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近日，四川大学冯小明院士/董顺喜教授团队利用课题组原创的手性双氮氧/金属配合物（冯催化剂），通过丙二腈基吲哚酮与芳香醛及邻胺基苯甲醛的（3+2）环化/连续反应策略，分别构建了手性螺二氢呋喃吲哚酮和螺氮杂䓬吲哚酮骨架化合物（图2）。该方法为构建多官能团化的手性螺二氢呋喃吲哚酮和螺氮杂䓬吲哚酮类衍生物提供了一种高效简洁的路径。基于机理实验，阐明了在连续反应中，手性Lewis酸催化生成的（3+2）非对映异构中间体可相互转化，后续1,5-氢迁移过程可逆。相关成果近期在线发表于Org. Lett.上（https:///10.1021/acs.orglett.5c00182）。该篇工作的通讯作者为四川大学冯小明院士和董顺喜教授。四川大学博士研究生罗齐良为该论文的第一作者。
图2 丙二腈基吲哚酮与芳香醛及邻胺基苯甲醛的（3+2）环化/连续反应（来源：Org. Lett.）首先，作者选用丙二腈基吲哚酮A1和苯甲醛B1来进行(3+2)环化反应体系的条件筛选。在筛选了手性双氮氧配体（冯配体）、中心金属盐、溶剂、温度等反应条件后，反应最终能以99%的收率以及94/75% ee和4.6:1 dr分离得到手性螺二氢呋喃吲哚酮化合物C1（图3）。 在建立最优的反应条件后，作者首先以苯甲醛B1为底物对丙二腈基吲哚酮A的底物适用范围进行了考察（图4）。结果显示，丙二腈基吲哚酮A中芳环上取代基的种类对反应影响较小，所使用的底物均能顺利进行反应，以良好的收率（95-99%）和立体选择性（89-96% ee，2.2:1至8.3:1 dr）得到相应产物C1-C11。然而，吲哚酮苯环的4位如果含有取代基（如4-Cl的底物），反应的立体选择性会大幅度降低，这可能与取代基的空间位阻效应有关。通过X射线衍射分析，确定了产物C4的主要非对映异构体绝对构型为(2R,3S)。随后，用丙二腈基吲哚酮A2为底物，考察了芳香醛B的底物普适性。3位、4位取代的苯甲醛均能高效转化为目标产物C12-C19。总体而言，富电子取代的苯甲醛较吸电子取代的苯甲醛给出更高的非对映与对映选择性。反应结果显示，该反应体系能兼容乙炔基、氰基、硝基等官能团，但2-甲基或2-氯取代的苯甲醛反应活性则较低且立体选择性较差。此外，稠环与杂环取代的醛底物也能很好适用于该反应体系，以良好的收率（97-99%）和中等到优秀的对映选择性（69-94% ee）得到产物C20-C24。值得提及的是，当使用脂肪醛作为底物时，反应仅能给出中等收率且对映选择性不超过50% ee（详见支撑材料）。 图3 不对称（3+2）环化反应体系的条件筛选（来源：Org. Lett.）图4 丙二腈基吲哚酮和简单醛（3+2）环化反应的底物普适性考察（来源：Org. Lett.）之后，作者尝试通过A1与邻胺基苯甲醛D1的连续反应策略合成手性螺氮杂䓬吲哚酮骨架化合物E1。经过对反应条件详细优化，发现Zn(OTf)2与手性双氮氧配体L3-RaCy2的组合可以有效促进第一步的不对称(3+2)环化反应，而Y(OTf)3则是后续呋喃环开环/1,5-氢迁移/关环过程的最佳催化剂。在最优条件下，反应能以70%的总收率、2.6:1 dr值及92/81% ee给出手性螺氮杂䓬吲哚酮E1。值得注意的是，非对映异构体E1-1与E1-2可以通过300-400目的硅胶进行分离。随后，作者考察了丙二腈基吲哚酮A的底物普适性（图5）：吲哚酮苯环5、6或7位带有不同取代基的底物均可以顺利进行反应，以中等的总收率和非对映选择性以及良好对映选择性获得目标产物E1-E11。通过X射线衍射分析，分别确定了两个非对映异构体的绝对构型（主要非对映异构体E4-1：3S,4R,5S；次要非对映异构体E4-2：3R,4S,5S），这表明在该反应体系中，底物A的面选择性由手性Lewis酸催化剂所控制。最后，作者探究了邻胺基苯甲醛底物D的适用范围，结果表明，5、4位含OMe、Me、F、Cl等取代基的底物可转化为对应产物E12-E17，产率中等至良好。而3或6位取代的邻胺基苯甲醛D仅生成(3+2)环化中间体，未能进一步转化为目标产物。图5 丙二腈基吲哚酮和邻胺基苯甲醛连续反应的底物普适性考察（来源：Org. Lett.）为了验证本方法的实用性，作者进行了标准反应的放大量实验及产物进一步官能团化的研究（图6）。首先探究了简单芳香醛参与的（3+2）环化体系：3 mmol A1与3 mmol苯甲醛B1在10 mol% L3-RaPr2tBu/Lu(OTf)3的催化下，以87% 收率（1.03 g），5:1 的dr值，94/75% ee顺利获得（3+2）环化产物C1（图6-a）。C1经2 M HCl处理后可以转化为γ-内酯F1-1和F1-2 （二者互为非对映异构体），其绝对构型分别通过X射线衍射确定。将C1与乙酸酐、吡啶在120 °C加热后可以得到化合物F2。随后，作者也对连续反应体系进行了探究，将3 mmol A1与3 mmol 邻胺基苯甲醛D1进行反应，以51%收率和与小量反应结果相保持的立体选择性（2.6:1 dr，93/81% ee）得到目标产物E1（图6-b）。接着，作者利用单一非对映体E1-1进行后续转化（图6-c）：化合物E1-1的酰胺部分与烯丙基溴原料反应后，可以到烯丙基化的产物G1；而氰基可以在特定条件下转化为胺基，得到化合物G2。为了深入了解连续反应所经历的过程，作者进行了氘代标记实验（图6-d）：在标准条件下，A1与氘代邻胺基苯甲醛d4-D1（氘代率>99%）反应后，产物d-E1-1与d-E1-2中的苄位均检测到一定的氘代率，这直接证实了连续反应反应中存在1,5-氢迁移的过程，且该过程是可逆的。同时也可以推断出，在第二步的反应历程中，关环过程的反应速率较慢。针对连续反应中非对映选择性只能达到中等的问题，作者通过实验进行了探究：利用柱层析分离手段，得到了（3+2）环化反应中具有高ee值（96%）的单一非对映异构体H1，然后将其置于标准条件下搅拌24小时，最终发现，H1的dr值降至5:1，与粗产物dr值（6.6:1）相近，这表明在手性Lewis酸存在下，（3+2）环化反应中间体的非对映体间存在着互变现象。将H1经Y(OTf)3处理后可以得到E1（65%产率，3:1 dr，96/92% ee），其dr值与原反应（70%产率，2.6:1 dr，92/81% ee）相近，说明（3+2）中间体的非对映选择性对最终产物的dr值几乎无影响。基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（详见支撑材料）。图6 放大量实验、产物衍生实验以及机理探究（来源：Org. Lett.）综上，作者利用课题组原创的手性双氮氧/金属配合物（冯催化剂），实现了一类高效的不对称（3+2）环化反应及连续反应。该策略从简单易得的原料出发，简洁高效地构建了一系列多官能团化的手性螺二氢呋喃吲哚酮和螺氮杂䓬吲哚酮骨架化合物。放大量实验及产物的进一步衍生实验证明了该方法的实用性。通过机理实验，揭示了在连续反应中存在着（3+2）非对映异构中间体的互变现象以及可逆的1,5-氢迁移过程。
冯小明，中国科学院院士，四川大学化学学院教授，博士生导师。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem等国际知名学术刊物上发表SCI论文570余篇。先后获得国家自然科学二等奖1项、教育部自然科学一等奖2项、未来科学大奖物质科学奖、全国创新争先奖章、陈嘉庚化学科学奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、杰出教学奖、中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖、中国化学会手性化学奖、黄耀曾金属有机化学奖和有机合成创造奖、四川省科技杰出贡献奖、四川杰出人才奖，全国杰出专业技术人才、全国优秀博士学位论文指导教师和全国优秀教师等奖项和荣誉称号。董顺喜，四川大学化学学院教授，博士生导师，主要从事不对称合成和稀土金属有机配合物催化领域研究。在稀土金属催化领域取得一系列创新性的研究成果：（1）合成并表征了一系列稀土金属/氮杂环亚胺、稀土金属/噁唑啉有机配合物催化剂，并将其应用于C-H官能化、氢元素化等重要反应；（2）研究了手性双氮氧稀土金属配合物（冯氏催化剂）构效关系，发展了稀土金属Lewis酸催化的新反应、新方法和新策略。近五年，以（共同）通讯作者和第一作者在Acc. Chem. Res., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., CCS Chem.等刊物上发表SCI论文40余篇。获得 Thieme Chemistry Journals Award、教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（排名第四）、第十三批四川省学术与技术带头人后备人选、The Distinguished Lectureship Award of The CSJ Asian International Symposium等荣誉，任Chinese Chemical Letters第四届青年编委会委员。
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