谢物（如丁酸盐）可延缓疾病进展，延长生存期。多发性硬化症是一种自身免疫性的神经系统疾病，会导致中枢神经系统的脱髓鞘病变，患者会出现视力下降、肢体无力、感觉异常等症状。肠道菌群在多发性硬化症的发病中也起着重要作用。一方面，肠道菌群可以调节免疫系统的功能，失衡的肠道菌群可能导致免疫系统错误地攻击自身的神经组织；另一方面，肠道菌群产生的一些代谢产物，如短链脂肪酸等，对神经炎症和神经保护具有重要影响。通过调节肠道菌群，有望减轻多发性硬化症患者的炎症反应，延缓疾病的进展。HD患者及小鼠模型中发现肠道菌群失调（如厚壁菌门减少、拟杆菌门增加），并伴随肠道屏障功能受损。目前研究较少，但菌群干预（如粪菌移植）可能改善代谢异常和认知功能。与C9orf72基因突变相关，肠道菌群可能通过调节免疫反应影响疾病进程。动物模型中，抗生素处理或菌群重塑可减轻神经炎症。癫痫是儿童常见的中枢神经系统疾病。我国一项癫痫流行病学调查显示，癫痫年发病率为23.99/10万，首次发病年龄以0~9 岁最为常见。虽然大多数癫痫患者的预后良好，但仍有30%癫痫为难治性癫痫。而反复的癫痫发作可以引起不可逆的神经功能损害，导致认知行为功能严重受损，影响患儿的生存质量。然而，目前对于癫痫的发病机制尚未完全阐明。近些年来国内外学者通过研究发现，肠道菌群可以通过下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴、神经递质系统、免疫系统等多种途径来调节中枢神经系统，这种调节功能失调可能会导致许多中枢神经系统疾病的发展。肠道菌群的改变促使研究人员探索微生物治疗的临床应用，包括益生菌、益生元、微生物靶向调节剂（MDF）和粪菌移植（FMT）。益生菌是活的微生物，能够通过引入特定的微生物菌株来刺激健康促进途径。益生元是非消化性物质，能够选择性刺激有益细菌的生长。粪菌移植是将健康供体的微生物生态系统转移到受体胃肠道，以改变受体的肠道菌群并治疗与肠道菌群失调相关的疾病。益生菌和益生元在神经退行性疾病模型中的应用研究表明，它们能够增强肠道屏障和血脑屏障的完整性，抑制神经炎症和神经退行性疾病的病理。此外，益生菌和益生元能够恢复神经递质系统的功能，改善认知功能和运动功能。益生菌和益生元的治疗效果受到胃酸和消化酶的影响，导致益生菌失活和生物活性受损。倍维星是基于“菌-病”关系研究的创新型微生物靶向调节的功能食品/微生物靶向调节剂（MDFs）。针对神经发育障碍和退行性病变菌群特征，通过多种益生元、膳食纤维、类药营养素的科学复配，达到靶向特定菌群增殖，改善肠道菌群失衡和代谢异常的目的，并为修复肠道和血脑屏障、降低肠道和中枢神经炎症水平、促进和修复神经系统功能提供潜在可能。粪菌移植在神经退行性疾病模型中的应用研究表明，它能够纠正肠道菌群失调，改善神经退行性疾病的病理。粪菌移植能够促进有益微生物的生长，增加有益代谢物的产生，进而恢复肠道屏障和血脑屏障的完整性。小结：肠道菌群-脑轴在神经退行性疾病中的调控作用日益受到关注，成为改善疾病进展的潜在治疗靶点。越来越多的证据表明，调节肠道菌群可能成为预防和治疗神经系统疾病的新策略。希望通过不断的研究和探索，我们能够更好地理解肠道菌群与神经系统疾病之间的关系，为这些疾病的防治提供新的思路和方法。参考文献：
[1]Loh JS, Mak WQ, Tan LKS, Ng CX, Chan HH, Yeow SH, Foo JB, Ong YS, How CW, Khaw KY. Microbiota-gut-brain axis and its therapeutic applications in neurodegenerative diseases. Signal Transduct Target Ther. 2024 Feb 16;9(1):37. doi: 10.1038/s41392-024-01743-1. PMID: 38360862; PMCID: PMC10869798.[2]Cryan JF, O'Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):179-194. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30356-4. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31753762.
|
