 导语 多芳基四氢呋喃（THF）骨架广泛分布于生物活性物质和天然产物中，例如kobophenol A、Tricuspidatol A 与 restrytisol A/B等（Scheme 1a）。考虑到四各异芳基取代的五员杂环（如THF）有十二种区域异构体，每种区域异构体又有八种非对映异构体（Scheme 1b），故目前多芳基取代THF的合成方法报道较少，且化学、区域、非对映选择性差。至今尚无四各异芳基取代THF的合成报道。 华东师范大学汪日新教授课题组希望将2,3,4,5-四芳基-2,3-二氢呋喃（DHF）作为四各异芳基取代THF的合成前体。虽然Cloke-Wilson重排（CWR）可以制备DHF，但α-芳基烯酮位阻过大，使1-(1-芳基)-环丙基酮难以制备；同时，Ar1和Ar2均可活化环丙烷碳-碳键，使得CWR的区域选择性很难控制（Scheme 1c）。  Scheme 1（来源：Org. Lett.） 前沿科研成果 近期，该课题组报道了β-炔基环丙基酮的“骨架变异”：通过串联金催化去芳构化Berson-Willcott重排/开环芳构化反应实现了官能团化螺烯的模块化合成，揭示了炔基环丙烷的骨架重构在挑战性分子构建方面的巨大潜力（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202415839）。因此，作者将Ar3替换为连有亲核试剂的炔基，同时在Ar2所在环丙基碳上引入可移除的拉电子基酯基。这样，CWR串联分子内环化反应即可原位形成Ar3；同时，线性的炔基可以有效减少空间位阻，有利于α-炔基烯酮的立体选择性Kukhtin-Ramirez环丙烷化反应的发生。此外，拉电子基酯基既可以削弱Ar2的给电子能力，也可以调节空间位阻，有利于CWR的区域、非对映选择性控制。 在最佳反应条件下，作者发现串联CWR/环化反应具有良好的底物普适性（Figure 1）。炔基一侧可以便捷地引入C/N/O/S等分子内亲核试剂，实现4-萘/菲等稠芳基（3aj-3al）、4-苯并呋喃/噻吩/吲哚等富电子杂芳基（3ab-3ae）和4-吡喃酮/异香豆素/羟基异喹啉等六员杂环（3af-3ah）取代的2,3-DHF的构建。特别地，连二炔基底物可在非无水无氧条件下构建4-呋喃-2,3-DHF（3ai）。芳基供体、酰基受体和季碳上也具有优秀的官能团容忍度。值得注意的是，芳基供体对位为氰基等强拉电子基时不发生反应；两个芳基供体均不耐受邻位取代基，但酰基一侧可以容忍邻甲基苯基。由此，作者简单地调节环丙烷上取代基情况，即可顺利地制备四各异芳基取代的2,3-DHF（3bm-3bp）：其制备规模不仅可扩大至1.0 mmol，也仅需1.0当量质子酸活化。  Figure 1（来源：Org. Lett.） 由于2,3-DHF在钯/碳氢化条件下不反应，因此作者使用硅氢还原策略，产率和非对映选择性均优秀（Scheme 3）。注意到，产物的构型与原料的取代基情况密切相关：4号位为位阻较小的杂芳基时，产物THF为反式（4ab, 4bm及4bn）；4号位是大位阻稠芳基时，产物THF为顺式（4aj和4bp）。  Scheme 3（来源：Org. Lett.） 为了脱除酯基，作者首先考虑水解脱羧，因季碳上取代基的位阻太大致使尝试失败。于是，作者“一锅法”LAH还原/DMP氧化将甲氧羰基转化为甲酰基，随后在叔丁醇钾促进下去甲酰化。在完全干燥、80℃的条件下，仅得到以β位构型翻转的热力学稳定产物4aj-H。反应降温至60℃并外加50当量的叔丁醇，产物以构型保持的4aj-H'为主（dr 85/15）。4aj-H'可在叔丁醇钾作用下完全转变为4aj-H（Scheme 4a）。作者随即从4bp-CHO出发，分别合成了构型保持和构型翻转的两种四氢呋喃4bp-H与4bp-H'，产率和非对映选择性均优秀（Scheme 4c）。此外，4bn-CHO可在叔丁醇钾活化下得到热力学稳定的构型保持的四氢呋喃4bn-H（Scheme 4b）；3bn-H则可在三氟化硼乙醚作用下以79%的收率和优秀的非对映选择性得到4bn-H'（eq 1）。由此，该方法成功制备了四各异THF的八种非对映异构体中的四种，首次实现了该类化合物的立体发散性合成。  Scheme 4（来源：Org. Lett.） 有趣的是，使用氘水淬灭叔丁醇钾促进的去甲酰化反应，产物无氘代；如在叔丁醇钾投料前向体系内加入氘水，产物氘代率可达90%（Scheme 5a）。这说明碳负离子中间体II应在反应进行中被质子化。目前尚无碱促进非烯醇化醛在干燥条件下的去甲酰化反应的机理研究。为确定质子源，作者使用干燥地氘代THF作溶剂（Scheme 5b），或使用氘代叔丁醇钾促进反应（Scheme 5c），产物均无氘代。然而，氘代醛4aj-CDO的反应产物却有30%的氘代（Scheme 5d），这揭示了全新的甲酰基C-H键到4aj-CHO的α-碳的氢迁移。  Scheme 5（来源：Org. Lett.） 这一成果近期发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2025, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c00450），论文作者为：Haoran Wang（王浩然）和Sunewang R. Wang（汪日新）。该研究工作由国家自然科学基金、上海市高校特聘教授（东方学者）项目和华东师范大学共同资助。特别感谢赵小莉老师在X射线单晶衍射测试给予的帮助。 汪日新课题组简介 课题组成立于2018年6月，主要研究多取代环丙烷芳构化反应；非规则分子碳的精准合成与杂原子修饰；主族元素化学；金属有机化学等。目前已培养硕士生六人，博士一人。热诚欢迎勤奋、踏实、开朗、好学，充满激情的本科生、硕博研究生加入。 作者简介 汪日新（Sunewang R. Wang），华东师范大学特聘教授，博士研究生导师，德国洪堡学者。2006年于上海交通大学获学士学位，2009年于中国科学院上海有机化学研究所获硕士学位，2012年于香港中文大学获博士学位。随后分别在美国PSU、UCSD和德国维尔茨堡大学从事博士后研究。2018年6月加入华东师范大学化学与分子工程学院庄长恭研究所。迄今为止，在J. Am. Chem. Soc.和 Angew. Chem., Int. Ed.等期刊发表SCI论文40余篇，获教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学二等奖（2019，排名第四）。 王浩然（Haoran Wang），第一作者，2013年9月至2017年6月就读于山东师范大学化学化工与材料科学学院化学系，获理学学士学位，师从董育斌教授。2017年9月至2020年7月就读于厦门大学化学化工学院化学系，获理学硕士学位，师从叶龙武教授。2020年9月起于华东师范大学化学与分子工程学院化学系攻读博士学位，师从汪日新教授。 |
|
|
