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一、引言 ALS是成人起病的神经退行性运动神经元病中最常见的类型。ALS的临床、神经生理学和神经影像学发现表明上运动神经元和下运动神经元进行性受累，有时伴有认知和行为障碍及运动障碍。在某些情况下，可能呈现以上运动神经元为主的表现型，而在其他情况下则以下运动神经元或延髓为主的表现型。ALS的遗传基础复杂，无论是散发性还是家族性ALS，尽管环境、行为和神经发育因素及触发因素仍然是ALS病理生理学的重要组成部分。此外，原发性运动神经元功能障碍是MND中的一个病理生理分支，因为胶质细胞和炎症分支在运动神经元中产生复杂的局灶性障碍。尽管在经典的散发性成人起病ALS中，通过神经生理学和神经影像学研究证实了上运动神经元和下运动神经元症状的快速进展临床病程，但具有缓慢进展临床病程、不寻常神经影像学和神经生理学发现、不以上或下运动神经元功能障碍为特征的异质性临床发现以及局限于特定脊髓或延髓节段的不寻常表现的MND已在文献中广泛描述，并且通常是其他临床情况误诊或鉴别诊断的常见焦点。本综述旨在介绍MND/ALS的常见和罕见不典型变体的临床、病理生理学、神经生理学和神经影像学方面。  二、MND/ALS不典型变体的特征 MND/ALS的传统分类基于四个标准：运动症状的起病部位（如延髓或脊髓起病）；上或下运动神经元受累程度（分为四种经典且不同的表现型，即PLS、ALS、PMA和PBP）；根据修订的El Escorial标准对诊断确定性的分级（可能、很可能和确定的ALS）；以及遗传性（散发性或家族性）。MND/ALS的不典型变体与经典ALS共享部分或全部的上或下运动神经元受累以及部分神经病理学和遗传发现及病理生理机制。不典型变体在以下方面与经典ALS不同：自然史；上和下运动神经元受累程度局限于单一脊髓或延髓节段（区域）；仅上或下运动神经元受损；极早早年起病和青少年起病；不寻常的神经影像学发现；以及常伴有其他神经系统症状和体征，包括运动障碍（如小脑性共济失调、肌张力障碍和帕金森病）。   图2 MND/ALS非典型表现的临床特征 A：一名50岁患有mills综合征的女性，表现为左侧肢体无力、痉挛和锥体束释放征。 B、C：一名46岁患有FOSMN综合征的女性，出现明显的舌萎缩以及左侧面部萎缩（白色箭头）。 D：一名72岁患有FOSMN综合征的男性，表现为双侧面部无力和萎缩（黑色箭头），以及上肢近端明显的肌萎缩（白色箭头）。 E：一名36岁患有奥沙利文 - 麦克劳德综合征的女性，手部出现中度肌萎缩和无力（白色箭头）。 F：一名55岁患有连枷腿综合征的女性，下肢出现严重萎缩。 G：一名60岁患有连枷臂综合征的女性，有10年的近端上肢缓慢进展性萎缩和肌肉无力病史（白色箭头）。 H：一名28岁患有平山病的男性，表现为右侧上肢单侧（单肢）远端肌萎缩。 I：一名58岁患有进行性延髓麻痹的女性，出现舌萎缩、无力和肌束颤动。 J：一名30岁患有与ALS2相关的青少年型ALS的女性，表现为以上运动神经元为主的ALS和下肢肌张力障碍。 ①原发性侧索硬化（PLS） 1875年，Charcot和Heinrich Erb描述了一种“原发性侧索硬化”，表现为进行性上运动神经元（UMN）受累而无下运动神经元（LMN）发现，至少在疾病早期阶段是这样。PLS的定义是MND中进行性和排他性的UMN受累，且在疾病起病后四年内临床检查或神经生理学研究无LMN特征。尽管一些患者在四年内从未出现临床LMN体征，但大多数患者在临床起病后会逐渐出现LMN受累，通常与UMN为主的ALS变体的长期病程混淆。PLS或UMN-only MND是一种罕见的实体，占所有MND变体的3%；它是一种缓慢进展的疾病，与经典散发性ALS相比，生存期可达数十年。PLS通常表现为较慢的上升性痉挛性四肢瘫痪，最初表现为非对称性无力（尤其在下肢），大多数患者在起病三年内出现言语受累（痉挛性构音障碍）；尿急和失禁很常见，并且随着疾病进展几乎普遍存在。认知受累是例外，尽管大多数患者会出现假性延髓情感。发病年龄范围广泛，但平均比经典ALS年轻约10年，中位疾病持续时间通常大于10年。大多数最初表现为PLS变体的患者在四年内会出现LMN体征，并被重新分类为UMN为主的ALS，其生存期比PLS短，但比典型ALS长。在大型系列和人群研究中，PLS或UMN为主的ALS中的纯UMN受累病例比例很小（2-5.4%），远小于LMN为主的ALS或延髓起病MND-ALS的比例。一项涉及25名患者在初始评估时有纯UMN体征的回顾性研究显示，在平均8.7年的随访后，16名患者仍保持纯UMN体征，并被分类为确定的PLS，而13名患者出现神经生理学或临床LMN疾病的证据，被分类为UMN为主的ALS。在这些13名患者中，10例（77%）在起病后四年内出现LMN体征。另一项涉及661名经典ALS患者和43名PLS患者的回顾性研究提示，起病时有痉挛性表现且在起病三年内未出现肌肉萎缩的患者，很可能保持为PLS或提示与遗传性痉挛性截瘫（HSP）的鉴别诊断。大多数病例表现为肢体受累，尤其在下肢近75%的病例中，通常结合痉挛和无力（截瘫），呈非对称性起病模式。在15%的PLS病例中，有延髓起病，表现为痉挛性构音障碍或吞咽困难，而在10%的病例中，主要在上肢有肢体受累。大多数病例表现为经典的UMN受累模式，包括上肢的伸肌群和下肢的屈肌群，但痉挛在PLS中比ALS或UMN为主的ALS更常见（47%vs 4%的病例），而肢体萎缩在PLS中很少见（2%）。其他PLS的临床标志包括假性延髓情感（超过50%的患者）、吞咽困难和痉挛性构音障碍，这些可能进展为不能说话，并需要放置喂食管、情感不稳定，偶尔还会出现额颞叶痴呆（FTD）。与经典ALS不同，在PLS中，尿急或失禁可能出现在高达50%的患者中，可能是由于逼尿肌括约肌功能障碍，但其严重程度比HSP轻。另一种很少被描述的特点是异常眼运动，更常见的是平滑追踪的不规则破坏。与ALS和其他MND变体一样，感觉症状和体征以及复杂的神经病学表现（包括运动障碍）应提示对其他诊断（如HSP、常染色体显性脊小脑共济失调或皮质基底节综合征）进行调查。PLS的几种诊断标准已被提出。在Pringle标准（1992年）中，UMN症状需要存在三年或更长时间，但目前的共识标准考虑四年的病程或更长时间，并需要正常的肌电图（EMG）研究或最小的失神经支配，这不符合El Escorial标准。修订的El Escorial标准不认为这种疾病是可能、可疑或确定的ALS亚型。在疾病过程中出现轻微LMN特征后，患者可能符合“很可能”ALS的标准。PLS或UMN为主的ALS之间的差距基于LMN体征的存在：这一阈值被定义为EMG在两块或更多肌肉中出现异常（纤颤电位/正波、束颤电位，或符合失神经支配和再支配的运动单位动作电位幅度增大的证据）。这些限制被定义为不排除其他神经损伤引起的轻微EMG异常。临床实践中，诊断还包括无明显结构异常的脑成像，尽管允许并常见到中央前回萎缩。神经影像学发现还包括：T2加权脑MRI中皮质脊髓束的高信号（可变且非特异性，由Wallerian变性引起），这在扩散张量成像中对应于分数各向异性降低和平均扩散率增加；以及磁共振波谱和PET-MRI成像显示中央前回功能降低。经颅磁刺激（TMS）用于评估运动皮质兴奋性，在PLS中，受影响肢体的肌肉无法获得运动诱发电位或中央运动传导时间略有延迟。关于临床定义的PLS的病理报告有限，已知病理和临床表型并不总是完全匹配，因为临床表现可能比组织病理学发现所预期的要少。例如，有病例在死后发现TDP-43阳性包涵体，呈不典型的ALS分布模式，而患者在临床上表现为PLS（与FTD相关）。相反，也有UMN-only疾病的病理描述，包括尸检报告中描述的皮质脊髓束变性、Betz细胞缺失或中央前回锥体细胞减少。PLS的主要鉴别诊断是获得性和遗传性锥体综合征，包括涉及锥体束的获得性感染性和代谢性疾病以及锥体通路的神经退行性疾病，主要由纯和复杂HSP以及长期UMN为主的ALS代表。尽管一些临床模式可能倾向于与特定ALS基因变量相关，但在临床实践中可能因这些表型之间的显著重叠而受到限制。在已经与ALS易感性相关的基因中，C9ORF72的扩增很少与PLS相关。然而，家族性ALS11与FIG4基因突变相关，与PLS和UMN为主的ALS相关，而ALS2与alsin失活突变相关，已在青少年PLS病例中报告，两者代表青少年ALS/PLS与早期HSP之间的困难临床和遗传重叠。此外，除了涉及的遗传基础外，还提出了一些预测PLS向ALS转变的因素，包括起病时的局灶性无力或延髓症状，以及后期体重减轻和进行性呼吸功能下降。 ②进行性延髓麻痹（PBP） 1860年，Duchenne描述了一种进行性吞咽困难和构音障碍的综合征，称为进行性延髓麻痹（PBP），后来Charcot和Joffroy注意到延髓运动核的丧失，并首次认识到其与ALS的关系。PBP指的是由于下运动神经元和/或上运动神经元变性导致的延髓功能障碍，引起吞咽困难和构音障碍，这是MND的一种形式。PBP常被误用为延髓起病ALS的通用名称；然而，延髓起病ALS表现为肢体无力迅速泛化和生存期显著缩短。PBP患者约占MND患者的1-4%。发病年龄比经典ALS稍大，澳大利亚一项12例患者的小型研究显示平均年龄为61岁，女性与男性比例为3:1，而经典ALS在男性中更为常见。家族性MND/ALS病例也可能有PBP表现，这种表现也更常见于女性。PBP的定义是临床表现为仅在延髓区域的上运动神经元和/或下运动神经元变性。患者可能出现弛缓性、痉挛性或混合性构音障碍（可能进展为不能说话）和进行性发声困难，以及下颌反射或腭反射减弱，可能伴有胸锁乳突肌无力。其中一半患者表现出情感不稳定和假性延髓情感，而只有三分之一患者表现出明显的舌肌萎缩。根据MND的定义，感觉主诉或体征不存在。当临床表现自发病起至少六个月内保持局限于延髓区域时，可作出诊断；在此期间若无肢体进展，则与延髓起病ALS不同，可区分这两种临床情况。神经生理学研究显示慢性失神经支配和急性失神经支配局限于延髓区域，主要在舌肌和咽喉肌群中。PBP患者不应符合修订的El Escorial或Awaji-Shima诊断标准中的“很可能”或“确定”ALS。原始的El Escorial标准认识到这一困难，并将PBP称为“特殊情况”，但后来在修订的El Escorial标准中完全删除了这一诊断。目前，PBP患者仅被分类为“可能”的ALS。延髓起病ALS是PBP的主要鉴别诊断；尽管疾病可能在延髓形式中保持孤立数月，但它可能进展为涉及其他节段，导致更广泛的ALS症状和体征，具有急性和慢性的神经源性特征，因此诊断通常是前瞻性且在临床随访中确定的。关于预后因素，延髓起病ALS的中位生存期比经典ALS更短，为20至24个月，而脊髓起病病例为24至31个月。将PBP与延髓起病ALS分开的罕见文献也显示PBP的预后更良性，与延髓或甚至经典ALS相比。澳大利亚队列显示PBP的生存期（32.5个月）比延髓起病ALS（22.5个月）更长，75%的患者在54个月时仍存活，而延髓ALS为45%；75%的患者在随访两年和八年时仍存活，40%的患者在随访期间症状仍局限于延髓。尽管关于PBP与延髓起病ALS在生活质量方面的数据有限，但PBP有显著的生活质量损害，需要早期放置胃管，并且PBP中FTD的常见发生（高达48%的病例）。 ③Flail-arm综合征（Vulpian-Bernhardt综合征） Flail-arm综合征（FAS）最初由Vulpian在1886年描述，是一种MND的不典型变体，也被称为Vulpian-Bernhardt综合征、神经源性桶中人综合征或臂丛性肌萎缩性截瘫。FAS的特征是上肢肌肉主要表现为下运动神经元受累，出现近端、进行性和对称性萎缩和无力，而其他区域无显著功能受累。FAS通常在症状出现时为非对称性，经过数月至数年通常会变为双侧，通常具有缓慢的临床进展。在临床检查中，下肢通常有活跃的腱反射，而上肢几乎无腱反射。在首次评估症状和体征局限于上肢的患者时，应考虑两个主要鉴别诊断：FAS或上肢起病ALS。由于预后差异，区分这两种表型至关重要。FAS的预后显著更好，其中位和五年生存率高于延髓起病ALS、脊髓起病ALS和PMA。在FAS中，上肢无力主要是近端的，占70%，而在上肢起病ALS中为18%。此外，临床检查中束颤的存在在上肢起病ALS患者（70%）中比FAS患者（17%）更明显。此外，在FAS中，症状在56%的病例中局限于上肢18个月，在46%的病例中24个月，在27%的病例中36个月，比脊髓起病ALS的疾病进展时间更长。皮质和周围兴奋性在FAS和典型ALS中均存在，这无助于在评估过程中进行鉴别诊断。FAS的流行病学与经典散发性ALS显著不同。研究表明FAS的男女比例为4-9:1。最近的研究显示11%的ALS患者表现为FAS形式。FAS患者的生存期似乎比经典ALS患者更长。FAS和经典ALS患者的平均生存期分别为78.6和45.2个月。另一项研究显示FAS组的中位生存期为53个月，ALS组为33个月，支持FAS的总体生存率更好。 ④Flail-leg综合征和假性多发性神经病变体 Flail-leg综合征（FLS）或假性多发性神经病形式的ALS（也称为Patrikios’变体）是一种罕见的MND/ALS变体，最初由Pierre Marie识别，并由他的学生Patrikios在1918年首次描述。该综合征描述了一种缓慢进展的下运动神经元综合征，表现为下肢远端无力和萎缩，起病时不对称，无上运动神经元功能障碍的证据，且在下肢症状出现后12个月内，上肢、延髓和呼吸肌无功能上显著的无力或萎缩。FLS占所有MND病例的2.5%至6.3%，通常发生在55至65岁之间，与经典ALS相似，且与FAS一样，其男女比例高于经典ALS，为1-7:1。FLS的起病在超过一半的患者中不对称，但不可避免地会进展到包括双下肢，且疾病进展比FAS更常见，25%的患者在症状出现后两年内影响到第二个脊髓区域。FLS的预后与FAS类似，比ALS的经典形式更好，平均生存期在75.9至87个月之间，报告的五年生存率为63.9%至76.9%，十年生存率为5.3%至23.1%。神经传导研究显示复合肌肉动作电位（CMAP）幅度降低，无脱髓鞘或传导阻滞的证据，EMG显示神经源性改变，如纤颤电位、正锐波和长时程多相运动单位。在组织病理学基础上，FLS起病时表现为腰髓神经元的选择性变性，随后整个脊髓的下运动神经元严重丧失，腰髓前角中间区小神经元缺失。大多数病例通常与其他慢性脊髓疾病进行鉴别诊断，但FLS可通过临床检查中无括约肌障碍、感觉障碍和感觉水平来轻松区分。认识到这种ALS形式对于临床医生也很重要，因为下肢远端无力和无跟腱反射通常提示周围神经病，包括多灶性运动神经病伴传导阻滞、遗传性运动神经病或远端肌病。 ⑤FOSMN综合征 面部起病感觉运动神经病（FOSMN）是一种原发性神经退行性MND，尽管一些作者认为其病理生理机制可能是免疫介导的，因为对免疫疗法有可变的临床反应，即使没有典型的体液或脑脊液生物标志物存在。到目前为止，医学文献中报告的病例不到60例，主要在欧洲和美洲人群中。大多数病例在第五到第七个十年之间呈现隐匿性临床病程（尽管有罕见的儿童起病病例），且具有缓慢进展的自然史，通常刻板印象，通常面部有感觉异常或麻木，呈非对称性三叉神经分布（通常单侧），最终可能伴有运动受累和同侧咀嚼肌和颞肌群的可变性萎缩。在这个阶段，通常报告延髓受累的症状和体征，伴有缓慢进展的吞咽困难和构音障碍。颅神经症状缓慢进展，持续数月至数年，伴有上肢异常痛觉和痛觉敏感性，呈非对称性空洞样模式。通常以下运动神经元为主，无早期上运动神经元受累的迹象，仅在后期出现下肢运动受累。罕见病例在起病时有早期上运动神经元受累，仅根据面部感觉和运动受累与延髓起病ALS区分开来。同样，也有病例在症状起病后长达10年内无感觉主诉的孤立性运动受累。也有报告称后颈肌受累（可能伴有下垂头综合征或显著的颈痛）和肩带近端无力及萎缩，模仿早期FAS中观察到的模式。临床预后在诊断时难以表征，症状性预期寿命从数月到数十年不等。血清肌酸激酶升高很常见，通常低于1000 IU/L（正常上限<250 IU/L）。异常脑脊液蛋白和IgG水平以及高γ球蛋白血症、γ病和血清抗MAG（髓鞘相关糖蛋白）及抗神经节苷脂（IgG抗硫酸酯和抗GD1b）抗体的存在极为罕见。FOSMN综合征无特定脑神经影像学发现。颈椎和胸髓段从未表现出可解释空洞样感觉异常模式的发现，尽管之前有报告称颈椎中间部分萎缩。FOSMN综合征的诊断标志是眨眼反射缺失或其早期R1反应的组成部分之一（从三叉神经眼支到其颅内通路或面神经的异常）或晚期同侧和对侧R2反应（三叉神经脊髓通路或其核团的异常）。神经传导研究也可能显示感觉神经动作电位幅度降低，尤其是在上肢，EMG显示慢性部分失神经支配，尤其是在颈髓和胸髓节段，但最终也可能在延髓、面神经和腰骶丛节段出现急性失神经支配电位。经皮质磁刺激研究在FOSMN综合征中未检测到皮质兴奋性增加，但发现静息态下运动阈值较高，诱发运动电位幅度降低，以及在短对脉冲刺激中缺乏显著的皮质内抑制，这在ALS中经常报告。尽管最常见的临床表现和高度提示FOSMN综合征的神经生理学发现相对稳定，但最近描述了该综合征的不典型表现，其主要病理生理基础和可能的遗传机制仍知之甚少，并在少数先前研究中进行了评估。尽管大多数研究在尸检中未发现ALS的典型神经病理学发现（如泛素阳性包涵体或Bunina小体），且仅有一例报告与SOD1基因中致病性杂合D90A变异相关的明确遗传基础，但有更多证据表明下运动神经元受损。在FOSMN综合征中，神经退行性过程是弥漫性的，涉及三叉神经脊髓束及其核团、三叉神经主核、其他颅神经运动核（面神经、含糊神经、孤束核和舌下神经核）、背根神经节（有Nageotte结节）、脊髓前根和脊髓前角α运动神经元。同样，在FOSMN综合征中也描述了TDP-43（TAR DNA结合蛋白43）阳性包涵体在神经元和胶质细胞中的存在，以及在颈髓下运动神经元中的丝状包涵体，这些都强化了该综合征的神经退行性过程假设。另一个强化FOSMN综合征与以LMN为主的ALS谱系具有遗传联系的事实是，后者通常与非常缓慢进展和长期MND表型相关。在FOSMN综合征首次描述十多年后，文献中未报告与其他通常与ALS最常见散发性和家族性形式相关的基因（如c9orf72、FUS、TARDBP、VCP、UBQLN2、ANG）以及非5q脊髓性肌萎缩症（包括肯尼迪病）相关的突变。一项FOSMN综合征的病例研究通过下一代测序方法证明了CYP2U1基因中存在致病性变异的纯合子（c.992A>G；p.N331S）和SYNE1基因中存在致病性变异的杂合子（c.6268G>C；p.E2090Q）。 ⑥O’Sullivan-McLeod综合征 O’Sullivan和McLeod描述了六名患者，他们有手部和前臂远端肌萎缩的缓慢进展史，持续长达20年。这些患者具有提示前角细胞受损的特征，作者将其描述为“慢性远端脊髓性肌萎缩”。临床、影像学和电生理学发现与慢性LMN变性的诊断一致。之后，一些使用所谓O’Sullivan-McLeod综合征参考的病例已发表。O’Sullivan-McLeod综合征主要表现为手部小肌肉的缓慢进行性无力和萎缩，有时可扩展至前臂，而无感觉或锥体体征。神经生理学研究显示慢性失神经支配，神经传导研究正常，远端上肢肌群很少有急性失神经支配发现。神经影像学发现一些病例有局灶性颈髓萎缩，罕见的T2加权成像在颈髓前角细胞中对称性高信号（“蛇眼征”），大多数病例神经影像学研究正常。其主要鉴别诊断包括远端遗传性运动神经病、远端脊髓性肌萎缩症、多灶性运动神经病伴传导阻滞和Hirayama病。 ⑦Mills综合征（偏瘫变体） Mills综合征，也称为偏瘫变体ALS、上升性进行性偏瘫、偏瘫性PLS或进行性偏瘫，最初由Charles Karsner Mills在1900年识别，他描述了两例缓慢进行性偏瘫病例，通常从远端下肢开始，然后扩展到同侧上肢，导致Mills将这种新条件指定为“上升性进行性偏瘫”。几年后，Mills又增加了八例具有类似临床表现的新病例，其中一例有组织病理学研究，显示受影响侧金字塔束在脊髓和脑干水平有不规则非特异性病变，而运动皮质和Betz细胞正常。这种非常罕见的综合征特征是无力缓慢进展，通常从远端下肢开始，随后同侧下肢近端和上肢受损，伴有受损侧腱反射活跃，有时对侧也存在。面部和延髓无力可能在疾病过程中出现。在一些患者中，对侧受累较晚。尽管有典型的临床表现，但随后几十年报告的稀少和缺乏准确确定涉及的病理生理过程的补充资源导致了对该实体真实性的怀疑。原始报告和随后描述的病例假设了以UMN为主的综合征，多年来Mills综合征被认为是PLS或UMN为主的ALS的变体，其特征是单侧锥体束变性。最近，通过免疫组织化学标记、电生理学研究和中枢神经系统功能成像等现代资源，已经证明存在一种临床实体，导致锥体束单侧损伤，其症状学与最初描述的病例一致。这些补充方法提出了可能更与UMN为主的ALS相关的病理过程，而不是PLS，甚至可能是一种罕见的独立病因，符合MND的独特形式。 ⑧FEWDON-MND 手指伸肌无力伴下跳性眼震-运动神经元病（FEWDON-MND）最近被描述为一种新的MND/ALS表型，其起病早于且进展缓慢于经典脊髓和延髓起病ALS。FEWDON-MND综合征的无力起病年龄在16至40岁之间，从远端上肢伸肌开始，随后同侧肢体其他肌群无力，然后是其他不相关肌群，最后在疾病过程中有一半的病例出现下肢无力。神经生理学研究显示所有患者均有正锐波或纤颤电位。所有患者均存在下跳性眼震，尽管在运动症状起病时有一半的患者无眼科症状（如oscillopsia和复视）。尽管眼部运动异常在长期MND/ALS病例中不常见，但它们可能在长期ALS/MND病例中出现。然而，下跳性眼震尚未与其他MND/ALS的不典型表现相关，提供了一个独特的体征，有助于鉴别诊断。 ⑨进行性肌萎缩 进行性肌萎缩（PMA）或Aran-Duchenne病在1850年首次被法国神经学家Aran提及，他在报告了11例四肢肌肉进行性无力和萎缩的患者后。几年后，Duchenne声称首次描述了PMA。三年后，Cruveilhier首次提出PMA是一种神经源性疾病，基于Aran患者的尸检发现，显示脊髓前根和脊髓运动神经萎缩。如今，PMA被认为是ALS/MND的一种变体。然而，过去神经学家和神经病理学家之间存在分歧。Charcot坚持区分PMA和ALS，而Dejerine将PMA、PBP和ALS归为同一疾病谱的临床病理变体。值得注意的是，根据世界神经病学联盟El Escorial-ALS诊断标准，PMA不被视为ALS的一种形式，而是被标记为“疑似ALS”，并且具有该诊断的患者通常被排除在大多数治疗试验之外，目前在修订的Airlie House诊断标准中，这类诊断已被放弃。PMA被认为是一种只有LMN症状和体征的罕见疾病。在疾病过程中出现UMN（痉挛、反射亢进、萎缩肢体中保留的腱反射、病理反射和假性延髓情感）的患者应被视为LMN起病或LMN为主的ALS。一项对962例PMA患者的研究得出结论，这种疾病是ALS的一种形式，因为很大一部分最初被诊断为PMA的患者在疾病过程中出现了UMN的体征，并且在尸检中可能有UMN病理，尽管在疾病过程中没有临床特征表明UMN受累。最近，其他研究显示，尽管在临床检查中没有UMN发现，但PMA患者通常在神经影像学或先进的神经生理学研究中存在亚临床UMN受累。PMA在男性中更为常见，男女比例为3:1-7.5:1。发病年龄比ALS通常晚，平均症状起病年龄为63.4±11.7岁。PMA的患病率为所有MND/ALS的2.5%至11%，发病率估计为每10万人中0.02例。一些与PMA诊断时较低生存率相关的预后因素包括受累身体区域数量、较低的用力肺活量和较低的ALS功能评定量表评分。他们还观察到，在PMA的病程中，无创通气和胃造口术经常被使用。关于PMA病理生理学的明确数据尚不完全清楚。研究了PMA和ALS患者脑脊液中的细胞因子，发现IL-4、IL-7、IL-17、CCL11、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）和粒细胞集落刺激因子滴度在两者中均显著高于其他MND。PMA患者与ALS患者细胞因子谱的相似性表明PMA与ALS共享共同的致病特征。1993年，第一种家族性ALS（类型1）被确定，其特征是21号染色体上的Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）基因存在致病性变异，占所有家族性ALS病例的12%，具有常染色体显性或隐性遗传模式。与SOD1相关的MND表型包括经典ALS和PMA，通常表现为下肢不对称起病，且为LMN为主的MND/ALS，无认知或行为障碍。如果在疾病过程中早期出现UMN体征，那么LMN体征通常比UMN体征轻。第二种家族性PMA病例与囊泡相关膜蛋白相关蛋白B（VAPB）基因突变相关，与家族性ALS类型8相关，常见于巴西患者，特征是束颤、抽筋、对称或不对称的LMN疾病以及远端姿势性震颤，UMN体征轻微，但也包括其他表型，如晚起病脊髓性肌萎缩症、晚起病ALS或典型ALS。第三种可表现为PMA的家族性ALS是由动力蛋白相关蛋白1（DCTN1）基因突变引起的，编码运输蛋白dynactin的p150亚基，与常染色体显性成人起病LMN疾病相关，表现为手部远端萎缩，随后累及面部和颈部肌肉群，然后出现呼吸障碍，最后累及下肢远端的无力和萎缩。 三、MND/ALS中的特殊临床情况 尽管在评估ALS病例时不典型地被指定为MND/ALS，但在评估ALS病例时应考虑两种特殊的临床背景：长期ALS和青少年ALS。长期ALS或长期ALS幸存者包括具有典型或不典型临床和神经影像学发现的MND/ALS患者，与经典散发性ALS患者相比，他们具有更好的生存预后，通常在出现ALS症状和体征后有超过5至10年的症状性生存期。尽管在具有致病性SOD1、TARDBP、VAPB、CHMP2B和FUS基因变异的家族性长期ALS病例中发现了明确的遗传基础，但大多数病例具有多基因或未明确的遗传机制，这证明一般预后因素（如症状和体征起病年龄（包括晚起病或非常晚起病）以及早期延髓或呼吸功能障碍的存在）可能是最差生存的最重要因素。因此，大多数青少年或年轻起病ALS病例和缓慢进展的LMN为主的脊髓起病病例具有最佳的整体预后。青少年ALS被经典地定义为家族性或散发性ALS病例，运动症状在25岁之前起病。先前的家族史或ALS或其他神经退行性疾病的背景，特别是具有常染色体显性遗传模式（如SETX、FUS），在青少年ALS中很常见，但并非强制性，因为许多患者也具有常染色体隐性（如ALS2、SPG11、SIGMAR1）、X连锁（如UBQLN2）或散发性疾病（如FUS）。不到10%的ALS病例在45岁之前出现年轻起病，但关于青少年起病病例的实际患病率的数据很少。青少年ALS可能表现为UMN或LMN为主的ALS，通常具有长期疾病过程，尽管通常伴有严重的运动障碍，也可能伴有其他神经系统受累，如运动障碍（如肌张力障碍、舞蹈症、帕金森病和小脑性共济失调）。在青少年ALS的背景下，对代谢和其他神经退行性疾病（如非5q脊髓性肌萎缩症）进行详细的检查至关重要，因为预后因素、家族和个人遗传咨询以及可能的可治疗性在这些群体中存在显著差异。 四、结论 MND/ALS及其不典型变体代表了一组未被充分诊断的成人起病神经退行性疾病。尽管这些变体单独出现时较为罕见，但临床医生必须意识到这些临床条件的存在，因为每种疾病都具有不同的自然史、遗传基础，尤其是预后因素。 参考文献 Pinto WBVR, Debona R, Nunes PP, Assis ACD, Lopes CG, Bortholin T, Dias RB, Naylor FGM, Chieia MAT, Souza PVS, Oliveira ASB. Atypical Motor Neuron Disease variants: Still a diagnostic challenge in Neurology. Rev Neurol (Paris). 2019 Apr;175(4):221-232. doi: 10.1016/j.neurol.2018.04.016. Epub 2019 Mar 4. PMID: 30846210. |
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