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革兰阳性球菌引起的严重感染构成了巨大的治疗挑战。这些难治的病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）和耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），它们引起的感染疾病在全球范围内的发病率和死亡率不断上升[1]。 革兰阳性球菌是导致医疗相关感染（如肺炎和菌血症）以及皮肤和皮肤软组织感染、手术部位感染的主要病原菌[2]。与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染相比，MRSA感染的致病致死率更高。本文就耐药阳性球菌治疗的“四大药物”：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素的药学特点及临床应用作一总结。 万古霉素 ▌一、作用机制和抗菌谱： 万古霉素主要抑制肽聚糖合成和聚合，破坏细菌壁，发挥杀菌作用。抗菌谱包括革兰阳性球菌（葡萄球菌、链球菌、肠球菌）、梭状芽孢杆菌、棒状杆菌、李斯特菌。 ▌二、给药方式及剂量： 静脉给药，500mg q6h或1g q12h，静滴>60min。重症首剂25-30mg/kg，单次不超2g，一日不超过4g。 ▌三、不良反应：静脉炎、皮疹（红人综合征）、肾功能损伤、耳毒性。 ▌四、临床应用[3-5]： ②血流感染—首选。 ③感染性心内膜炎—可选，联合用药。万古霉素（15-20mg/kg）+庆大霉素。针对MRSA感染，剂量为30-60mg/kg。 ④腹腔感染—可选。 ⑤泌尿道感染—可选，依据肌酐清除率调整剂量。 ⑥皮肤软组织感染—可选，适合中重度感染。 ⑦骨关节感染—首选。 ⑧中枢神经系统感染—首选。 ▌五、治疗药物监测：普通感染目标谷浓度（Cmin）维持在10-15μg/ml，严重MRSA感染Cmin维持在10-20μg/ml[6,7]。 替考拉宁 ▌一、作用机制： 与万古霉素同属糖肽类抗菌药物，作用机制和抗菌谱与万古霉素类似。组织穿透性改善、肾毒性降低。 ▌二、给药方式及剂量： 口服不吸收，肌肉、静脉给药400mg（6mg/kg）q12h 3d，维持剂量400mg qd（半衰期长）。 ▌三、不良反应：血栓性静脉炎、过敏反应、胃肠道反应、肝肾功能损伤、听觉和前庭功能紊乱、血小板减少。 ▌四、临床应用[3-5]： ②血流感染—次选，起效慢。 ③感染性心内膜炎—次选，大剂量。 ④泌尿道感染—次选。 ⑤腹腔感染—次选。 ⑥皮肤软组织感染—可选，适合中度感染。 ⑦骨关节感染—可选，需加大剂量。 ⑧中枢神经系统感染—不适合，血脑屏障透过性差。 ▌五、治疗药物监测： 一般感染Cmin≥10-20μg/ml。严重葡萄球菌感染如心内膜炎、骨髓炎，推荐Cmin≥20-30μg/ml。Cmin≥60μg/ml增加肾毒性可能[8]。 利奈唑胺 ▌一、作用机制和抗菌谱： 作用于细菌50S核糖体亚单位，阻止70S起始复合物的形成，抑制细菌蛋白质合成。抗菌谱主要包括革兰阳性球菌（葡萄球菌、链球菌、肠球菌）、艰难梭菌、结核/非结核分枝杆菌、诺卡菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、李斯特菌。 ▌二、给药方式及剂量：口服或静脉给药，600mg q12h。 ▌三、不良反应： 胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、骨髓抑制（贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板降低等）、视觉异常、神经病变（头晕、头痛、5-羟色胺综合征）、乳酸酸中毒、皮疹、肝功能异常、心律失常。 ▌四、临床应用[3-5]： ②血流感染—不适合，血液浓度低。 ③感染性心内膜炎—不适合，血液浓度低。 ④腹腔感染—次选。 ⑤泌尿道感染—次选。 ⑥皮肤软组织感染—可选。 ⑦骨关节感染—次选。 ⑧中枢神经系统感染—可选，在部分耐甲氧西林金黄色葡萄球菌脑膜炎中具有良好疗效。 ▌五、治疗药物监测： 目标Cmin维持在2-7μg/ml[9,10]。 达托霉素 ▌一、作用机制和抗菌谱： 达托霉素亲脂端插入细胞膜磷脂分子的脂肪酸链中，以非共价键的形式与细菌细胞膜不可逆结合。随后在钙离子作用下，达托霉素寡聚化，在细胞膜上形成“离子通道”样结构，使细胞内离子外流，细胞膜迅速去极化，RNA、DNA及大分子蛋白质的合成受阻，导致细菌死亡。抗菌谱主要包括革兰阳性球菌（葡萄球菌、链球菌、肠球菌）、艰难梭菌、棒状杆菌。 ▌二、给药方式及剂量： 静脉给药，6mg/kg qd，滴注30min左右，可加量至8-12mg(kg.d)。 ▌三、不良反应[11]： 消化道反应、头痛、失眠、头晕、神经病变、皮疹、瘙痒、嗜酸性粒细胞肺炎、肌病和横纹肌溶解。 ▌四、临床应用[3-5,10,12]： ②血流感染—可选。 ③感染性心内膜炎—可选，万古霉素耐药肠球菌推荐高剂量10-12mg/kg qd。 ④泌尿道感染—可选。 ⑤腹腔感染—可选。 ⑥皮肤软组织感染—可选，且不需要较高浓度。 ⑦骨关节感染—可选。 ⑧中枢神经系统感染—不适合，分子量大且蛋白结合率高，难以渗透到脑脊液。 ▌五、治疗药物监测：Cmin≥24.3μg/ml，肌病发生率显著增加。Cmin<24μg/ml可预防达托霉素诱发的肌病[8,10,13]。 4种药物如何选择？活性有何不同？ 万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素各有其药学特点和最佳适应证。抗革兰阳性（G+）球菌的活性也不相同（表1）。 对于耐药阳性球菌引起的血流感染和感染性心内膜炎，可选用高剂量的万古霉素、替考拉宁和达托霉素；对于中枢神经系统感染，首选万古霉素，其余3种药物脑脊液透过性差，不可选；对于肺部感染，不能使用达托霉素，其余3种药物可作为备选；对于泌尿系感染、皮肤软组织感染和骨关节感染，4种药物均可使用（详见表2）。 表1 万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素抗G+球菌的活性[14]  ++：活性较强；+：有活性；±：活性不确定；0：无活性 表2 万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素在耐药阳性球菌感染中的临床选择[3-5,10,12]  |
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