|
01 治疗机理 地舒单抗能够与细胞核因子-κB 受体活化因子（RANK）的配体（RANKL）结合，阻止 RANKL 与表达在破骨细胞及其前体细胞膜上的 RANK 结合，阻止前体细胞分化为成熟的破骨细胞，并促进成熟、活化的破骨细胞凋亡，进而产生安全高效的抑制骨吸收效果而广泛用于骨质疏松的治疗[1-2]。 02 安全性、有效性与成本效益 国际多中心随机双盲对照试验中，接受地舒单抗治疗 3 年可使再骨折风险降低 35％，持续使用 10 年再骨折风险降低 41％。在使用地舒单抗期间，药物相关严重并发症的发生率与其他抗骨吸收类药物相比并没有明显的差异[3]。 2023 年美国医师协会发表关于多种抗 OP 药物对骨折预防作用的 Meta 分析指出，地舒单抗和双膦酸盐（BPs）都能够有效地降低髋关节及其他部位骨折风险[4]。较之双磷酸盐，地舒单抗能够显著地增加全身与局部的骨密度（BMD）[5]。不仅如此，地舒单抗还可以增加皮质骨 BMD，降低皮质骨骨折风险。 另外，地舒单抗具有较好的成本效应。在中国绝经后无髋部、椎体以及腕关节骨折病史的骨质疏松女性患者的所有研究年龄段内，地舒单抗与特立帕肽（TPA）、唑来膦酸（ZOL）、伊班膦酸钠相比均具有较高的成本效益，即更低的花费，取得更高的质量调整寿命年[6]。 03 适应症 尽管地舒单抗能够提高 BMD，改善骨质结构，但纳入了 34 项 RCT 与 36 项回顾性研究的 Meta 分析却显示地舒单抗与双磷酸盐在预防脆性骨折的疗效上无明显差异。美国医师协会 2023 年原发性骨质疏松动态临床指南中将地舒单抗列为绝经后女性以及男性初次诊断骨质疏松患者的二线用药，用于双磷酸盐禁忌证以及不良反应的患者（条件性推荐，中等强度证据）[7]。 我国 2022 年原发性骨质疏松诊疗指南中指出，骨折高危且不耐受口服双磷酸盐的患者可选择地舒单抗，骨折极高风险患者，地舒单抗是可选择的抗骨质疏松初始用药[8]。 04 最佳疗程 地舒单抗的最佳使用疗程有待进一步研究确定，目前的研究最长疗程达 10 年。 此外有研究提示地舒单抗使用疗程与停药后骨丢失速率可能存在正相关[9]，即地舒单抗停药后的多发椎体骨折（MVFs）可能与地舒单抗的疗程相关。目前欧洲钙化组织学会（ECTS）与国际骨质疏松基金会（IOF）建议长疗程使用地舒单抗的患者在停药后应采用更密集的后续治疗[10]。 05 停药反弹效应 停用地舒单抗且无序贯治疗时，破骨细胞过度活跃，骨吸收标志物血清 Ⅰ 型胶原羧基末端肽交联（CTX）显著升高，既得 BMD 丢失，骨折风险增加，尤以多发椎体骨折最为常见，这种现也被称为地舒单抗的反弹效应[11]。因此，在地舒单抗治疗期间以及停药后监测 BMD 与骨吸收标记物，评估药效的同时对多发椎体骨折的也具有一定预测作用。 06 序贯治疗 双磷酸盐可抑制地舒单抗的反弹效应。 115 名绝经后未经抗骨质疏松治疗的患者，使用地舒单抗 1 年后序贯阿仑膦酸钠 2 年，结果阿伦膦酸钠可以维持 80％ 患者的 BMD[12]。47 名不同地舒单抗疗程的绝经后女性停药后序贯唑来膦酸治疗 1 年，结果唑来膦酸可以维持停药后 BMD 水平，地舒单抗疗程越长，效果越显著[13]。 地舒单抗停药后 6 个月输注 1 次唑来膦酸（27 例），与继续使用地舒单抗（30 例）1 年相比，ZOL 组可持续 2 年维持 BMD[14]。唑来膦酸也可以一定程度预防地舒单抗停药后的 MVFs[15]。 另有研究显示，特立帕肽序贯地舒单抗治疗可增加骨质疏松患者腰椎及股骨颈 BMD[16]。骨折高风险患者中，特立帕肽序贯双磷酸盐或地舒单抗对 BMD 的提升效果优于双磷酸盐或地舒单抗单药持续治疗[17]。在地舒单抗用药前短期使用特立帕肽能够更好的抑制脆性骨折[18]。 07 联合用药 地舒单抗与特立帕肽联合对 BMD 提升更显著。2 年的地舒单抗联合特立帕肽较之单药，股骨颈、全髋和腰椎 BMD 分别增加 12.9％、6.8％ 与 6.3％。标准剂量（20 μg）与大剂量（40 μg）的特立帕肽与地舒单抗联合都会提升全身 BMD[19]。 RCT 试验结果提示，大剂量特立帕肽与地舒单抗联合对椎体、股骨颈、以及全髋 BMD 的提高优于低剂量组，并且将 BMD 按增幅 3％、6％、9％ 分级，大剂量联合组在各个分级中所占的比例均高于小剂量联合组[20]。地舒单抗与特立帕肽联合在改善桡骨与胫骨的皮质骨 BMD、皮质微结构，以及估计骨强度方面均优于单独用药[21]。 认为地舒单抗能够在不影响特立帕肽的促骨形成作用的基础上，抑制了特立帕肽引起的反应性骨吸收增加。对于重度骨质疏松以及骨折高危患者，在单药效果不佳时，地舒单抗与特立帕肽联合使用可考虑作为治疗方案。 08 停药风险及应对策略 研究显示，地舒单抗治疗骨质疏松的效果具有可逆性，即患者停药后在治疗期间获得的 BMD 将于 12~24 个月逐渐丢失，多数患者应考虑终身治疗，但该药物所产生的不良反应却经常使患者不得不中断疗程[22-24]。地舒单抗提高 BMD 和降低骨折风险的效果具有一定限度，BMD 水平达到上限且预期剩余寿命较长的患者及时停药是合理且有益的。 ECTS 等推荐，患者在地舒单抗末次注射后的 6 个月应及时进行 BMD 检测；对于地舒单抗应用时间在 5 年以内的短期停药患者，推荐过渡为唑来膦酸或阿仑膦酸钠，多数短期应用患者服用阿仑膦酸钠或注射 1 次唑来膦酸足够应对停药后骨转换的短暂过冲，如果停药 3~6 个月后对唑来膦酸的反应不够充分，则应再次给药。 对于前期地舒单抗应用时间较长患者，则推荐直接过渡为唑来膦酸，间隔 6 个月 2 次给药，在 1 次或多次输注后，地舒单抗的停药效应逐渐消失。 此外，建议绝经后女性患者在更换药物治疗后的 3 个月和 6 个月及时检测 CTX，确保其水平低于绝经前参考范围的平均值，当 CTX 水平高于参考范围平均值时，应用阿仑膦酸钠的患者应更改为唑来膦酸继续治疗；在地舒单抗停药后的几年内，所有患者应定期对 BMD 进行规律监测[25-27]。 本文仅供医疗从业人士参考 作者：常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 资深执业药师 投稿：tangshixuan@dxy.cn 参考文献 [1] Lyu HC，Zhao SS，Zhang LC，et al.Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis：population based cohort study[J]. BMJ，2023，381：e073435. [2] De Castro LF，Michel Z，Pan K，et al. Safety and efficacy of denosumab for fibrous dysplasia of bone[J].N Engl J Med，2023，388（8）：766-768. [3] Pang KL，Low NY，Chin KY. A Review on the Role ofDenosumab in Fracture Prevention[J].Drug DesDevel Ther，2020，14：4029-4051. [4] Ayers C，Kansagara D，Lazur B，et al.Effectivenessand Safety of Treatments to Prevent Fractures in PeopleWith Low Bone Mass or Primary Osteoporosis:ALiving Systematic Review and Network Meta-analysisfor the American College of Physicians[J].AnnIntem Med，2023，176：182-195. [5] WuJ，Zhang Q，Yan G，et al.Denosumab comparecto bisphosphonates to treat postmenopausal osteoporosis :a meta-analysis[J].J Orthop Surg Res，2018，13：194. [6] You R，Mori T，Ke L，et al. Which injeeted antiosteo.porotic medication is worth paying for? A cost-effec-tiveness analysis of teriparatide, zoledronate，ibandr.onate，and denosumab for postmenopausal osteoporoticwomen in China[J].Menopause，2021，29210-29218. [7] Clinical Guidelines Committee of the American Collegeof Physicians；Cross JT Jr，Fiteran N，Lin JS，Ma-roto M，0bley AJ，Tice JA，Tufte JE. PharmacologicTreatment of Primary Osteoporosis or Low Bone Mass toPrevent Fractures in Adults：A Living Clinical Guidel-ine From the American College of PhysiciansJAnn Intem Med，2023，176：224-238. [8] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J]，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2022，15:573-611. [9] Cosman F，Huang S，MeDermott M，et al. MulipleVertebral Fractures Afer Denosumab DiscontinuationFREEDOM and FREEDOM Extension Trials AdditionaPost Hoc Analyses[J].J Bone Miner Res，202237：2112-2120. [10] Pepe J，Body JJ，Hadji P，et al.Osteoporosis in Pre-menopausal Women: A Clinical Narrative Review bythe ECTS and the LOF[J].J Clin Endocrinol Metab，2020，105：306. [11] Noble JA，McKenna M J，Crowley RK.Should deno-sumab treatment for osteoporosis be continued indefinitely[J].Ther Adv Endocrinol Metab，2021，22：20420188211010052. [12] Kendler D，Chines A，Clark P，el al.Bone MineralDensity After Transitioning From Denosumab to Alendronate[J].J Clin Endocrinol Metab，2019，105：e255-e264. [13] Makras P，Appelman-Dijkstra NM，Papapoulos SE，et al.The Duration of Denosumab Treatment and the Efficacy of Zoledrnate to Preserve Bone Mineral DensityAfer Its Discontinuation[J].J Clin EndoerinolMetab，2021，106：e4155-e4162. [14] Zoledronate for the Prevention of Bone Loss in Wome!Discontinuing Denosumab Treatment. A Prospective 2Year Clinical Trial[J].J Bone Miner Res，2019，34：2220-2228. [15] Kondo H，Okimoto N.Yoshioka T，et al.Zoledronic acicsequential therapy could avoid disadvantages due to thediscontinuation of less than 3-year denosumab treatment[J].J Bone Miner Metab，2020，38：894-902. [16] Leder BZ，Tsai IN，Uihlein AV，et al.Denosumaband teriparatide transitions in postmenopausal osteoporsis (the DATA-Switch study)：extension of a randomised controlled trial[J].Lancet，2015，19：1147-55. [17] 李梅，章振林，夏维波.骨质疏松症药物治疗的必由之路：长程序贯治疗[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2021，14：441-446. [18] Shin JW，He Q，Suk YJ，et al.Comparison of the ef.cacy between sequential therapy with teriparatide ancdenosumab and denosumab monotherapy in suppressingfragility fracture risk [J].Osteopors Int，2022，332409-2416. [19] Eral Density Response With Denosumab in CombinationWith Standard or High-Dose Teriparatide: The DATAHD RCT[J].J Clin Endocrinol Metab，2020，105890-897. [20] Tsai JN，Lee H，David NL，et al.Combination Deno.sumab and high dose teriparatide for postmenopausaosteoporosis(DATA-HD)：a randomised. controllecphase 4 trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7：767-775. [21] Ramchand SK，David NL，Lee H，el al.Efects Combination Denosumab and High-Dose TeriparatideAdministration on Bone Microarchitecture and EstimatedStrength：The DATA-HD HR-pOCT Study[J].JBone Miner Res，2021，36：41-51. [22] De Castro LF，Michel Z，Pan K，et al.Safety and efficacy of denosumab for fibrous dysplasia of bone[J].N Engl J Med，2023，388（8）：766-768. [23] Cosman F，Huang S，McDermott M，et al.Multiple vertebral fractures after denosumab discontinuation：freedom and FREEDOM extension trials additional post hoc analyses[J].J Bone Miner Res，2022，37（11）：2112-2120. [24] Ferrari S，Langdahl B.Mechanisms underlying the long-term and withdrawal effects of denosumab therapy on bone[J].Nat Rev Rheumatol，2023，19（5）：307-317. [25] Tay WL，Tay D.Discontinuing denosumab：can it be done safely?A review of the literature[J].Endocrinol Metab，2022，37（2）：183-194. [26] Khan AA，AbuAlrob H，M’Hiri I，et al.Effect of low dose denosumab on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis after a transition from 60 mg dose：a prospective observational study[J].Endocrine，2023，80（3）：647-657. [27] Cirnigliaro CM，La Fountaine MF，Parrott JS，et al. Loss of lower extremity bone mineral density 1year after denosumab is discontinued in persons with subacute spinal cord injury[J].Osteoporos Int，2023，34（4）：741-748. |
|
|
来自： 自娱自乐34s9yz > 《骨质疏松》
