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庄英萍团队智能生物制造三体架构,促进菌种、工艺、设备三要素融合

 芳博士 2025-03-17 发布于福建
202523篇(共507篇)原创文章
3月3-4日,在济南国际发酵展上,有很多专业论坛,供业界朋友们分享和交流。
我和动脉网的伙伴一起组织了“生物制造中试平台建设和运营”、“生物制造产品的注册和准入”两个论坛。
论坛的主要内容,可参考《攻克生物制造两大命门:中试放大绝处逢生,注册上市抢占先机》。
今天要分享的是“2025合成生物概念验证平台技术与智能装备论坛”。
本论坛的指导单位是:上海市生物医药科技发展中心、上海市生物工程学会生物智造与智能装备专业委员会。

本论坛的组织单位是:生物发酵展组委会、上海曼森生物科技有限公司等。

很荣幸我又一次在专业的论坛上担当现场主持和场外直播(视频号“芳博士”有直播回放)。
本文是我对华东理工大学庄英萍教授演讲《生物反应器与智能生物制造》的心得笔记。如有错漏,是我的问题,文责自负,敬请指正。

合成生物学的进步促进了生物制造产业的发展

生物制造产业之所以重要,是因为它使用可再生原料,如农作物和废弃生物质(包括秸秆、触感、树皮等),替代了基于石油和煤炭的化学工业,后者的资源有限且会耗竭。
生物制造产业的快速发展,与合成生物学的技术进步紧密相关。
因为合成生物学打破了生命与非生命之间的界限。通过四个化学物质(碳C、氢H、氧O、氮N)就能构成生命。
因此,合成生物技术的突破,极大地提高了生物制造的生产效率和成本效益的想象空间。
但生物制造产业的发展,不仅需要合成生物技术改造的菌株,还需要工艺和装备的配套。我国在大规模生物制造领域有深厚基础,同时也在快速进步。

中国的生物制造:从跟跑到领跑的核心要素

面对全球生物制造1250亿美元的新蓝海,中国正展现出三个方向的独特优势:

第一,规模制造基因:在抗生素、氨基酸等领域占据全球60%产能。

第二,智能升级加速度:工业物联网与生物反应的跨界融合催生新质生产力。

第三,碳中和新赛道:聚乳酸、生物燃料等绿色材料开启万亿替代空间。

生物制造产业的发展,需要菌种、工艺、设备三个要素的紧密结合,缺一不可。

合成生物技术的发展,让很多企业在菌种的筛选和设计方向下了重注。

但如果工艺和设备两个要素不健全,依然把菌株的高产率,变为生产的高效率。

以青蒿素为例,这个曾被美国垄断的技术,在中国工程师手中焕发新生:

在青蒿素生物合成车间,庄英萍主任通过构建代谢流-流体场双优化模型,解决了合成生物学制备的菌种娇气的产业化难题,将生产周期从数年压缩至数周。

尽管我们的追赶势头猛烈,但与美国相比,庄教授指出:我国在高附加值产品(如CAR-T细胞药物),以及菌株的原创开发上仍需突破。

过程优化的工艺决定了生物制造的水平

菌种和原料在生物制造中非常重要,但需要通过生物环境工程提升生物制造的水平。

庄老师提到在370吨的红霉素发酵罐中,数万亿个微生物的集体行为决定着数千万产值。

实验室里温顺、高效的菌种,一旦进入三层楼高的发酵罐,就像进入青春期的少年——你永远不知道他会给你什么“惊喜”。

传统经验式放大,常导致产物波动,带来染菌风险,甚至整罐报废,这是生物制造领域最棘手的产业化魔咒。

庄老师团队通过优化细胞生理代谢特性和反应器流场特性相结合,努力实践发酵过程的优化和放大。

在这个过程中,智能化和数字化技术在提高发酵过程效率和成本效益中,发挥了关键作用。

庄老师团队通过自主研发的多尺度参数分析系统,给发酵罐装上核磁共振仪

在线质谱仪实时监测尾气成分,活细胞传感器精准捕捉微生物代谢脉搏,红外光谱仪追踪关键物质浓度变化。

这些技术让原本黑箱操作的发酵过程变得透明可视,成功将红霉素发酵单位从80提升至350,创造了行业新标杆。

智能制造的生物革命:数据科学驯服“工业黑箱”

过去发酵生产,就像老中医把脉,全凭经验和悟性,现在则是精准的智能控制。

庄英萍团队建立的“智能生物制造三体架构”(智能感知-智能分析-智能调控),正在重塑传统发酵范式,例如:

活细胞传感仪:通过微电流检测区分生死细胞,精准掌握微生物的工作状态。

代谢导航系统:基于OUR(摄氧率)/CER(二氧化碳释放率)动态平衡,智能调节供氧策略。

AI补料专家:突破“老中医”的经验局限,在发酵过程中实现阶梯式供氧优化。

这套三体架构,庄老师不仅应用在了红霉素发酵上,还在头孢菌素C和葡萄糖酸钠等产品上,取得成功实践。

在头孢菌素C的产业化攻坚中,庄老师团队揭示了“代谢漂移”现象:

小罐中代谢旺盛的菌种,进入大罐后因流场分布不均陷入“代谢冬眠”。

团队创造性地将计算流体力学与系统生物学结合,开发出生物反应器数字孪生系统。

核心理念:不是简单放大设备,而是让大罐重现小罐的细胞生理状态。

通过改造搅拌桨设计,将轴向流混合效率大幅提升,使得180吨的钢铁巨兽里,微生物工作状态与50升小罐高度一致。

这项突破让头孢菌素C发酵单位突破4万大关,产能直接翻倍,更在此基础上研发出新型生物反应器。

葡萄糖酸钠产品上,庄英萍团队通过在线监测的方法,大幅提高生产效率,让生产工厂从一家默默无闻的企业,迅速成为该领域内的龙头老大。

团队通过部署智能感知系统,实现了发酵液中的底物 (葡萄糖) 和产物 (葡萄糖酸钠) 浓度的实时在线监控。

进而利用该技术研究了不同初始葡萄糖浓度与不同糖耗速率以及产物合成速率之间的关系。

团队首创了葡萄糖酸钠发酵过程关键指标底物、产物、产率 (RP) 和转化率 (YP) 实时在线检测系统。

这个系统为发酵过程的监控与指导提供了一个极为简便快速的方法,同时为下一步连续发酵补料策略奠定了坚实的基础。

当红外传感器检测到关键中间产物异常堆积,通过数十万组过程数据训练出的微生物行为预测模型做出决策,调整补料策略,大幅缩短发酵周期、提升单罐效益。

总结起来,庄老师团队构建的生物过程智能化全链条关键技术的创新体系,可以概括为“测、析、控”三维度

测:先进传感技术多维度实时检测细胞代谢状态。

析:大数据技术动态分析鉴定细胞代谢敏感因子。

控:数据-机理模型精准调控生物过程关键参数。

从万吨发酵罐里的参数革命,到合成生物学时代的智能跃迁,庄英萍团队用四十年的坚守证明:

中国科学家和工程师不仅有能力破解产业化的“死亡密码”,更能在生物制造的星辰大海中书写新的东方叙事,实现钢铁巨兽与微观生命的和谐共振。

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