【原】2025-3-30病理 基底细胞癌低危与高危类型中BCL2、P53及CD138免疫组化表达的数字研究

570-胃壁坚硬且弥漫浸润伴溃疡，需结合免疫组化染色和临床病史明确诊断。关键线索是“临床病史至关重要”，提示需依赖特定病史才能优先考虑的诊断。

571-基底细胞癌低危与高危类型中BCL2、P53及CD138免疫组化表达的数字研究

摘要：
引言：基底细胞癌（BCC）是全球白种人最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织（WHO）将某些组织学类型的BCC定义为高复发风险类型。揭示不同组织学类型间的生物学差异（如蛋白表达特征）有助于发现潜在治疗靶点，优化临床管理策略，从而应对侵袭性BCC全球发病率上升导致的医疗成本增加。

方法：本机构开展了一项基于实验室的免疫组化研究。对低危与高危BCC类型的福尔马林固定石蜡包埋组织进行BCL2、P53及CD138抗体标记，通过全玻片扫描并使用QuPath软件进行数字化分析。评估染色强度、阳性比例及综合评分，特别关注BCL2标记模式及CD138定位特征。采用STATA和R进行统计分析，p值<0.05视为具有统计学显著性。

结果：121例BCC中低危78例、高危43例。BCL2、P53及CD138在肿瘤区域的阳性率分别为78%、91%和100%。BCL2呈弱而局灶性染色，P53和CD138则为弥漫性表达。高危型BCC中观察到肿瘤区域BCL2标记显著减少（p=0.04）及CD138评分显著降低（p=0.0035），但肿瘤周围间质CD138表达显著增加（p<0.0001）。两组间P53表达无显著差异。

结论：高危型BCC中BCL2表达的降低提示该分子标志物可能影响侵袭性BCC非手术治疗效果，这一发现为后续研究非手术治疗策略的优化提供了重要方向。

引言：

基底细胞癌（BCC）被公认为全球白种人群中最常见的恶性肿瘤，尽管存在漏报可能，其发病率仍在持续上升。值得注意的是，相较于非侵袭性BCC，侵袭性BCC的发病率增幅更为显著，即使在较富裕的发达国家，其医疗系统的经济负担也日益加重。

BCC起源于毛囊或毛囊间表皮的皮肤基底细胞。世界卫生组织（WHO）根据复发风险将BCC分为低危与高危类型（表1）。临床上可见混合型BCC，若存在高危成分则会改变治疗方案。BCC的不同组织学类型并非仅是表型差异，而是被认为反映了潜在的病因学异质性——遗传、表型与环境风险因素（以日光暴露为主）间复杂的相互作用。BCC携带的基因突变负荷远超其他癌种，约90%的BCC存在Hedgehog（HH）信号通路相关分子异常，70%存在TP53失活。

多项研究已揭示不同BCC类型间免疫组化蛋白表达的差异，包括BCL2、P53及CD138等标志物。这些蛋白在BCC肿瘤细胞中普遍表达，且在低危与高危类型间存在显著差异。

本研究旨在通过图像分析技术量化BCL2、P53及CD138在BCC中的免疫组化表达，建立可重复的评分体系；同时探究这些标志物在低危与高危类型间的表达差异，以及各蛋白表达水平在两类中的相关性。

图1. QuPath阳性细胞检测

背景：基底细胞癌（BCC）中P53核表达的免疫组化染色。插图：QuPath软件中阳性细胞检测的参数设置。

注：强度阈值参数（底部）：蓝色对应<1+；黄色对应1+至2+；橙色对应2+至3+；红色对应>3+。该阈值标准应用于所有抗体检测以提高结果可重复性。

图3. 基底细胞癌组织学类型的H&E染色图像

A. 结节型BCC（1.25倍放大）；B. 浅表型BCC（5倍放大）；C. 浸润型BCC（5倍放大）；D. 硬化性/硬斑病样BCC（5倍放大）；E. 微结节型BCC伴浆细胞丰富间质浸润（7.5倍放大）；F. 基底鳞状细胞癌，左下区域示鳞状分化成分（5倍放大）。所有图像由奥林巴斯VS120数字玻片扫描仪（日本奥林巴斯公司）以20倍原始放大倍数扫描生成。

图4. 混合型基底细胞癌组织学特征

A. 鼻部混合型BCC切除标本H&E染色全玻片低倍视图：蓝色框标注低危成分，红色框标注高危成分；B. 低危结节型成分（5倍放大）；C. 高危硬化性/硬斑病样成分（10倍放大）。所有图像由奥林巴斯VS120数字玻片扫描仪以20倍原始放大倍数扫描生成。

图5. 低危与高危型BCC肿瘤周围间质CD138染色结果

A. 低危结节型BCC：间质细胞以1+染色为主，间质无染色（总阳性率51.97%，2.5倍放大）；B. 高危浸润型BCC：间质细胞与基质以2+染色为主（总阳性率94.06%，10倍放大）；C. 另一低危结节型BCC：间质细胞与基质以2+/3+染色为主（总阳性率95.21%，0.74倍放大）。

讨论：
描述性变量
本研究显示，男性BCC发病率约为女性的1.5倍，主要发生于老年人群，67.5%的病灶位于头颈部皮肤。这一分布特征与国内外文献报道一致。低危与高危型BCC在性别、年龄及解剖部位分布上无显著差异。

免疫组化表达特征
BCL2
皮肤组织中，BCL2表达可见于基底角质形成细胞及毛峡部与漏斗部外根鞘上皮。既往研究表明，BCL2在BCC中普遍表达，阳性率可＞90%。WHO指南将弥漫性BCL2染色列为支持BCC诊断的辅助指标，其过表达机制已被用于局部治疗（如咪喹莫特治疗浅表型BCC）以诱导肿瘤消退。本研究中78%的BCC病例呈BCL2阳性，与多数文献相符，但一项研究报道其阳性率仅39%，可能与使用不同抗体克隆有关。

BCL2的高表达被认为通过抑制凋亡赋予缓慢增殖的肿瘤细胞生长优势，并通过累积突变促进BCC进展非驱动突变。小鼠模型研究显示，基底角质形成细胞中BCL2过表达反而延缓UVB及化学诱导皮肤肿瘤的发生发展。该理论得到多组证据支持：散发性BCC、着色性干皮病（XP）相关BCC及砷暴露相关BCC中均存在BCL2表达。尽管如此，肿瘤形成后BCL2的持续表达仍可延长细胞生存周期，解释多数BCC的惰性生长特征。

尽管本研究发现BCL2总体阳性率较高，但其染色强度多呈弱阳性（中位强度评分1分），且呈局灶性分布（中位阳性面积占比22%）。该结果与一项非XP相关BCC研究（约1/3肿瘤细胞表达BCL2）一致，但与其他报道BCL2弥漫表达的文献存在差异。值得注意的是，多数研究未明确单肿瘤内BCL2染色的中位面积占比，不同研究间BCL2表达模式（局灶性vs弥漫性）的差异可能反映队列中BCC亚型构成的不同。

尽管高危型BCC总体BCL2阳性率无统计学下降，但其BCL2评分中位数显著低于低危型，与多项研究结论一致。需强调的是，不同高危亚型BCL2下调程度存在异质性：硬化性/硬斑病样BCC的BCL2表达下降最显著。一项基于临床病理标准分层的研究发现，BCL2低表达可独立预测侵袭性BCC（侵袭组88% vs 非侵袭组10%，p<0.05）；另一项研究显示转移性BCC均无BCL2高表达。其机制可能与染色体18q BCL2基因杂合性缺失或高危亚型累积的基因突变导致BCL2下调有关。

然而，部分研究得出相反结论：有文献报道40%硬化性/硬斑病样及80%基底鳞状细胞癌呈BCL2强表达；另有研究在浸润型BCC中观察到BCL2强表达，80%硬化性BCC呈4+染色。此外，低危型BCC中亦存在BCL2低表达现象：1/3实体型（低危）BCC呈BCL2低表达，38%低危型BCC完全缺失BCL2，近2/3浅表型BCC呈阴性。

P53
P53是由17p13.1染色体TP53基因编码的肿瘤抑制蛋白，正常细胞内水平较低。突变型P53已成为抗癌治疗的重要靶点。
约70%的BCC存在TP53突变，其中多为紫外线特征性错义突变。突变型P53蛋白较野生型（WT）更稳定，免疫反应性增强，因此尽管存在局限性，肿瘤中P53免疫组化强染色常被简化为突变型P53的标志。但需注意：WT P53在肿瘤组织中可能因蛋白稳定化而呈强染色，且现有数据表明BCC中P53免疫组化与TP53突变相关性较弱。这一现象与高级别输卵管卵巢浆液性癌形成鲜明对比——后者P53染色模式可精准预测突变类型（准确率＞94%）。

CD138

CD138（Syndecan-1）在多种肿瘤中，肿瘤区域表达降低与肿瘤周围间质表达升高均提示不良预后。本研究中所有BCC均显示肿瘤区域CD138表达，符合其上皮源性特征，且绝大多数呈强阳性（与既往数据一致）。高危型BCC的CD138评分显著低于低危型（p=0.0035），证实了此前一项未达统计学显著性的类似发现。具体而言，高危型中CD138“3+”强度比例显著减少，而“1+”及“0”强度比例显著增加。

所有病例的肿瘤周围间质均表达CD138，且多数表现为间质基质与细胞共染，这一比例高于既往报道，可能与本研究同时评估间质和细胞成分有关。间质CD138染色以弱强度为主，但高危型BCC的间质CD138平均阳性比例显著高于低危型（p<0.0001），表现为“2+”及“3+”强度比例显著升高，“0+”比例显著降低。推测高危型间质CD138高表达可能由肿瘤细胞诱导间质表达所致⁵⁷。

结论

BCL2局限性：本研究中BCL2普遍呈弱且局灶性染色，提示其在小型活检标本中辅助诊断BCC的价值有限——弱表达易被漏检或低估。尽管BCL2低表达可能提示侵袭性行为，但其在个体肿瘤中的异质性削弱了预后价值。因此，BCL2免疫组化难以超越组织学类型、神经侵犯等现有指标提供额外预后信息。然而，针对功能性BCL2的促凋亡疗法可能对侵袭性或复发性BCC具有治疗潜力，值得进一步研究。

P53治疗潜力：突变型P53作为新兴治疗靶点，未来需探索免疫组化能否替代分子检测预测无法手术的侵袭/复发性BCC中P53突变状态。目前尚无研究系统分析BCC中P53染色模式与突变类型的相关性。

CD138预后意义：本研究证实，CD138在BCC中呈现与其他肿瘤一致的预后特征——肿瘤区域表达降低与间质表达升高均提示不良预后。

研究局限性

样本量未达预期（因排除不合格标本且受时间限制无法补充）

未采用双盲法评估组织学类型

仅选取代表性区域而非全瘤评估蛋白表达

仅评估细胞核P53表达，未分析胞浆表达

缺乏P53及BCL2突变分子数据与蛋白表达的相关性分析

de Stadler JL, Ramburan A, Roberts R. Basal Cell Carcinoma: A Digital Study of Immunohistochemical BCL2, P53 and CD138 Expression in Low- and High-Risk Types. Int J Surg Pathol. 2025 Feb 26:10668969251314120. doi: 10.1177/10668969251314120. Epub ahead of print. PMID: 40007456.

2-基底细胞癌（BCC）的描述性变量可从以下多维度进行分析，结合不同证据中的分类和特征：

1. 组织病理学特征
亚型分类：包括结节性、浅表性、侵袭性、色素性、硬化性、微小结节性、基底鳞状型等。例如，结节性BCC表现为基底样细胞巢，而侵袭性BCC的基底膜断裂并呈不规则浸润生长。
细胞结构：基底样细胞形成栅栏状排列，核染色深，胞浆稀少，并伴有间质收缩间隙。
基底膜完整性：结节性和侵袭性BCC的基底膜断裂，而浅表型（原位BCC）基底膜完整。

2. 临床表现
形态与颜色：结节性BCC呈肉色穹顶状病变，边缘珍珠样；浅表型BCC为红色鳞屑斑块；色素性BCC含棕色或黑色斑点。
部位分布：浅表型多见于躯干，硬化性BCC好发于面部，结节性常见于头颈部。
大小与溃疡：高风险BCC通常>2厘米，可能伴有中央溃疡。

3. 分子生物学与遗传学
基因表达异常：涉及PPAR-γ、TGF-β信号通路及脂质代谢相关基因。
分子标记物：VEGF-A、IL-6表达与侵袭性相关；细胞角蛋白染色有助于鉴别诊断。
遗传易感性：家族史、基因突变（如PTCH1）可能增加发病风险。

4. 诊断方法
皮肤镜特征：树状血管、蓝灰色卵圆形巢、溃疡是BCC典型表现。
影像技术：光学相干断层扫描（OCT）可识别深部结构，反射共聚焦显微镜（RCM）提供高分辨率图像但穿透深度有限。
组织病理学：通过活检确认亚型及评估边缘浸润。

5. 侵袭性与预后
侵袭性分级：分为低侵袭性（IA、IB）、中等（II）和高侵袭性（III），后者可能侵犯神经或深层组织。
复发风险：低风险亚型（如结节型、浅表型）与高风险亚型（如微小结节型、浸润型）的区分。

6. 病因与风险因素
紫外线暴露：主要致病因素，尤其是累积性日光损伤。
免疫抑制与慢性病变：如放射性皮炎、红斑狼疮等可诱发BCC。

7. 治疗策略
手术选择：Mohs显微手术用于高风险或面部病变，浅表型可联合冷冻疗法。
非手术疗法：局部药物（咪喹莫特）、光动力疗法（PDT）适用于低风险病例。
矛盾点与注意事项
浅表型BCC分类：部分研究将其视为原位癌，而其他文献仅作为临床亚型，需结合具体定义。
侵袭性标准：不同分类系统（如Sabbatsberg模型与传统亚型）对侵袭程度的界定略有差异，需明确引用标准。

572-诊断是什么？

🔬 NAB2-STAT6

🔬 血管外皮细胞瘤样血管

🔬 无模式排列

诊断：孤立性纤维性肿瘤（Solitary Fibrous Tumor, SFT）

1.分子标志物（🔬 NAB2-STAT6）：

NAB2-STAT6基因融合是孤立性纤维性肿瘤的分子特征，导致STAT6蛋白核表达，免疫组化中STAT6核阳性是确诊标志。

2.血管特征（🔬 hemangiopericytoma-like vessels）：

典型的“血管外皮细胞瘤样血管”（分支状、鹿角状薄壁血管）是SFT的经典组织学表现，曾被称为“血管外皮细胞瘤”，现归为SFT谱系的一部分。

3.组织学结构（🔬 patternless pattern）：

无模式排列（梭形细胞杂乱分布，间质胶原化）是SFT的特征性形态，细胞形态温和，核异型性低，但偶见恶性转化。

鉴别诊断排除：

滑膜肉瘤：可有分支状血管，但表达TLE1、EMA，且存在SYT-SSX融合基因（STAT6阴性）。

纤维肉瘤/恶性周围神经鞘瘤：无NAB2-STAT6融合，STAT6阴性。

胃肠道间质瘤（GIST）：CD117（c-KIT）和DOG1阳性，无STAT6核表达。