脓毒症诱导肺损伤的机制

wolfl76 2025-03-12

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科研综述

脓毒症（Sepsis）是一种由全身性感染引发的严重炎症反应，通常表现为多脏器功能障碍。脓毒症诱导的肺损伤（Sepsis-induced Lung Injury, SILI）是脓毒症患者常见且致命的并发症之一。其主要表现为急性肺损伤（Acute Lung Injury, ALI）或急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）。

脓毒症引起的肺损伤机制比较复杂，涉及免疫反应、炎症介质、氧化应激等多个方面。本文做一个简单概述，后续会给大家推荐一些相关的综述文章，希望对大家有帮助。

1. 全身性炎症反应与细胞因子风暴

脓毒症的核心机制是全身性炎症反应，它通过一系列复杂的免疫和炎症途径，最终导致肺损伤。

感染源释放的细菌或细菌内毒素（如LPS）、病毒成分或坏死细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）通过Toll样受体（TLR）和NLRP3炎性小体激活免疫系统，导致免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）分泌大量的炎症介质，触发NF-κB、MAPK等信号通路[3]。

这些炎症介质主要包括细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等）、趋化因子、活性氧（ROS）、氮氧化物（RNS）等[2]。大量的炎症因子不仅会增加免疫细胞的迁移和浸润，还会激活肺部内皮细胞和上皮细胞，导致全身性血管通透性增加，进一步破坏肺泡-毛细血管屏障，导致肺损伤[4]。

脓毒症急性肺损伤主要通过NF-KB、JAK2/STAT3、mTOR、Notch、MAPK通路造成肺泡损伤，导致气体交换功能受损、炎性渗出[5]

2. 免疫细胞的浸润与过度激活

脓毒症期间，免疫系统在感染的诱导下会释放大量炎症介质，导致免疫细胞会被大量招募至肺，尤其是中性粒细胞、大单核细胞等的激活和聚集。这些免疫细胞通过血液到达肺部，参与局部免疫反应。然而，过度的免疫细胞浸润反而会加重肺损伤。

例如，中性粒细胞通过释放蛋白酶（如弹性蛋白酶、金属蛋白酶等）、自由基（如超氧阴离子、氢氧自由基）及细胞因子（如IL-8、IL-1β等）等，直接损伤肺组织，破坏肺血管和肺泡的完整性，加重局部炎症反应。此外，免疫细胞释放的酶可以降解基底膜和细胞外基质，进一步导致肺泡-毛细血管屏障的破坏和肺水肿的形成[6]。

因此，过多的免疫细胞在肺组织中的积聚可能会加重肺泡上皮细胞损伤，抑制肺的修复能力，导致急性呼吸窘迫综合症的发生。

脓毒症性肺损伤中，中性粒细胞和巨噬细胞的募集示意图。在脓毒症性肺损伤时，中性粒细胞和单核细胞从血液中迁移至肺部，单核细胞转化为巨噬细胞，与驻留巨噬细胞共同清除病原。然而，效应细胞引发的过度炎症反应会加剧肺损伤[6]

3. 氧化应激

氧化应激是脓毒症引发肺损伤的关键机制之一。脓毒症可通过内毒素、细胞因子等诱发肺部的氧化应激反应，产生大量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。

大量的自由基在炎症过程中被释放，直接损伤肺泡上皮细胞、内皮细胞及肺组织的其他成分。氧化自由基破坏细胞膜结构，导致肺泡-毛细血管屏障的通透性增加，形成肺水肿，导致肺部气体交换受损。

此外，氧化应激还可以激活一系列的信号通路，如MAPK途径、NF-κB通路等，进一步加剧炎症反应[7]。

4. 血管通透性增加

肺泡-毛细血管屏障是维持正常气体交换的关键结构。在脓毒症过程中，炎症因子、免疫细胞和氧化应激等因素共同作用，导致肺泡-毛细血管屏障完整性的破坏。

肺毛细血管内皮细胞受到细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等）的刺激后，导致血管通透性增高，血浆成分（包括水、蛋白质等）进入肺泡内，形成肺水肿。与此同时，肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的损伤，使得气体交换受到阻碍，降低肺的氧合能力，进一步加重肺部功能损伤。

脓毒症所致ALI的病理比较。渗出期，炎症细胞释放炎症介质，在肺泡和毛细血管内积聚，导致肺泡壁损伤、通透性增加，进一步导致液体、蛋白质和炎症细胞渗入肺泡腔[8]。

在脓毒症引发的肺损伤中，肺泡内积聚了大量的肺水肿液和炎症细胞，包括B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞[8]。

5. 微血管内皮功能障碍与血栓形成

脓毒症还通过引起微血管内皮细胞的功能障碍，加重肺损伤。内皮细胞是维持血管稳定性的关键，脓毒症引发的炎症反应会导致内皮细胞的损伤，使得血管的通透性增加。

进一步的血液淤滞和血液凝固功能异常可能导致微血栓形成，进一步损害肺部微循环[2]。此外，内皮细胞的损伤还可能导致凝血系统的激活，形成血栓，导致微循环障碍。微血栓不仅进一步影响气体交换，还可能引发其他器官的缺血损伤。

小结：脓毒症诱导的肺损伤是一种复杂的病理过程，涉及多种机制的相互作用。炎症介质的过度释放、免疫细胞的过度激活、氧化应激反应、肺泡-毛细血管屏障的破坏、微血管内皮功能障碍等因素共同作用，最终导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发生。了解这些机制有助于为脓毒症诱导的肺损伤的早期诊断和治疗提供理论依据，同时也为新疗法的研发提供了重要线索。

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参考文献：

[1] W. Li et al., “Classic Signaling Pathways in Alveolar Injury and Repair Involved in Sepsis-Induced ALI/ARDS: New Research Progress and Prospect,” 2022, Hindawi Limited. doi: 10.1155/2022/6362344.

[2] V. Kumar, “Pulmonary Innate Immune Response Determines the Outcome of Inflammation During Pneumonia and Sepsis-Associated Acute Lung Injury,” 2020, NLM (Medline). doi: 10.3389/fimmu.2020.01722.

[3] W. Li et al., “Classic Signaling Pathways in Alveolar Injury and Repair Involved in Sepsis-Induced ALI/ARDS: New Research Progress and Prospect,” 2022, Hindawi Limited. doi: 10.1155/2022/6362344.

[4] S. Cicchinelli et al., “PAMPs and DAMPs in Sepsis: A Review of Their Molecular Features and Potential Clinical Implications,” Jan. 01, 2024, Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI). doi: 10.3390/ijms25020962.

[5] B. Sun, M. Lei, J. Zhang, H. Kang, H. Liu, and F. Zhou, “Acute lung injury caused by sepsis: how does it happen?,” Front Med (Lausanne), vol. 10, no. November, pp. 1–13, 2023, doi: 10.3389/fmed.2023.1289194.

[6] Z. Wang and Z. Wang, “The role of macrophages polarization in sepsis-induced acute lung injury,” Front Immunol, vol. 14, no. August, pp. 1–13, 2023, doi: 10.3389/fimmu.2023.1209438.

[7] S. Kumar et al., “The Interplay of Oxidative Stress and ROS Scavenging: Antioxidants as a Therapeutic Potential in Sepsis,” Oct. 01, 2022, MDPI. doi: 10.3390/vaccines10101575.

[8] C. Wu et al., “Lymphatic flow: A potential target in sepsis-associated acute lung injury,” J Inflamm Res, vol. 13, pp. 961–968, 2020, doi: 10.2147/JIR.S284090.

[9] S. J. Mun, E. Cho, H. K. Kim, W. J. Gil, and C. S. Yang, “Enhancing acute inflammatory and sepsis treatment: superiority of membrane receptor blockade,” 2024, Frontiers Media SA. doi: 10.3389/fimmu.2024.1424768.