【原】2025-3-27病理 卵巢成人型粒层细胞瘤中新的FOXL2突变:一例具有诊断和临床病理意义的病例报告

556-卵巢成人型粒层细胞瘤中新的FOXL2突变:一例具有诊断和临床病理意义的病例报告。

摘要

卵巢成人型粒层细胞瘤（AGCT）是最常见的恶性卵巢性索间质肿瘤，约90%-95%的病例携带特征性FOXL2基因突变c.402C>G（p.C134W）。迄今为止，尚未在该类肿瘤中发现其他FOXL2突变变异。本文首次报道一例携带新型FOXL2点突变c.398C>T（p.A133V）的AGCT病例。患者为64岁绝经后女性，因子宫内膜非典型增生接受全子宫及双侧附件切除术，术中发现一偶然存在的右侧卵巢肿块（直径3.2 cm），切面呈实性、亮黄色且均质。显微镜下，约30%的肿瘤表现为由均一肿瘤细胞构成的巢状生长模式（细胞核卵圆形，胞质中等量且浅染），其余区域为温和的编织状纤维间质。网状纤维染色显示巢状区域细胞周围网状结构消失，而间质部分保留完整的细胞周围染色模式。对两部分组织进行FOXL2测序分析，发现巢状区域存在c.398C>T（p.A133V）突变，而间质部分为野生型FOXL2序列。子宫切片显示低级别子宫内膜样腺癌伴浅表肌层浸润。患者接受子宫内膜癌辅助阴道短程放疗，随访8个月无复发。本病例表明，随着分子检测的普及，卵巢性索间质肿瘤中可能发现新的FOXL2突变，增加了病理诊断的复杂性。在形态学与临床背景相符的情况下，即使FOXL2突变不同于常见热点突变c.402C>G（p.C134W），仍可支持AGCT的诊断。

FIG. 1.(A)子宫内膜低级别子宫内膜样腺癌的代表性显微镜图像。（B-F）右侧卵巢成人型粒层细胞瘤的形态学特征。(B)在低倍放大镜下，肿瘤在纤维瘤间质增生的背景下（图像右侧）显示巢团/结节状生长模式（图像右侧）。(C)放大背景纤维瘤间质与单个细胞周网状纤维（插图，网状染色）。（D-F）具有结节状/巢状生长模式的肿瘤区域，细胞核呈圆形至椭圆形，肿瘤细胞巢内细胞质数量增加，细胞周网状染色缺失（插图，网状染色）。

FIG. 2.一种新型的FOXL2 c.398C >T (p。在巢状肿瘤区域检测到133V突变（A；*），与背景纤维瘤成分(B).的野生型FOXL2序列相反

讨论：

AGCT的病理诊断，特别是弥漫性和/或黄素化的AGCT仍然具有挑战性，因此近年来FOXL2突变分析已被引入常规临床实践，以帮助诊断区分。重复性FOXL2 c.402C > G (p。C134W)热点突变几乎存在于所有的AGCT中，存在一些支持-间质细胞肿瘤中，而在卵巢的其他性索-间质肿瘤中基本不存在。虽然早期的研究在少数卵泡膜细胞瘤和幼年性粒层细胞瘤中报道了这种突变，但这没有被其他研究证实，可能是错误分类的病例。最近，我们的研究小组描述了一个新的体细胞FOXL2突变c.430C >T (p.R144W)在有丝分裂活性的富于细胞性纤维瘤中。该肿瘤的诊断也得到了个体细胞周网状染色模式、缺乏雌激素表现和平稳的长期临床随访的支持。

在本研究中，我们提出了一个新的FOXL2突变c.398C > T (p.A133V)在卵巢性索间质肿瘤中，其临床病理特征与AGCT一致。肿瘤呈部分结节状/巢状结构，由相对均匀的细胞组成，细胞核椭圆，核仁小，有中等数量的苍白嗜两性细胞浆。虽然这种形态模式与卵泡膜细胞瘤重叠，但近年来人们越来越认为它是黄素化的AGCT的变体。黄素化AGCT的诊断支持细胞周网状纤维的丢失和相关的低级别子宫内膜样腺癌，作为高雌激素状态的间接证据。值得注意的是，FOXL2突变不存在于背景纤维瘤/卵泡膜细胞瘤成分中，这凸显了与网状染色模式密切相关的粒层细胞巢的重要性。根据之前的报道，低肿瘤细胞数量可能导致假阴性突变结果。通过TaqMan检测检测FOXL2突变的最小肿瘤细胞数量要求为25%，而Sanger测序通常需要至少40%的肿瘤细胞。新的c.398C >T (p.A133V)的突变位于FOXL2基因的DNA结合或叉头结构域（氨基酸，54-148）内，正如前面描述的c.402C > G的位置(p.和c.430C >T (p.R144W)。

正如我们的病例所示，随着FOXL2突变分析常规使用的增加，可能会检测到更多的新突变，增加卵巢性索间质肿瘤的诊断复杂性。因此，对网状染色模式的评估可能会继续在诊断算法中发挥重要作用。性索间质肿瘤的每个细胞周网状染色模式基本上排除了AGCT，而具有不确定或巢状的网状染色模式的肿瘤应该进行FOXL2突变检测。在正确的形态学和临床背景下，一个FOXL2突变——即使它不同于显性热点突变c.402C > G (p.C134W)-应被解释为AGCT诊断的确认。AGCT的准确病理诊断是对适当的临床管理至关重要；AGCT患者通常需要完整的手术分期和长期随访，因为有肿瘤复发的风险，这可能发生在最初诊断后数年或几十年。

Nagy A, Niu N, Ratner E, Hui P, Buza N. Novel FOXL2 Mutation in an Ovarian Adult Granulosa Cell Tumor: Report of a Case With Diagnostic and Clinicopathologic Implications. Int J Gynecol Pathol. 2024 Feb 19. doi: 10.1097/PGP.0000000000001024. Epub ahead of print. PMID: 38426544.

分析总结（Analysis）：
1. FOXL2突变的诊断意义
AGCT的诊断高度依赖病理形态学特征（如Call-Exner小体、核沟）和分子检测。典型病例中，FOXL2 c.402C>G突变的检出率高达90%-95%，成为该肿瘤的标志性分子特征。本病例发现的c.398C>T突变是首次报道的非热点突变，位于FOXL2基因的同一功能域（与DNA结合相关的叉头结构域），提示其可能通过类似机制（如转录调控异常）驱动肿瘤发生。尽管该突变未被既往研究记录，但在形态学支持的情况下，其存在仍可为AGCT的诊断提供分子依据，扩展了FOXL2突变的谱系。


2. 肿瘤异质性与分子检测的挑战
病例中肿瘤呈现巢状生长区域与纤维间质的异质性，且仅巢状区域检测到突变。这种异质性可能反映肿瘤克隆演化或不同分化状态，需通过多区域测序避免漏检。此外，随着分子检测的常规应用，更多非典型突变可能被发现，需结合形态学与临床特征综合判断。例如，有研究显示，约26.9%的AGCT未检出FOXL2突变，提示可能存在其他分子机制或检测技术局限性。

3. 鉴别诊断与临床关联性
AGCT需与卵泡膜纤维瘤、子宫内膜样癌等鉴别。本病例合并低级别子宫内膜样腺癌，可能与颗粒细胞瘤分泌雌激素相关。尽管未明确两者因果关系，但提示激素环境对肿瘤发生的影响。此外，免疫组化标志物（如Inhibin-α、Calretinin）虽有助于诊断，但其敏感性和特异性有限（如卵泡膜纤维瘤中也可能表达），因此分子检测（如FOXL2测序）成为关键补充手段。

4. 临床管理与预后
患者接受手术治疗及辅助放疗后预后良好，随访8个月无复发。AGCT总体预后较好（5年生存率>90%），但约30%病例晚期复发，需长期监测，ctDNA检测FOXL2或TERT突变可用于监测复发，而本病例中新型突变的发现提示未来需验证其在液体活检中的可行性。

5. 研究启示与未来方向
突变功能验证：需通过体外实验（如磷酸化分析、转录活性检测）明确c.398C>T的致病性。

扩大突变筛查：建议对FOXL2基因其他区域（如磷酸化位点S33、Y186）进行检测，探索其作为辅助标志物的潜力。

临床实践建议：在形态学不典型病例中，即使未检出c.402C>G突变，仍应考虑FOXL2其他变异可能，并结合多组学数据（如TERT启动子突变）提高诊断准确性。

结论（Conclusion）
本病例首次报道了AGCT中FOXL2的新型突变，强调了分子检测在诊断中的重要性，尤其是在形态学复杂的病例中。未来需进一步研究非热点突变的生物学功能及其临床意义，并探索联合生物标志物（如磷酸化位点、ctDNA）以优化诊断与监测策略

557-这个通过超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNB）获取的胰腺肿块细胞块值得分享！

癌肉瘤（Carcinosarcoma）：

双相结构模式，包含肉瘤样成分和具有明显上皮形态的组分。

分析（Analysis）：

1. 癌肉瘤的定义与病理特征

癌肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，由癌性（上皮来源）和肉瘤性（间叶来源）两种恶性成分混合构成，形成典型的双相分化模式。本例描述的“肉瘤样成分”可能表现为梭形细胞、多形性细胞或未分化间叶组织，而“明显上皮形态”则指腺样、鳞状或导管样结构。在胰腺肿瘤中，癌肉瘤极为罕见，其诊断需依赖组织学观察和免疫组化（如上皮标志物CK、EMA，间叶标志物Vimentin、SMA）的综合分析。

2. EUS-FNB在胰腺肿瘤诊断中的应用

本例通过EUS-FNB获取标本，该技术是胰腺占位性病变的重要诊断工具。研究显示，EUS-FNB可提高对囊性或实性胰腺肿瘤的诊断准确性，尤其适用于获取组织学样本进行形态学评估和分子检测（如KRAS、TP53等突变分析）。例如，胰腺囊性肿瘤中，EUS-FNB的囊液分析（如葡萄糖、CEA水平）和细胞学检查可区分黏液性与非黏液性病变 。对于实性肿块，EUS-FNB的细胞块制备能更好地保留组织结构，支持复杂肿瘤（如癌肉瘤）的鉴别诊断。

3. 诊断挑战与临床意义

癌肉瘤的生物学行为通常具有高度侵袭性，且对化疗和放疗的反应较差。胰腺原发癌肉瘤的报道极少，需与以下病变鉴别：

肉瘤样癌：仅含上皮来源的恶性梭形细胞，缺乏真正的肉瘤成分；

未分化癌：无明确间叶分化特征；

转移性肿瘤：需排除其他部位原发癌肉瘤转移至胰腺的可能 。 本例的病理描述提示肿瘤异质性显著，可能反映克隆演化或上皮-间质转化（EMT）过程。类似机制在胰腺导管腺癌（PDAC）中已被研究，例如肿瘤微环境中癌相关成纤维细胞（CAFs）与肿瘤细胞的相互作用可能促进间质表型转化。

558-病例：乳腺腺样囊性癌
经典型腺样囊性癌的典型示例，显示双相筛状结构和嗜碱性基质物质。

1. 组织病理学特征

该病例符合经典型腺样囊性癌（AdCC）的典型形态学表现：

双相筛状结构：由上皮细胞和肌上皮细胞共同构成，形成筛孔状排列（cribriform pattern），筛孔内可见嗜碱性基质物质（基底膜样物质或黏液） 。

嗜碱性基质：可能与两种成分相关：

基底膜样物质：由Ⅳ型胶原和层粘连蛋白构成，阿辛蓝（pH2.5）染色呈阳性 。

黏液样物质：PAS染色阳性，提示糖蛋白或黏蛋白沉积。

分子特征：约55.6%的经典型AdCC存在MYB基因重排（MYB-NFIB融合），可通过FISH或二代测序验证。

3. 鉴别诊断
需与其他乳腺肿瘤鉴别：
筛状癌：筛状结构类似AdCC，但缺乏肌上皮成分，且ER、PR通常阳性。

基底样型乳腺癌：实性片状生长，无筛状结构，免疫表型与AdCC相似（CK5/6+、EGFR+），但临床行为更具侵袭性。

实性乳头状癌：可见纤维血管轴心，常表达神经内分泌标志物（如CgA、SYN）。

4. 临床与预后意义
生物学行为：经典型AdCC通常预后较好，5年生存率>90%，极少发生淋巴结或远处转移，但需警惕局部复发。

治疗：手术切除为主，无需常规化疗或放疗。若合并高级别转化或实性基底样亚型（SB-AdCC），需结合Ki67指数（如>40%）调整治疗方案。

5. 诊断陷阱与挑战
形态异质性：部分AdCC以实性巢状结构为主（SB-AdCC），可能掩盖典型筛状特征，需结合免疫组化（如CK7标记腺管结构）和分子检测。

冷冻切片误诊：术中冰冻检查易误诊为良性病变（如胶原小球病），需注意筛孔内基底膜样物质的特征性表现。

559-并非所有具有筛状结构/嗜酸性透明小体的肿瘤都是腺样囊性癌

以下是几个鉴别示例：

图1：肌上皮癌（Myoepithelial Carcinoma）：该肿瘤由单一形态的肌上皮细胞构成，缺乏腺样囊性癌特征性的双相细胞（导管上皮+肌上皮）排列，且免疫组化显示SMA、p63等肌上皮标志物阳性。

图2：多形性腺癌/筛状腺癌（Polymorphous Adenocarcinoma/Cribriform Adenocarcinoma）原称多形性低度恶性腺癌（PLGA），现归类为多形性腺癌（PAC）。其筛状亚型易与腺样囊性癌混淆，但PAC的细胞形态单一，且73%病例存在_PRKD1_基因点突变，预后较腺样囊性癌更好。
图3：上皮-肌上皮癌（Epithelial Myoepithelial Carcinoma）特征为双层结构（内层导管上皮+外层透明肌上皮），透明胞质是其典型表现，且缺乏腺样囊性癌的基底膜样物质和神经侵犯倾向。

分析（Analysis）：

1. 肌上皮癌（Myoepithelial Carcinoma）
病理特征：
肿瘤由单一或混合形态的肌上皮细胞构成，包括梭形、上皮样、浆细胞样或透明细胞。
筛状结构可能被误认为腺样囊性癌，但缺乏真正的腺管分化，且细胞核异型性更显著。
间质常见黏液样或透明变性，约50%病例伴发于多形性腺瘤恶变（癌在多形性腺瘤中）

免疫表型：
表达CK、S100、SMA、calponin等肌上皮标志物，但不同病例间异质性较大。
PLAG1或HMGA2融合常见于多形性腺瘤相关病例。
鉴别要点：
与腺样囊性癌（ACC）区别：ACC通常CD117（+）、MYB-NFIB融合（+），而肌上皮癌缺乏这些特征。

2. 多形性腺癌/筛状腺癌（Polymorphous Adenocarcinoma, PAC）
病理特征：
多形性腺癌以结构多样性为特点，包括筛状、管状或实性排列（图2）。
筛状腺癌（Cribriform Adenocarcinoma）是PAC的亚型，以筛状结构为主，细胞核形态温和，无明显异型性

分子特征：
多数病例存在PRKD1、PRKD2或PRKD3基因突变或融合，与腺样囊性癌的MYB-NFIB融合不同。

免疫表型：
S100（+）、SOX10（+），CK7（+），但ER/PR/HER2（-）。

临床意义：
低度恶性，预后较好，极少转移，但需与ACC和高分化黏液表皮样癌鉴别。

3. 上皮-肌上皮癌（Epithelial Myoepithelial Carcinoma, EMC）
病理特征：
双相分化结构：内层为导管上皮细胞（CK+），外层为透明肌上皮细胞（SMA+、p63+）（图3）
常见透明细胞间质或基底膜样物质，易误认为ACC的筛状结构

分子特征：
HRAS突变常见，与ACC的MYB-NFIB融合不同。

鉴别要点：
与ACC区别：EMC缺乏神经周围浸润（PNI），且MYB（-）。

与肌上皮癌区别：EMC具有明确的双层结构，而肌上皮癌为单一肌上皮成分。

临床启示：
形态学陷阱：筛状结构和透明球体并非ACC特异性，需结合免疫组化（如CD117、SMA）及分子检测（如MYB-NFIB）综合判断。

治疗策略差异：
ACC需广泛切除±放疗，而PAC和EMC对放疗敏感性较低，手术切除为主
肌上皮癌若伴坏死或高级别转化，需考虑辅助化疗。
分子靶向潜力：
ACC的MYB-NFIB融合可能对ATRA（全反式维甲酸）敏感。
PRKD突变阳性的PAC或可从激酶抑制剂中获益。