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动脉粥样硬化的本质是一种慢性炎症性过程，涉及血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等多种细胞的结构和功能变化。 北京大学第一医院刘梅林等发表文章指出，钙蛋白酶是Ca2+依赖性细胞内半胱氨酸蛋白酶，通过限制性催化蛋白水解调控多种底物，参与内皮损伤、炎症反应、脂质代谢等病理生理过程，在动脉粥样硬化的发生与进展中发挥着重要作用。抑制calpain 过度激活是防治动脉粥样硬化的有效途径，calpain 抑制剂具有广阔的应用前景。 迄今为止共鉴定出15种calpain的亚型，其中calpain1、calpain2、calpain5、calpain7、calpain10、calpain14、calpain15广泛分布于全身，而calpain3、calpain6、calpain8、calpain9、calpain11、calpain12、calpain15、calpain16具有组织特异性。 Calpain的活化依赖于细胞内Ca2+浓度升高。除Ca2+浓度以外，calpain的活性还受calpastatin等特定抑制因子的调节。Calpastatin与calpain之间的相互作用维持动态平衡，对于维护细胞的结构和功能完整性至关重要。两者一旦失衡可导致calpain活性增加，从而促进心肌肥厚、神经退行性疾病等病理过程 研究表明，calpain在生理条件下有利于血管完整性和功能的正常的维持，早期研究揭示了血管内皮细胞和平滑肌细胞中存在calpain1和calpain2，血管内皮生长因子（VEGF）和流体剪切力很可能是血管内皮细胞中calpain系统的典型激活因素。Calpain发挥血管生成、伤口愈合、维持内皮细胞屏障功能等关键作用，还参与血管新生和血管内皮细胞中一氧化氮的产生。因此，calpain是慢性炎症性血管疾病中重要的分子靶点，广泛参与包含动脉粥样硬化在内的多种心脏代谢疾病，其过度激活可导致内皮细胞功能障碍、巨噬细胞胆固醇代谢异常、血管平滑肌细胞迁移增加等病理过程，从而促进动脉粥样硬化斑块发生与进展。 抑制calpain过度激活是防治动脉粥样硬化的有效途径。Calpain抑制剂的研究主要集中在心血管疾病、神经退行性疾病和肌肉疾病中的应用。 Calpain抑制蛋白calpastatin是一种内源性calpain抑制剂，应用最为广泛，能有效抑制calpain活性，延缓动脉粥样硬化进展。 另外，一些小分子抑制剂如PD150606、PD151746、ALLN、ALLM、calpeptin、 BDA-410等，在体外实验和小鼠模型中也表现出一定的治疗效果。 PD150606和PD151746在体外和动物模型中均显示出抑制calpain活性、减少泡沫细胞形成、改善内皮细胞功能的效果。特别是PD150606通过抑制calpain1活性，减轻心肌缺血再灌注诱导的线粒体功能障碍和细胞凋亡，从而保护心肌细胞。 PD151746对calpain1的选择性抑制效果更显著，显示出其在多种疾病中的潜在治疗价值。ALLN和ALLM在高脂饮食喂养的小鼠模型中可以明显减少动脉粥样硬化斑块的形成，并改善内皮功能。Calpeptin作为calpain抑制剂，通过抑制巨噬细胞内的calpain活性，减少胆固醇的积累，从而减少泡沫细胞的形成。 研究表明，在ox-LDL诱导的巨噬细胞和高脂饮食喂养的动脉粥样硬化小鼠模型中，calpeptin能够有效抑制泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化的进展。此外，BDA-410通过减少炎症反应和巨噬细胞浸润，显著减轻血管紧张素Ⅱ诱导的动脉粥样硬化和腹主动脉瘤的形成，展现出其在延缓动脉粥样硬化进展中的治疗潜力。 这些研究进一步支持了calpain抑制剂在动脉粥样硬化治疗中的应用前景，但其真正应用于临床还需要更进一步的探索。未来的研究需要关注calpain抑制剂 的精准靶向和递送，以及在多中心、大规模临床试验中评估其治疗效果和安全性。 来源：张嘉祺, 王茜婷, 陈夏欢, 等.钙蛋白酶在动脉粥样硬化中的作用及研究进展. 中国循环杂志, 2025,40(2): 203-208. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2025.02.015.[扫码二维码查看全文] |
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