 导语 氘作为氢的稳定非放射性同位素，因其中子数的差异在有机化学、药物化学中具有重要的应用。例如，人们经常利用氘动力学同位素效应（DKIE）来探寻特定化学转化的内在机制。在药物化学领域，通过把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子进行替代，则可所获得相应的氘代药物。通过替换，可以有效地改善药物的药代动力学（吸收、分布、代谢与排泄特性）。在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个氘代药物-氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine) 上市，可用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病。因此，研究向目标分子中高效引入氘原子，特别是引入氘代甲基、氘代甲基等氘化基团具有十分重要的意义。国内南京大学史壮志课题组（Sci. Adv. 2020, 6, eaba0946；Green. Synth. Catal. 2021, 2, 275）、复旦大学关冰涛课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214461；Org. Lett. 2024, 26, 10458）、苏州大学汪顺义课题组（Org. Lett. 2020, 22, 9128）、浙江工业大学陈芬儿院士/肖霄团队（ Chem. Commun. 2022, 58, 3015；Chem. Commun. 2022, 58, 6765）以及安徽农业大学李亚辉课题组（Chin. J. Chem. 2023, 41, 3045）等在该领域进行了深入的研究。 硒作为生命必需的微量元素之一，有多种免疫与生物学功能。例如，L-硒甲基硒代半胱氨酸，也成为称为“甲基源硒”，是一种天然含硒甲基的氨基酸，具有化学结构明确、毒性小、生物利用率高、补硒效果好等优点。近些年来，氘代甲基（-CD3）、氘代甲氧基（-OCD3）、硫氘代甲基（-SCD3）等氘代基团得到了广泛的研究，而关于硒氘代甲基的研究进展则比较缓慢，直接、高效的的硒氘代甲基化试剂的开发和应用可能是解决上述问题的途径之一（图1 ）。
图1.研究背景（来源：Org. Chem. Front.） 近日，杭州师范大学邵欣欣课题组报道了一种易于合成且活性高的亲电硒氘代甲基化试剂。作者从简单易得的氘代甲醇出发，通过一锅法的形式制备了硒氘代甲基硫代酯，系统研究了其与硼酸、硼酸酯、末端炔烃、β-酮酸酯等亲核试剂的反应，并实现了银催化下烯烃的磺酰基-硒氘代甲基化反应和芳基重氮盐的硒氘代甲基化反应。该工作以“Direct Trideuteromethylselenation with a Shelf-stable Reagent Se-Methyl-d3 Selenosulfonate”为题在线发表于Organic Chemistry Frontiers上。 前沿科研成果 首先，作者参考了该课题组近期开发的量步三组分合成硫氘代甲基取代硫代磺酸酯试剂的方法（Org. Lett. 2022, 24, 6794；Cell Rep. Phys. Sci. 2023, 4, 101696），从市售的对甲基苯亚磺酸钠出发经过两步制备相应的试剂，但没有得到相应的目标产物。比较遗憾的是，当使用南京大学史壮志课题发展的DMTT试剂也仅得微量产物。最后通过对反应体系的优化，作者实现了对甲基苯亚磺酸钠、硒粉和氘代甲基取代的磺酸酯参与的三组分反应，通过简单的一步转化就可以在克级规模上合成氘化率>99%的Se-(甲基-d3)-4-甲基苯磺酸酯。这类化合物中的S-Se键也通过单晶衍射得到了进一步的作证（图2）。
图2. Se-(甲基-d3)4-甲基苯磺酸酯的合成探索（来源：Org. Chem. Front.） 作者认为试剂中的砜基基团的吸电子性会使该试剂具有一定的亲电活性，于是对该试剂的反应活性进行了详细的研究。首先在铜催化下发展了其与芳基硼酸之间的偶联反应，实现了C(sp2)-SeCD3键的精准构筑。该反应体系适用于各种官能团，包括吸电子基团和给电子基团；杂环、烯基硼酸等底物也可以以优秀的反应效率参与到反应，以42–99% 的分离收率合成硒氘代甲基取代的产物。类似地，芳基硼酸酯也适用于铜催化的反应条件。此外，受启示于苏州大学汪顺义课题组2020年的工作（Org. Lett. 2020, 22, 9128），作者也实现了 Eosin Y催化芳基重氮盐的硒氘代甲基化反应，产率为43–84%；在空气的反应氛围下则得到了相应的单氧化产物，且氘化率达到了>99%（图3）。
图3. Se-(甲基-d3)4-甲基苯磺酸酯与硼酸、硼酸酯、芳基重氮盐的偶联反应（来源：Org. Chem. Front.） 随后作者也发展了铜催化下末端炔烃与该试剂的偶联反应，在较为温和的条件下精准构筑了一系列C(sp1)-SeCD3键。芳香环上具有供电子或吸电子取代基的末端炔烃以及各种烷基取代的末端炔烃，可以以良好至优秀的产率（59–99% yields）得到目标产物（图4）。
图4. Se-(甲基-d3)4-甲基苯磺酸酯与末端炔烃的偶联反应（来源：Org. Chem. Front.） 在碳酸钾的作用下，该试剂还可以与简单的碳亲核试剂如b-酮酯和吲哚酮等亲核试剂发生反应，从而构筑了含硒氘代甲基取代的四级碳。底物扩展实验表明该反应具有优秀的官能团兼容性，一系列含有不同取代基的环状/开链β-酮酸酯及吲哚酮类衍生物都适用于该反应体系。值得指出的是，在提高试剂用量时可以实现双硒氘代甲基化产率达90%（图5）。这也为后续的不对称转化提供了重要的参考。
图5. Se-(甲基-d3)4-甲基苯磺酸酯与β-酮酯和羟吲哚的偶联（来源：Org. Chem. Front.） 当使用K2S2O8与SDS（十二烷基磺酸钠）作为添加剂时，作者还发展了一种银催化水相乳液两相反应体系，实现了烯烃的1,2-双官能化反应，从而一步引入硒氘代甲基和磺酰基，精准构筑了碳-硒和碳-硫键两种不同化学键。该策略可以兼容简单的末端烯烃、1,1-二取代烯烃及环己烯等内烯烃，最终以良好的产率和高的氘化率得到目标产物（图6）。
图6. 银催化的烯烃双官能团化（来源：Org. Chem. Front.） 为了证明方法的实用性，作者首先在5 mmol的规模下实现了铜催化4-碘苯硼酸与该试剂的克级反应，以优秀的化学选择性和产率制备了目标产物。值得指出的时，碘原子的存在使得进一步的化学转化得以实现，如 Sonogashira偶联、Suzuki偶联、镍催化的还原偶联精准构筑碳-硫键和碳-硅键、铜催化的砜基化等反应。该试剂也可以应用于萘普生、布洛芬、吉非贝齐等多种药物活性分子的后期功能化修饰，在复杂生物分子体系中实现了硒氘代甲基的高效直接引入，证实其具有潜在的应用价值（图7）。
图7. Se-(甲基-d₃)4-甲基苯磺酸酯的进一步应用（来源：Org. Chem. Front.） 总结 作者从廉价易得的氘代甲醇和对甲基苯亚磺酸钠出发，一步高效制备了Se-(甲基-d3)4-甲基苯磺酸酯作为亲电硒氘代甲基化试剂。该试剂反应活性高，其可以与硼酸、硼酸酯、末端炔烃、b-酮酯和吲哚酮，以及烯烃和重氮盐等底物在温和的条件下发生硒氘代甲基化反应，精准构筑了多种多样的C(sp1)-SeCD3、C(sp2)-SeCD3和C(sp3)-SeCD3键。 该成果发表在Org. Chem. Front. （2025, DOI: 10.1039/d4qo02396j）杂志上。杭州师范大学材料与化学化工学院硕士研究生郭国防、张燕为该论文共同第一作者，材料与化学化工学院邵欣欣为论文的通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金项目和杭州市创新创业领军团队项目等的大力支持。 |
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