|
How low is safe? The frontier of very low (<30 mg/dL) LDL cholesterol 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是已证实的动脉粥样硬化性心血管疾病的致病因素。携带与终生极低LDL-C水平相关遗传疾病的个体可能保持健康。目前，我们拥有多种药物（他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂），可将LDL-C降低至前所未有的水平。预计越来越多的患者将实现极低（<30mg/dL）的LDL-C水平。心血管事件的减少与LDL-C降低呈对数线性相关，即使达到极低的LDL-C水平，也未出现明显的平台期。更低的LDL-C水平是否会导致显著的临床不良反应（如新发糖尿病或出血性中风）仍存在争议，需要长期数据来解决安全性方面的担忧。本综述介绍了以极低LDL-C为特征的家族性疾病，分析了使用降脂药物使患者达到极低LDL-C水平的试验，并总结了达到极低LDL-C水平的益处和潜在不良反应。鉴于极低LDL-C在心血管方面的潜在益处和短期安全性，在特定的高危人群中达到如此低的水平可能是有益的。还需要进一步研究，比较非LDL-C降低干预措施与极低LDL-C方法的净临床益处，以及比较极低LDL-C水平与当前推荐目标的疗效和安全性。 ## 关键词 极低LDL-C水平；胆固醇指南；PCSK9抑制剂；他汀类药物；依折麦布 ## 引言 冠状动脉疾病（CAD）是西方世界发病率和死亡率的主要原因。血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是已证实的CAD致病因素，且LDL-C与CAD风险之间存在对数线性关系。随机对照试验（RCTs）明确表明，降低血清LDL-C可显著减少主要不良心血管事件，包括心血管死亡、心肌梗死（MI）、中风、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛的复合终点事件。 极低（<30mg/dL）的LDL-C水平可见于患有低胆固醇血症相关遗传疾病的患者、接受降脂药物治疗的患者以及低密度脂蛋白（LDL）单采术后的患者。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因功能缺失突变、家族性低β脂蛋白血症、无β脂蛋白血症、家族性混合型低脂血症、乳糜微粒潴留病和史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征，这些遗传疾病的特征是先天性、终生性的极低LDL-C水平。最后，在接受LDL单采术的患者中，术后可短暂观察到极低的LDL-C水平，且未出现相关副作用。 近年来，出现了强效的LDL-C降低药物（高强度他汀类药物、他汀类/依折麦布联合用药、PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗和阿利西尤单抗）。这些药物能将LDL-C降低到前所未有的程度，且在短期至中期随访中副作用相对较小。即使达到极低的LDL-C水平，心血管益处仍随着LDL-C的降低而增加。 然而，目前仍不清楚极低的LDL-C本身是否会导致显著的临床不良反应。现有文献存在争议；少数针对达到极低LDL-C水平患者的亚研究表明副作用发生率较高，而其他亚研究则报告未发现不良反应。随着越来越多服用强效降脂药物的患者达到极低（<30mg/dL）的LDL-C水平，评估极低LDL-C水平的长期安全性至关重要。 鉴于近期数据显示，达到低LDL-C水平的患者预后良好，且未发现明显副作用，近期欧洲和美国的胆固醇管理指南在高危患者中采用了更积极的降脂方法。2016年欧洲心脏病学会（ESC）心血管疾病预防指南建议，高危患者若基线LDL-C水平在70 - 135mg/dL，其LDL-C目标应<70mg/dL或至少降低50%。鉴于更低的LDL-C水平带来的心血管益处，2019年ESC/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）胆固醇指南建议，极高危患者在一级和二级预防中，LDL-C应降至<55mg/dL（I类推荐）；对于在2年内发生第二次血管事件的患者，LDL-C应降至<40mg/dL（IIb类推荐）。2019年ESC/EAS指南将极高危患者定义为：已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括临床诊断或影像学诊断）患者、糖尿病患者（伴有靶器官疾病、至少三个主要危险因素或20年以上病程的1型糖尿病）、未接受血液透析的晚期慢性肾脏病患者，或家族性高胆固醇血症合并一个主要危险因素的患者。 相比之下，2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）胆固醇指南并未推荐具体的最低LDL-C目标。相反，该指南建议，首选的他汀类药物强度和LDL-C降低百分比目标应基于患者的心血管风险。2018年AHA/ACC/多学会指南纳入了三项新的随机对照试验（IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES）的数据，强调了在极高危ASCVD患者中更积极降低LDL-C的必要性，建议LDL-C至少降低50%，且当LDL-C≥70mg/dL时，考虑使用依折麦布进一步降低LDL-C，必要时使用PCSK9抑制剂。 本综述介绍了以极低LDL-C为特征的家族性疾病，分析了患者达到极低LDL-C水平的降脂试验，并总结了达到极低LDL-C水平的益处和潜在不良反应。在过去几年中，已发表了几篇分析达到极低LDL-C水平的机制和安全性的综述。然而，由于高胆固醇血症的管理不断发展，需要一篇最新的综合综述。值得注意的是，目前尚无极低LDL-C的统一定义，且测定LDL-C值的方法也各不相同。在本综述中，我们将极低血清LDL-C定义为低于30mg/dL。 ## 测量LDL-C的不同方法 在LDL-C水平较低的范围内，测量方法至关重要。测量LDL-C有多种可用方法（图1）。在常规临床实践中，LDL-C并非直接测量，而是根据测量的总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和甘油三酯，使用弗里德瓦尔德（Friedewald）公式计算得出。然而，研究表明，在LDL-C水平较低（<70mg/dL）或甘油三酯升高的患者中，弗里德瓦尔德公式计算的LDL-C可能会显著低估实际值。采用制备型超速离心（β定量）直接测量LDL-C是这些患者中最准确的方法（金标准），但该方法成本高、耗时长，因此并不常用。FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验均对极低LDL-C水平的患者使用β定量法，以提高测量准确性。 马丁/霍普金斯（Martin/Hopkins）方法是一种新颖、实用的间接LDL-C计算方程，具有成本效益且耗时短。对FOURIER试验的事后分析表明，与超速离心标准相比，弗里德瓦尔德公式计算值中有13.3%的差异>10mg/dL，而马丁/霍普金斯方法的差异仅为2.6%。在一个具有全国代表性的样本、一家医院实验室和一家参考实验室中，使用马丁/霍普金斯LDL-C方程时，约五分之一弗里德瓦尔德公式估算LDL-C<70mg/dL的个体，其实际值≥70mg/dL。这些个体通常具有显著更高的非HDL-C和载脂蛋白B（apoB）浓度，心血管疾病风险增加。最近，桑普森（Sampson）等人报告了一种改进LDL-C计算的新方法。桑普森方法得出的LDL-C值与长期以来被视为LDL-C测量“金标准”的制备型超速离心法结果相当，即使在甘油三酯水平极高的患者中也是如此。总体而言，桑普森方程将LDL-C计算的准确性扩展到甘油三酯值高达800mg/dL的个体，而马丁方程则显著提高了低LDL-C水平（<70mg/dL）患者的LDL-C估算准确性。 最后，直接β定量不应与市售的均相测定法混淆，后者使用专有的化学方法直接测量LDL-C，但不一定可靠或标准化。在讨论LDL-C水平<70mg/dL时，理解更准确测量的重要性至关重要。根据弗里德瓦尔德公式计算的LDL-C，LDL-C水平在50 - 70mg/dL的高危患者可能被认为管理良好；然而，如果使用更准确的方法，如马丁/霍普金斯方法，他们实际上可能从进一步降低LDL-C中获益。鉴于马丁/霍普金斯方法准确性的证据，2018年AHA/ACC/多学会胆固醇指南支持在低LDL-C水平的人群中使用该方法，未来的指南可能会考虑更广泛地使用这种方法。 值得注意的是，大多数LDL-C测定方法，包括超速离心法和弗里德瓦尔德公式计算的LDL-C，都会错误地将脂蛋白（a）[Lp（a）]颗粒中的胆固醇计入“LDL-C”，从而高估LDL-C水平。Lp（a）校正的LDL-C可通过达伦（Dahlen）修正法估算，该方法假设Lp（a）重量的30%由胆固醇组成：LDL-C - [Lp（a）×0.30]。 最后，血浆LDL-C是LDL颗粒（LDL-p）携带的胆固醇质量的测量值，因此只是循环LDL-p的估计值。在大多数临床情况下，测量的LDL-C反映了LDL-p值。然而，在某些情况下（如高甘油三酯血症、代谢综合征），患者可能LDL-C正常，但每个LDL颗粒的胆固醇质量较低，LDL-p数量较多，因此其心血管风险高于LDL-C测量值所显示的风险。尽管LDL-p是循环中富含apoB的最丰富脂蛋白，且有明确证据表明其具有致动脉粥样硬化性，但其他含apoB的脂蛋白（极低密度脂蛋白VLDL、中间密度脂蛋白IDL）也可能具有致动脉粥样硬化性。一项孟德尔随机化研究表明，降低甘油三酯的脂蛋白脂肪酶变异体和降低LDL-C的LDL受体变异体，每单位apoB变化对ASCVD风险的影响相同，这表明所有含apoB的脂蛋白对心脏病风险的影响相同，且降低LDL-C和甘油三酯治疗的临床益处可能与apoB的绝对差异成正比。在一项荟萃分析中，在七项主要的他汀类药物试验中，apoB每降低1个标准差，平均风险降低24%（95%置信区间[CI]，19 - 29%），而LDL-C为20%（16 - 24%），非HDL-C为20%（15 - 25%）。apoB测量是一种简单、全自动、标准化、无需空腹的检测方法，可准确检测血浆中致动脉粥样硬化脂蛋白的数量，以及经常被LDL-C单独检测遗漏的升高的LDL-p。根据2019年ESC/EAS指南，它应被视为ASCVD风险计算中LDL-C的补充指标（特别是在高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖、代谢综合征或极低LDL-C水平的人群中），或作为LDL-C的替代指标，用于筛查、诊断和管理的主要测量。 ## 与极低LDL-C相关的遗传疾病 六种遗传疾病（PCSK9功能缺失突变、无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症、家族性混合型低脂血症、乳糜微粒潴留病和史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征）与极低LDL-C水平相关（图2）。健康人类新生儿的基线LDL-C较低（30 - 70mg/dL），部分健康新生儿的LDL-C水平甚至<30mg/dL。 PCSK9是一种丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体（LDL-R）紧密结合，随后将LDL-R转运至细胞内降解细胞器进行分解。携带PCSK9功能缺失突变的个体，其肝细胞表面的LDL-R数量增加，促进LDL-C从循环中有效清除，导致终生LDL-C降低。这些个体通常健康，没有明显的继发性疾病，且在长期随访中，心血管事件显著减少。尽管PCSK9在大脑、肝脏、肠道和肾脏中均有表达，但一名血清LDL-C为14mg/dL的PCSK9功能缺失突变复合杂合子个体被发现健康、可育，且没有任何神经认知障碍。一项研究表明，PCSK9变异体与LDL-C相关的糖尿病发病风险有关；LDL-C每降低10mg/dL，糖尿病风险增加11%。相反，另一项研究不支持最常见的PCSK9功能缺失变异体携带者中，低LDL-C与2型糖尿病之间存在相关性。 无β脂蛋白血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）突变引起，该蛋白对于所有含apoB脂蛋白的组装至关重要。无β脂蛋白血症的特征是血清中缺乏含apoB的脂蛋白，LDL-C检测不到，同时伴有脂溶性维生素（A、D、E、K）缺乏。受影响的个体表现出严重的神经系统症状，包括视网膜变性、脊髓小脑性共济失调、周围神经病变和后柱神经病变，以及脂肪泻、肝脂肪变性、肌炎和棘状红细胞增多症。导致上述神经系统表现的脱髓鞘似乎与维生素E缺乏有关，而非LDL-C的缺乏。终生补充大剂量维生素E似乎可阻止神经系统进一步退化。与该疾病相关的其他表现（肌痛/肌炎）也与LDL-C无关，因为它们在大剂量补充脂溶性维生素后会有所改善，到目前为止，血清LDL-C缺乏尚未被确定为无β脂蛋白血症患者任何特定不良后果的原因。 家族性低β脂蛋白血症（FHBL）是一种常染色体显性遗传病，由apoB基因突变引起，导致肝细胞向循环中分泌的含apoB脂蛋白的脂化和分泌减少。FHBL患者的LDL-C通常在20 - 50mg/dL之间，尽管也发现部分受影响个体的LDL-C低至17mg/dL。FHBL杂合子通常无症状，但可能发展为肝脂肪变性和随后的肝硬化。肝脂肪变性很可能是由于含apoB脂蛋白在肝细胞中积累所致，但如果肝脂肪变性也与肝细胞apoB脂蛋白生成减少以及极低LDL-C有关，则需要进一步研究。研究发现，82例FHBL患者的动脉壁僵硬度降低，尽管该研究未评估观察到的动脉僵硬度降低是否与较低的LDL-C本身直接相关。 家族性混合型低脂血症（FHBL2）和乳糜微粒潴留病（CRD）是非常罕见的遗传疾病，分别由血管生成素样3（ANGPTL3）和SAR1B蛋白的突变引起。FHBL2患者的所有含apoB和含apoAI的脂蛋白均显著减少，部分纯合子携带者的LDL-C低至27mg/dL。两项对FHBL2患者的研究表明，在一小部分纯合子携带者样本中，未发现糖尿病或心血管疾病。研究还表明，携带ANGPTL3功能缺失突变的个体发生ASCVD的几率降低。CRD的特征是在甘油三酯正常的情况下出现低胆固醇血症。CRD患者表现为脂肪泻、骨密度降低、脱髓鞘感觉神经病变和异常的视觉诱发电位；上述所有症状均与脂肪和脂溶性维生素吸收不良有关，与低LDL-C无关。 史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征（SLOS）是一种先天性综合征，由7 - 脱氢胆固醇（7 - DHC）还原酶缺乏引起，该酶是胆固醇合成所必需的。SLOS的临床症状和严重程度各不相同；患者可能出现产前和产后生长受限、中至重度智力障碍、特殊面容、心脏缺陷、男性外生殖器发育不全和脚趾2 - 3并指。实验室检查结果显示7-DHC升高，通常血清总胆固醇和LDL-C较低（部分患者LDL-C<30mg/dL ），尽管许多患者胆固醇和LDL-C水平正常。目前尚不清楚该综合征的病理生理机制是继发于胆固醇合成减少（如中枢神经系统局部胆固醇从头合成减少）、胆固醇水平降低，还是前体7-DHC的毒性积累。 ## 达到极低LDL-C患者的亚研究/二次分析 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）、NPC1L1抑制剂（依折麦布）和PCSK9抑制剂（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）是显著降低LDL-C和心血管事件发生率的降脂药物。在多项试验（JUPITER、PROVE-IT TIMI22、IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY试验）中，使用降脂药物（高强度他汀类药物、他汀类/依折麦布联合用药、他汀类/PCSK9抑制剂联合用药、PCSK9单药治疗）的治疗组中，10%-25%的患者达到了极低（<30mg/dL）的LDL-C水平。PCSK9抑制剂与他汀类药物±依折麦布联合使用可最大程度降低LDL-C。 已发表的上述试验的亚研究专门针对达到极低LDL-C值的患者，根据达到的LDL-C水平分析治疗组之间可能的益处和不良反应（表1）。有报道的LDL-C<30mg/dL的最大规模经验来自FOURIER试验中的依洛尤单抗。在该试验中，4周时LDL-C的中位数为19.4mg/dL（<0.5 mmol/L） ，在接下来的168周内略有上升。然而，暴露时间最长的是IMPROVE-IT试验，超过6年。 达到极低LDL-C的患者特征通常为基线LDL-C和Lp(a)水平较低、基线甘油三酯较高、男性、年龄较大、不吸烟、有糖尿病史、糖化血红蛋白A1c较高以及降脂药物剂量较大。 ## 达到极低LDL-C的益处 较低的LDL-C似乎具有抗动脉粥样硬化作用，并可降低心血管事件的发生率。然而，评估心血管益处是否在LDL-C低于30 mg/dL时仍然存在非常重要。GLAGOV研究使用冠状动脉内血管超声评估依洛尤单抗对接受他汀类药物治疗患者冠状动脉粥样斑块体积的影响。接受依洛尤单抗治疗的患者LDL-C较低（36.6 vs. 93.0mg/dL；差异为-56.5mg/dL [95%CI，-59.7至-53.4]；P<0.001），粥样斑块体积百分比（PAV）略有下降[下降0.95% vs. 增加0.05%，差异为-1.0%（95%CI，-1.8%至-0.64%）；P<0.001]，标准化总粥样斑块体积（TAV）降低[减少5.8mm³ vs. 减少0.9mm³，差异为-4.9mm³（95%CI，-7.3至-2.5）；P<0.001]，且动脉粥样硬化斑块有适度消退[64.3% vs. 47.3%；差异为17.0%（95%CI，10.4 - 23.6%）；PAV的P<0.001，61.5% vs. 48.9%；差异为12.5%（95%CI，5.9 - 19.2%）；TAV的P<0.001]。在110mg/dL至低至20mg/dL的范围内，发现达到的LDL-C与粥样斑块体积进展之间存在线性关系。 针对达到极低LDL-C患者的亚研究表明，与LDL-C>30mg/dL的患者相比，心血管死亡、心肌梗死、缺血性中风、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛的复合终点事件在统计学上显著降低。心血管临床益处似乎与LDL-C呈对数线性相关，随着LDL-C降低而单调增加，即使基线LDL-C<70mg/dL的患者开始使用降脂药物也能获益，并且通过他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂的任何组合达到该水平时，益处相似。FOURIER试验表明，即使LDL-C水平低至10mg/dL，心血管益处也未达到平台期。 在ODYSSEY OUTCOMES试验中，对符合随访≥3年的患者进行的预先指定分析显示，阿利西尤单抗降低了全因死亡率[风险比（HR），0.78；95%CI，0.65 - 0.94；P=0.01]。同一试验的事后样条分析表明，在阿利西尤单抗组中，全因死亡率随着达到的LDL-C水平降低而下降，直至LDL-C水平降至30mg/dL（模型调整后的P值为0.017，呈线性趋势）。LDL-C低于30mg/dL时全因死亡率是否继续下降仍不清楚。 FOURIER试验的事后分析表明，PCSK9抑制可使静脉血栓栓塞（VTE）事件在1年后降低46%（HR，0.54；95%CI，0.33 - 0.88；P=0.014）。对FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验的荟萃分析表明，PCSK9抑制可使VTE相对降低31%（HR，0.69；95%CI，0.53 - 0.90；P=0.007）。ODYSSEY OUTCOMES试验的预先指定分析显示，治疗组VTE事件有减少的趋势，但无统计学意义（HR，0.67；95%CI，0.44 - 1.01；P=0.06）。尽管没有研究发现VTE事件发生率与基线LDL-C或LDL-C降低幅度之间存在相关性，但可能需要一项专门的随机对照试验来研究降低LDL-C（或其他脂蛋白，如Lp(a)）对降低VTE事件的可能影响。同样，在FOURIER试验的探索性分析中发现，依洛尤单抗在治疗第1年后可降低主动脉瓣狭窄事件（HR为0.48；95%CI，0.25 - 0.93）；然而，未发现该事件与基线LDL-C水平之间存在显著相关性，还需要进一步研究。 ## 达到极低LDL-C的安全性和耐受性 ### 神经系统 由于胆固醇是脑细胞的主要膜成分，最初人们担心强烈降低LDL-C会对神经认知功能产生影响。OSLER研究表明，接受依洛尤单抗/他汀类药物治疗的患者报告的神经认知事件（谵妄、认知和注意力障碍、痴呆和遗忘症、思维和感知障碍以及精神障碍）在统计学上比仅接受他汀类药物治疗的患者更多（0.9% vs. 0.3%）；然而，达到极低LDL-C的患者和未达到的患者之间，神经认知事件的风险没有显著差异。 FOURIER试验的亚研究EBBINGHAUS调查了依洛尤单抗对神经认知功能的影响，发现在中位随访19个月时，依洛尤单抗/他汀类药物组与仅他汀类药物组在认知功能上没有差异。执行功能的空间工作记忆策略指数这一主要终点，依洛尤单抗组为-0.21±2.62，安慰剂组为-0.29±2.81（非劣效性检验P<0.001）。此外，根据达到的LDL-C分层的亚组之间也没有差异（包括LDL-C<25mg/dL的亚组）。然而，鉴于EBBINGHAUS研究的局限性，包括随访时间短（中位随访19个月）、纳入的患者相对年轻（平均年龄63岁）以及排除了已知患有痴呆或轻度认知障碍的患者，有必要对高危患者进行进一步的长期监测，以观察是否出现记忆/认知功能恶化。来自PCSK9抑制剂试验和达到极低LDL-C患者的亚研究的其他数据，未显示显著降低LDL-C与神经认知障碍之间存在相关性。值得注意的是，大脑胆固醇调节主要依赖于大脑内的局部胆固醇从头合成，而非循环血浆胆固醇水平。因此，降低外周LDL-C的降脂药物不太可能对大脑胆固醇水平产生显著影响。 多项研究报告了较低的LDL-C与出血性中风发生率或相关死亡率之间可能存在相关性。SPARCL研究表明，既往有中风病史且接受阿托伐他汀80mg治疗的患者，与安慰剂组相比，颅内出血的发生率更高（55例[2.3%] vs. 33例[1.4%]；P=0.02）。此外，一项CTT荟萃分析表明，接受他汀类药物治疗的患者出血性中风发生率略有增加（LDL-C降低39 - 77mg/dL，治疗5年，每10000名患者中有5 - 10例出血性中风）；然而，这种额外风险较小，且比缺血性中风的减少频率低得多，与死亡率增加无关。 一项对88例连续患者的小型研究发现，LDL-C<70mg/dL的患者在脑出血后30天死亡率高于LDL-C>70mg/dL的患者。在日本人群中，低LDL-C与脑实质出血导致的死亡风险升高相关。在一项为期9年的队列研究中，LDL-C≥70mg/dL的患者脑出血发生率分别低于LDL-C为50 - 69mg/dL和<50mg/dL的患者（校正后的风险比分别为1.65 [95%CI 1.32 - 2.05]和2.69 [95%CI 2.03 - 3.57]）。在一项针对女性的前瞻性队列研究中，经过多变量调整后，LDL-C<70mg/dL的女性在平均19.3年的随访中，出血性中风的风险是LDL-C为100 - 129.9mg/dL女性的2.17倍（95%CI；1.05，4.48）。尽管由于统计效力有限，结果不显著，但一项荟萃分析表明，LDL-C<50mg/dL的患者出血性中风发生率略高于LDL-C处于中等较低水平的患者，另一项荟萃分析发现，较低的LDL-C浓度与出血性中风风险升高相关。 然而，其他荟萃分析未发现出血性中风与他汀类药物使用或较低的LDL-C之间存在关联。对ODYSSEY OUTCOMES结果的分析表明，阿利西尤单抗显著降低了近期发生急性冠状动脉综合征且尽管强化他汀治疗仍存在持续血脂异常患者的任何中风风险和缺血性中风风险，且未增加出血性中风风险[HR，0.83；95%CI，0.42 - 1.65]。重要的是，同一分析发现，即使在达到LDL-C<25mg/dL的患者中，出血性中风发生率与较低的达到的LDL-C之间也没有不良关联，中位随访时间为2.8年。最近发表的一项大型队列研究发现，既往有中风病史（出血性或缺血性）的患者开始使用他汀类药物，在10年随访中未增加脑出血风险。一项针对法国/韩国人群的试验表明，缺血性中风后LDL-C目标<70mg/dL的患者，与LDL-C在90 - 110mg/dL组的患者相比，出血性中风没有显著增加（HR，1.38；95%CI，0.68 - 2.82），中位随访时间为3.5年。来自先天性低LDL-C人群的数据、极低LDL-C患者的亚研究以及涉及数千名达到低LDL-C患者的前瞻性研究，均未显示较低的LDL-C与出血性中风之间存在相关性。 鉴于文献数据相互矛盾，目前仍不清楚较低的LDL-C水平是否与出血性中风发生率升高有关。此外，由于使用不同降脂药物（如他汀类药物与PCSK9抑制剂）或不同种族（亚洲人群研究似乎更一致地表明较低的LDL-C与较高的出血性中风发生率之间存在关联），出血性中风风险可能存在差异，因此应根据每位患者的风险考虑个体化的降脂方法。 JUPITER试验的二次分析发现，LDL-C<30mg/dL的患者失眠发生率高于LDL-C≥30mg/dL的患者。然而，其他针对达到极低LDL-C患者群体的亚研究并不支持极低LDL-C与更高失眠率之间的关联。 大型前瞻性队列研究发现，较低的LDL-C水平与帕金森病发生率增加有关，包括一项进行了孟德尔随机化分析的队列研究。对达到极低LDL-C的患者进行帕金森病的长期监测可能是合理的。 ### 内分泌系统 使用他汀类药物与新发糖尿病的发生率适度增加有关。一项对包括91140名参与者的他汀类药物随机对照试验的荟萃分析表明，用他汀类药物治疗255名患者4年，可减少5.4例主要冠状动脉事件，但会新增1例糖尿病病例。总体而言，心血管益处超过了新发糖尿病的风险增加，对于有多种心血管危险因素或已患心血管疾病的患者，临床实践不应因此改变。研究还表明，他汀类药物在开始使用后不久会适度升高空腹血糖（FPG）/糖化血红蛋白A1c，但由于FPG/HbA1c值随后保持稳定，因此主要是患有糖尿病前期和体重指数升高的患者更容易发生他汀类药物诱导的新发糖尿病。此外，尽管一项孟德尔随机化研究的数据支持PCSK9和HMGCR基因变异与LDL-C每降低一个单位，糖尿病风险升高相关，但到目前为止，患者研究未显示PCSK9抑制剂对升高FPG或新发糖尿病发生率有任何影响。达到极低血清LDL-C的患者中新发糖尿病发生率是否增加仍不清楚。目前也不确定新发糖尿病是否纯粹是他汀类药物相关的副作用，可能与降低LDL-C本身或使用其他降脂药物无关。 在五项他汀类药物试验数据的汇总分析中，高强度他汀类药物治疗与中等强度治疗相比，新发糖尿病风险更高（优势比1.12，95%CI，1.04 - 1.22）。一项横断面研究发现，未接受他汀类药物治疗且LDL-C<60mg/dL的个体，2型糖尿病发生率高于LDL-C水平在90 - 130mg/dL之间的个体。JUPITER试验的亚研究表明，接受瑞舒伐他汀治疗且LDL-C<30mg/dL的患者，与LDL-C≥30mg/dL的患者相比，新发糖尿病风险增加。然而，这与LDL-C降低程度无关，因为LDL-C降低≥70%的患者中糖尿病风险并未增加。 FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验共纳入46488名患者（其中许多患者达到了极低LDL-C水平），未显示接受PCSK9抑制剂/他汀类药物联合治疗的患者新发糖尿病率有显著增加（FOURIER试验；风险比，1.05；95%CI，0.94 - 1.17。ODYSSEY OUTCOMES试验；阿利西尤单抗组为9.6%，安慰剂组为10.1%）。FOURIER试验的预先指定分析旨在研究依洛尤单抗对血糖和糖尿病发病风险的影响，结果表明，依洛尤单抗在基线时无糖尿病或糖尿病前期的患者中，既未增加新发糖尿病风险[风险比分别为1.05（95%CI 0.94 - 1.17）和1.00（95%CI 0.89 - 1.13）]，也未在中位2.2年的随访中使血糖恶化。同样，ODYSSEY OUTCOMES试验的预先指定分析表明，在基线时有糖尿病前期或血糖正常的患者中，使用阿利西尤单抗将LDL-C目标设定为25 - 50mg/dL，与安慰剂组相比，未增加新发糖尿病率（HR 1.00；95%CI 0.89 - 1.11），中位随访时间为2.8年 。 同一研究表明，在阿利西尤单抗治疗组中，将LDL-C目标设定为25 - 50mg/dL，糖尿病患者的心血管事件绝对减少率是无糖尿病患者的两倍（2.3%，95%CI 0.4 - 4.2 vs. 1.2%，95%CI 0.0 - 2.4）。 一项对163688名非糖尿病患者进行的随机对照试验荟萃分析，以他汀类药物和他汀类/PCSK9抑制剂为干预措施，研究强化降脂治疗与非强化降脂治疗与新发糖尿病之间的关联。在接受更强化管理的患者组（定义为在每项试验中接受最有效药物治疗策略的组）中，LDL-C每降低1mmol/L与新发糖尿病发生率之间没有显著关联（风险比：0.95；95%CI，0.87 - 1.04）。同一荟萃分析表明，接受PCSK9抑制剂/他汀类药物联合治疗的患者患糖尿病的风险没有更高。使用PCSK9抑制剂达到极低（<30mg/dL）LDL-C的患者的亚研究表明，与患糖尿病的更高风险没有关联。 胆固醇是五大类类固醇激素（孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素和雌激素）的前体。然而，达到极低LDL-C的患者中，基于胆固醇的激素水平或功能似乎没有受到显著影响。 ### 胃肠道系统 JUPITER试验的亚研究中，LDL-C<30mg/dL的患者肝胆疾病（所有病因）发生率显著更高，这主要是由不明原因的胆道疾病和胆石症/胆总管结石发生率增加所致。 然而，JUPITER试验的中位随访时间仅为1.9年。值得注意的是，其他四项针对极低LDL-C患者的亚研究并未发现极低LDL-C与肝胆疾病发生率升高之间存在任何显著相关性。 罗宾逊（Robinson）等人的研究表明，接受阿利西尤单抗治疗且LDL-C<25mg/dL的患者发生肝脂肪变性的风险并未增加，而肝脂肪变性是家族性低β脂蛋白血症患者常见的并发症。 ### 眼部系统 在HOPE - 3试验中，每天服用10mg瑞舒伐他汀组的个体进行白内障手术的数量在统计学上显著多于安慰剂组。14项阿利西尤单抗试验（不包括ODYSSEY OUTCOMES试验数据）的汇总数据显示，LDL-C<25mg/dL的患者白内障发生率（2.6%）高于LDL-C≥25mg/dL的患者（0.8%；风险比：3.40；95%CI：1.58 - 7.35）。然而，其他针对极低LDL-C患者的亚研究并未发现极低LDL-C与白内障发展之间存在任何显著相关性。这些研究包括FOURIER试验（有大量LDL-C<20mg/dL的受试者）和IMPROVE - IT试验（随访时间超过6年）的结果。在ODYSSEY OUTCOMES试验中，阿利西尤单抗组和安慰剂组的白内障发生率分别为1.3%和1.4%，这也支持大幅降低LDL-C不会增加白内障风险的观点。分析ODYSSEY OUTCOMES试验中达到极低LDL-C患者的数据，可能会进一步明确极低LDL-C与更高白内障风险之间是否存在可能的关联。 ### 癌症 SEAS研究调查了依折麦布/辛伐他汀对无症状主动脉瓣狭窄患者主要心血管事件的影响，发现治疗组的癌症（未明确具体类型）发生率略高，尽管这与LDL-C降低程度无关。然而，对SEAS治疗人群的观察性随访研究表明，在原始研究完成后的21个月内，癌症发生率并未增加（风险比0.55，95%CI 0.27 - 1.11）。对IMPROVE - IT研究的长期随访进行单变量分析发现，从达到的最高LDL-C水平到最低水平，新发生、恶化或复发的恶性肿瘤发生率呈上升趋势，但在调整基线变量后，这种相关性不再具有统计学意义。一项孟德尔随机化分析表明，较低的LDL-C与所有组织学类型的子宫内膜癌综合风险升高相关。 CTT荟萃分析纳入了多项他汀类药物治疗试验，未发现他汀类药物治疗与任何特定部位癌症或总体癌症发生率之间存在相关性[相对风险（RR）1.00，95%CI 0.96 - 1.04]。目前尚无患者达到极低LDL-C的亚研究，或有长期安全性随访的亚研究表明极低LDL-C与更高的癌症发生率之间存在关联。 ### 其他系统 JUPITER试验的亚研究发现，LDL-C<30mg/dL的患者中，医生报告的血尿发生率较高。然而，同一亚研究中，按照方案驱动的实验室测量并未显示血尿发生率更高。其他所有针对极低LDL-C患者的亚研究均未显示血尿发生率增加。 罗宾逊等人使用14项阿利西尤单抗试验的汇总数据表明，LDL-C<25mg/dL的患者性腺激素水平、脂溶性维生素A、D和K水平没有显著差异，在调整LDL-C值后，维生素E水平升高。 ### 死亡率 少数存在混杂因素的观察性和前瞻性队列研究，探讨了较低LDL-C水平与总体死亡率之间的潜在关联。在未使用降脂药物的老年人、中国人群、芬兰人群和意大利人群中，较低的LDL-C和总胆固醇水平分别与较高的死亡率相关。因急性心肌梗死住院且LDL-C<77mg/dL的患者院内死亡率更高，因严重社区获得性肺炎入住重症监护病房且LDL-C≤21mg/dL的患者，与LDL-C水平较高的对照患者相比，住院生存率降低。 图3总结了与极低LDL-C相关的所有潜在益处和副作用。 ## 讨论/结论 我们回顾了与终生极低LDL-C水平相关的遗传疾病。无β脂蛋白血症中严重的神经认知障碍和家族性低β脂蛋白血症中的肝脂肪变性，分别由与极低LDL-C无关的机制引起。已有数百名携带PCSK9功能缺失突变或家族性混合型低脂血症的健康患者，在数十年内维持终生低LDL-C水平的报道。相反，携带PCSK9功能缺失突变的个体似乎健康，没有任何神经认知障碍、糖尿病、白内障或中风发生率增加的证据。与对照组相比，这些个体的冠状动脉事件显著减少，心血管事件发生率低于基于患者血清LDL-C所预期的水平。这可能归因于终生低LDL-C比在生命后期达到较低LDL-C水平能提供更强大的抗动脉粥样硬化保护。此外，PCSK9功能缺失/抑制相关的多效性、不依赖LDL-C的抗动脉粥样硬化作用可能会增强这种保护。尽管上述所有遗传疾病和降脂药物均与低LDL-C相关，但降低LDL-C的机制各不相同（图4）。通过上调LDL受体增加LDL-C清除，与减少脂蛋白分泌/脂蛋白在细胞内的毒性积累或减少脂蛋白生成相比，似乎副作用更少。 目前，我们拥有多种药物（他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂），可将LDL-C水平降低至前所未有的程度。近期的胆固醇管理指南进行了更新，纳入了支持积极降低LDL-C有益作用的新证据，预计会有更多患者达到极低（<30mg/dL）的LDL-C水平。 然而，临床医生在遇到极低LDL-C的患者时，往往会感到不安。迄今为止的证据表明，极低LDL-C与主要副作用之间缺乏显著相关性。虽然有几项研究表明，达到极低LDL-C的患者中糖尿病、出血性中风、血尿、失眠、肝胆疾病和白内障的发生率增加，但大多数研究并未发现显著关联。这种差异是由于混杂因素、选择偏倚、特定药物相关的副作用而非较低的LDL-C水平、样本量不足还是随访不充分，仍有待阐明。 目前显示达到极低LDL-C的患者亚组具有总体安全性的数据，均来自随机化后的研究，因此可能存在偏倚。可能需要长期暴露于极低LDL-C水平，才能在现实世界中体现出统计学意义。观察性研究和上市后病例报告有助于揭示极低LDL-C与罕见副作用之间的长期潜在关联。然而，由于观察性研究存在固有偏倚（由于患者未设盲和未随机化），无法推断因果关系，非随机观察性研究的结果应谨慎解释，并需在大规模随机对照试验中进一步验证。 总体而言，极低LDL-C与新发糖尿病和出血性中风发生率增加之间的可能关联，需要进一步研究。 几种新药已获批或正在研究用于高胆固醇血症的管理，有望为达到极低LDL-C的安全性提供更多信息。Inclisiran是一种siRNA PCSK9抑制剂，每6个月皮下注射一次，可使LDL-C降低50%；较低的LDL-C水平可持续18个月，接受Inclisiran治疗的患者中有16%的LDL-C<25mg/dL（补充资料）。 此外，ORION - 4是一项正在进行的多中心、双盲、随机对照试验，有15000名患者参与，旨在研究Inclisiran对降低心血管事件的影响。Bempedoic acid是一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，是一种口服抗血脂药物，在最大耐受剂量的他汀类药物治疗基础上添加，可显著降低LDL-C，且未观察到与肌肉相关的不良反应，但会增加高尿酸血症和痛风的风险。CLEAR Outcomes是一项随机、双盲、随机对照试验，有14000名参与者，旨在评估Bempedoic acid对他汀类药物不耐受患者主要心血管事件发生的影响。一种抗ANGPTL3抗体（evinacumab）和一种靶向ANGPTL3 - mRNA的反义寡核苷酸目前正在进行治疗血脂异常的临床试验。一种MTP抑制剂（lomitapide）和一种ApoB - 100 mRNA抑制剂（mipomersen）在III期试验中显著降低了纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的LDL-C，但由于MTP和ApoB - 100 mRNA抑制剂已被证明会导致肝毒性和肝脂肪变性，这些药物仅被FDA批准用于治疗HoFH患者。基于对低胆固醇血症人群的研究，近期开发的几种治疗高胆固醇血症的新药，是转化医学的一项成果。 由于有高效安全的降脂药物，以及更新后的指南中更积极的一级和二级预防建议，越来越多的患者可能会达到LDL-C低于30mg/dL的水平。有证据支持心血管临床益处与降低LDL-C呈单调相关，即使LDL-C低至10mg/dL也未达到平台期。然而，对于随机对照试验中LDL-C<15mg/dL的长期安全性数据有限，人们仍存在担忧。 到目前为止，将LDL-C降至30mg/dL以下所带来的额外益处，是否足以抵消潜在的并发症增加和/或费用增加，仍不清楚。此外，在使用额外的降脂药物将LDL-C进一步降至极低水平（<30mg/dL）之前，与对高危患者采用非降低LDL-C的干预措施相比，需要评估成本效益、相对心血管益处和伴随的合并症（如高甘油三酯血症）。 近期的随机对照试验结果显示，服用二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl）的患者缺血事件显著减少，特别是在患有ASCVD、甘油三酯>135mg/dL且LDL-C<100mg/dL的亚组患者中，这就提出了一个问题，即对于所有高危患者而言，将LDL-C降至极低水平可能并非唯一选择。鉴于极低（≤30mg/dL）LDL-C水平在心血管方面的潜在益处和短期安全性，在特定的高危患者亚组中达到如此低的水平可能是有益的。需要进一步研究，比较非降低LDL-C的干预措施与积极降低LDL-C的净临床益处，以及比较达到极低LDL-C水平与当前推荐目标的疗效和安全性。 |
|
|
