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雄激素性脱发 (AGA) 是普通人群中最常见的脱发形式。其特征是头皮头发逐渐稀疏，尤其是在头顶。在男性中，它通常表现为双颞部后退和头顶秃顶，而侧面和枕部区域基本不受影响。相比之下，女性的脱发模式更为分散，主要在头顶变薄，而不会影响前额发际线。雄激素性脱发的全球流行、与脱发相关的负面看法，加上目前治疗方法的疗效有限和不良副作用，推动了对新的、更有效的雄激素性脱发药物疗法的需求 2025年3月3日，加拿大不列颠哥伦比亚大学，英国布拉德福德大学，美国杰克逊实验室和范德堡大学的研究人员发表在《Expert Opinion on Drug Discovery》（药物发现专家意见）上的一项综述回顾了雄激素性脱发的发病机制、现有治疗方法和正在开发的新疗法等关键因素。  1、临床表现 雄激素性脱发影响了全球相当一部分人口，其患病率因性别、种族和年龄而异。对于欧洲白人男性，大约 50% 的人在 50 岁时受到影响，80% 的人在 70 岁及以上时受到影响。女性的患病率较低，大约 20% 的人在 50 岁时受到影响，40% 的人在 70 岁及以上时受到影响。亚洲人和非洲人后裔的患病率较低。需要进一步研究以了解其全球影响并制定针对不同人群的管理策略。 虽然脱发的速度和程度因人而异，但雄激素性脱发如果不接受治疗就会不断进展，导致随着时间的推移大量脱发。对于欧洲白人后裔，脱发程度通常根据男性的汉密尔顿-诺伍德分类和女性的路德维希量表进行分类。值得注意的是，现在已有修改后的方案来定义全球观察到的脱发模式差异，并提供更详细的临床表现细分。此类系统通常用于在雄激素性脱发治疗开发临床试验中对患者进行分类，以及在皮肤科诊所评估治疗反应。 雄激素性脱发的临床评估包括对患者病史的全面评估、头皮检查，有时还包括量化脱发的诊断工具。详细的病史包括脱发的发生、持续时间和模式、家族史以及潜在的调节因素，如荷尔蒙失衡、营养不良和心理压力源。使用标准化参数拍摄的全局照片仍然是记录脱发表现和治疗反应的主要方法。毛发镜检查是一种非侵入性皮肤检查技术，可用于观察毛囊 (HF) 密度、毛囊小型化和毛囊周围变化，如毛囊周围征、色素沉着过度、表皮脱屑和微炎症。此外，有时还会使用毛发拉力试验、毛发卡试验和毛发光测图来量化毛发脱落和生长情况。不同公司可提供标准化毛发评估设备和毛发光测图服务。 2、发病机制 雄激素性脱发发病机制涉及遗传易感性、激素活性和环境因素之间的复杂相互作用。雄激素，特别是二氢睾酮 (DHT)，通过与易感毛囊中的雄激素受体 (AR) 结合发挥核心作用。这种结合会引发一系列细胞内事件，从而缩短毛发生长时间、推动毛囊小型化并逐渐减少毛干直径和长度。雄激素性脱发的遗传基础与雄激素受体 (AR) 基因和其他基因位点的多态性有关。最近的研究还表明炎症、氧化应激和微生物群与雄激素性脱发进展有关。 毛发周期：人类毛发周期由三个主要阶段组成：生长期（生长）、退行期（退化）和休止期（静止），也有文献包括第四阶段—脱落期。大多数头皮毛囊 (85-90%) 处于生长期，其特点是毛发生长活跃。向退行期的过渡包括毛囊角质形成细胞的生长停止和凋亡开始，然后是休止期和毛囊休眠。这些阶段在雄激素性脱发中发生了改变，最明显的是生长期缩短和休止期延长，导致生长期毛囊减少；仅有约 60% 的存活毛囊。  通常，旧毛干的脱落（脱落期）发生在休止期末期或生长期早期。在受雄激素性脱发影响的毛囊中，脱落期可能发生在下一个生长周期开始之前，导致一种称为“ kenogen”（空心期）的状态，此时毛囊是空的。在雄激素性脱发中，空心期（ kenogen）可能会延长，延缓新发生长，并导致头皮明显变薄。潜在机制涉及毛发周期时钟的紊乱，这是一种描述毛发周期时间调节的模型，信号通路发生改变，从而加速从生长期到退化期的过渡。 毛囊大小和密度：毛囊大小、密度和生长期共同决定了可见的毛发覆盖率，不同发色、种族、年龄和性别的人自然会出现差异。在雄激素性脱发中，终毛小型化发生在雄激素敏感的头皮区域，其特征是毛囊尺寸减小和毛干直径减小。这种小型化是渐进式的（在每个连续的生长期周期中逐渐“收缩”）还是突然的（在一两个周期内从终末毛囊转变为毫毛状毛囊），尚有争议。毫毛毛囊会产生细小、无色素的毛发，不会对毛发覆盖产生有意义的影响。在长期雄激素性脱发的男性中，这些毫毛毛囊可能会被完全破坏，在终末毛囊曾经存在的地方留下疤痕组织。 发病机制：雄激素性脱发发病机制与雄激素代谢密切相关，特别是 5α-还原酶将睾酮转化为二氢睾酮。雄激素，如脱氢表雄酮和睾酮，在性腺和肾上腺中产生，通过血流到达皮肤。此外，毛囊内部和周围发生显著的局部雄激素活性，雄激素在那里由一系列酶（包括 5α-还原酶和芳香酶）产生、拮抗和代谢。 二氢睾酮与毛乳头 (DP) 细胞上的雄激素受体（AR）结合，后者控制毛囊大小和毛发生长。这种结合激活了毛乳头细胞过早衰老，降低了它们的活性，缩短了生长期，并导致毛囊小型化。雄激素敏感的头顶和额头皮区域的雄激素受体密度较高，解释了雄激素性脱发中出现的模式性脱发。 下游 雄激素受体信号级联尚未完全解析，但已确定了关键分子。转化生长因子-β (TGFB) 促进毛囊角质形成细胞凋亡，而 Dickkopf 相关蛋白 1 (DKK1) 抑制毛囊生长和再生所需的 WNT/β-catenin (CTNNB1) 信号传导。这些分子的相互作用导致雄激素性脱发中的毛囊逐渐休眠、小型化并最终被破坏。 遗传因素： 研究表明雄激素性脱发是一种多基因疾病，具有很强的遗传成分。全基因组关联研究 (GWAS) 确定了与雄激素性脱发相关的 389 个风险位点，包括 X 染色体上的雄激素受体 (AR) 基因作为最密切相关的基因组位点。雄激素受体的变异会影响雄激素敏感性，而其他基因则参与毛囊生物学的各个方面，包括细胞周期调控、细胞外基质重塑和脂质代谢。虽然存在一些争议，但专家认为遗传因素对雄激素性脱发的贡献为 80%，其余 20% 的影响来自环境因素。 生活和环境因素：环境因素会改变雄激素性脱发的进展。富含精制碳水化合物和脂肪的饮食会增加胰岛素和胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 的水平，从而抑制毛发生长。代谢综合征和 2 型糖尿病都与胰岛素抵抗有关，可能通过类似的机制加剧雄激素性脱发。心理压力和皮质醇升高会加速雄激素性脱发。吸烟是雄激素性脱发的重要风险因素，与氧化应激、头皮血流减少和雄激素水平升高有关。尽管遗传学仍然是雄激素性脱发的主要因素，但这些环境影响使临床试验变得复杂，使得评估药物疗效变得更加困难。 3、当前治疗方案 目前的治疗方法大致可分为药物治疗和非药物治疗。药物选择包括米诺地尔、非那雄胺和度他雄胺，以及仅供女性使用的全身抗雄激素药物，如螺内酯或醋酸环丙孕酮。除了米诺地尔、非那雄胺和度他雄胺之外，支持使用药物干预治疗雄激素性脱发的证据有限。 非药物治疗包括多种选择，如富血小板血浆 (PRP)、毛囊移植、激光和光学设备、微针，以及干细胞和细胞衍生疗法等新兴选择。几篇综述提供了有关治疗选择和治疗方案的更详细信息。 米诺地尔：米诺地尔最初被开发用于治疗高血压的血管扩张剂，现在是一种广泛用于治疗雄激素性脱发的局部药物。它可能通过打开钾通道和增强毛囊的血流起作用。局部使用米诺地尔通过增加毛囊的大小和延长生长期来增加头皮毛发的数量。然而，只有 40-60% 的患者看到显著改善。口服米诺地尔可能会进一步改善毛发再生，但对于患有低血压或心血管疾病的人，需要仔细考虑风险收益。持续使用局部或全身米诺地尔是必要的，因为停药会导致脱发。 非那雄胺：非那雄胺是一种 II 型 5α-还原酶抑制剂，通过抑制睾酮产生二氢睾酮来降低雄激素对毛囊的作用。口服非那雄胺可显著增加头发数量并提高头发密度。尽管美国 FDA 仅批准男性使用，但一些研究探索了其在女性中的使用，结果各不相同，副作用风险也较大，尤其是在怀孕期间。外用非那雄胺最近成为口服给药的潜在替代品。它在一定程度上减少了全身暴露，同时将有效浓度的药物直接输送到头皮，但长期安全性数据有限。如果停止治疗，脱发会再次发生，因此必须持续使用非那雄胺。 其他药物治疗：各种药物正在开发用于治疗雄激素性脱发。度他雄胺已获准在韩国和日本使用。几个南美国家已批准局部用 17α-雌二醇/阿法拉酮制剂用于治疗雄激素性脱发。前列腺素 F2α 类似物（拉坦前列素、比马前列素等）显示出一定的促进毛发生长的能力，DLQ01 正在进一步开发中。塞替匹兰是一种口服 PGD2 受体 (DP2) 拮抗剂，其脱发治疗潜力受到研究，但结果令人失望。克拉司考特龙（Clascoterone）是一种局部雄激素受体抑制剂，可降低雄激素对毛囊的作用，目前正处于 III 期试验阶段。 已注册各种探索性临床试验（clinicaltrials.gov），包括抗雄激素吡咯烷胺 (KX-826)、催乳素受体抗体 (HMI-115)、WNT 通路调节剂 (SM04554)、干细胞激活剂 (PP405)、雄激素受体降解剂 (GT20029) 和甲状腺激素激动剂 (TDM-105795)，但它们的商业化开发状态尚不清楚。有许多替代疗法，包括各种植物化合物和动物组织衍生产品，但没有一种疗法经过随机临床试验 (RCT) 以开发经过验证的雄激素性脱发治疗方法。 非药物治疗：主动非药物雄激素性脱发治疗研究通常涉及医疗设备或细胞和衍生物。已注册多项探索性临床试验（clinicaltrials.gov），涉及 富血小板血浆（PRP）、外泌体、光学和激光设备、微针和各种细胞疗法。PRP 涉及向头皮注射自体浓缩血小板以刺激毛发生长。同样，注射脂肪干细胞 (ADSC) 和自体脂肪衍生部分可促进毛发生长。值得注意的是，由于这些产品是以院内制剂/技术使用，因此目前不受 FDA（食品药品管理局）的监管。外泌体疗法是较新的发展，利用来自间充质干细胞的细胞外囊泡，其中含有生长因子、microRNA 和细胞因子。细胞疗法，包括自体和同种异体干细胞治疗，是另一个新兴领域。移植干细胞、毛乳头细胞或真皮鞘杯 (DSC) 细胞旨在再生毛囊并恢复毛发生长。使用自体培养的真皮鞘杯细胞细胞的细胞疗法现已在日本获得批准。 4、亟需创新策略 尽管有许多雄激素性脱发治疗方法，但出于以下几个原因，仍然迫切需要发现和创新治疗药物。 患病率高且发病率上升：雄激素性脱发影响着全球人口的很大一部分，而且这一比例还在不断增加。大约 50% 的男性和 30% 的女性在 50 岁之前会经历雄激素性脱发，全球共有大约 10-15 亿人患有雄激素性脱发。不可避免的是，随着许多国家人口的老龄化，受影响的百分比也会增加。饮食、压力、吸烟、紫外线照射增加、污染和运动减少等现代生活方式因素可能会加剧雄激素性脱发。需要更有效的治疗方法来解决越来越多的受影响人群。 颜值即正义：个人形象会显著影响社会认知。毫无疑问，在理想世界中，人们会将重点放在个人的本质而不是外表上。然而，研究表明，人类会下意识地根据他人的外表来评价他们，包括头发和头发的缺失。患有雄激素性脱发的人被认为年龄较大、吸引力较小、成功率较低，但也更成熟、更聪明。脱发会对职业生涯产生负面影响；在美国，患有雄激素性脱发的男性当选高级职位的人数较少。有趣的是，虽然秃顶政客被认为不太诚实，但秃顶与实际能力相关。尽管如此，许多患有雄激素性脱发的人还是有动力寻求治疗来提升自己的形象。 现有疗法及风险：虽然米诺地尔和非那雄胺在促进头发再生方面取得了一些成功，但其疗效有限。治疗反应各不相同；许多患者只经历部分再生，效果随着时间的推移而受限。 两种药物都有潜在的副作用。米诺地尔可能导致头皮刺激和不必要的体毛生长，而非那雄胺则可能导致性功能障碍、抑郁和其他全身性影响。由于小规模研究的数据有限，很难对其他雄激素性脱发药物治疗做出确凿的陈述。然而，似乎没有一种药物能提供比米诺地尔-非那雄胺联合疗法显著更高的毛发生长反应，也没有一种药物能让所有个体都产生毛发生长反应。 非药物治疗的缺点：非药物治疗也有很大的局限性。毛发移植会重新分配现有的毛发，因此患有广泛雄激素性脱发的人缺乏足够的供体毛囊来获得令人满意的结果。作为自体产品，PRP 的功效差异很大。同样，细胞疗法需要进一步发展以提高功效和一致性。外泌体疗法的研究和开发 (R&D) 仍处于初步阶段，缺乏功效数据。总体而言，由于缺乏进一步的发展和改进，非药物雄激素性脱发治疗也无法满足患者和临床医生对毛发生长的要求。 未满足的心理需求：虽然雄激素性脱发不会危及生命，但可能会产生严重的心理影响。受影响的个体意识到负面看法，导致自尊心和生活质量 (QoL) 下降。脱发与社交焦虑、抑郁甚至自杀有关。因此，与雄激素性脱发相关的情绪困扰使得有效管理该病症不仅是一种医疗需求，而且可能也是某些患者心理健康护理的重要方面。 技术进步：技术进步可能引领创新的雄激素性脱发治疗。高通量筛选、基因组学、蛋白质组学和先进的生物信息学可以促进识别致病机制和新的药物靶点。基因编辑（例如，CRISPR-Cas9 操纵雄激素受体）和再生医学（例如，在受 雄激素性脱发影响的毛囊中再生毛乳头细胞数量）等新兴策略不仅有望缓解脱发，而且还有望解决雄激素性脱发的根本原因。将新技术整合到药物研发中可能会带来更有效、更持久的治疗方法。 5、临床前治疗筛选的体外和离体系统 人体体内研究为包括雄激素性脱发在内的毛囊疾病提供了宝贵的见解，但这些研究成本高昂、耗时长且受到伦理道德的限制。为了克服这些限制，已经开发出各种体外和离体疾病模型，可用于雄激素性脱发候选药物的临床前筛选。 6、临床前体内模型 实验室小鼠是当今最常用的动物模型系统，因为小鼠容易获得、体型小、易于处理、维护成本低，并且有许多检测、试剂和遗传工具可用。此外，大多数小鼠品系都是近交系，这使得数据可重复性成为一大优势。虽然最近的雄激素性脱发治疗研发利用小鼠模型，但较早的文献侧重于使用非人类灵长类动物。 7、开发目标 临床上，雄激素性脱发疗法不仅旨在促进毛发生长，还旨在治疗相关疾病，且副作用可控，并改善患者的生活质量。然而，从生物学的角度来看，正在开发的雄激素性脱发药物的目标应该满足特定的可量化标准，即通过改变毛囊大小、密度、生长期持续时间和头发颜色来增加头皮毛发量。目前和不久的将来，药物通常侧重于这些特征中的一两个，但很少解决所有四个，而且有些治疗方法并不直接针对这些标准中的任何一个。 8、结语 尽管雄激素性脱发是最常见的脱发形式，但我们对它的理解仍然存在重大差距。目前的治疗方法是米诺地尔和非那雄胺，已经使用了几十年，但它们的疗效有限，并可能导致不良副作用。虽然这激发了人们对开发新的雄激素性脱发治疗方法的兴趣，但进展缓慢。雄激素性脱发的药物发现受到各种挑战的阻碍，例如该病症在个体之间表现的多样性、激素、遗传和环境因素的复杂相互作用、研究模型的局限性、缺乏经过验证的生物标志物以及监管障碍。雄激素性脱发的异质性在性别、种族、年龄组和个体治疗反应中都很明显。从最初的休止期脱发到毛囊小型化和最终的毛囊脱落，临床表现随时间的改变进一步使普遍有效的治疗方法的开发变得复杂。 这些挑战并非雄激素性脱发所独有；斑秃 (AA) 的药物研发也面临类似的问题。然而，斑秃已经取得了重大进展，尤其是最近对 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂的临床试验。这种影响更少人的脱发形式的治疗方法的进展表明，通过共同努力，雄激素性脱发也可以取得更快更好的进展。与斑秃类似，雄激素性脱发的进展似乎可能需要多层次的方法，包括个性化医疗、标准化评估方案和临床终点以提高试验结果的可比性、识别和验证特定生物标志物以评估疾病活动和治疗反应，以及开发更好的体外和体内疾病模型。 专家意见： 开发更好的体外模型，可能使用诱导多能干细胞 (iPSC) 系统，可以大大加速药物发现。同样，更优越的体内模型可以显著加快药物发现。短期的发展研究应侧重于药物递送改进。从长远来看，针对雄激素性脱发潜在病理生理学并促进毛囊恢复或真正的再生的治疗将为潜在患者带来最大的益处。 |
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