【原】（三、251）超越免疫平衡：蜕膜调节性 T 细胞在不明原因复发性自然流产中的关键作用

生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。

第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录）

第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发出文章链接在文末目录）

第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文链接在文末目录）

本文为第三部分，第（三、251）篇（全文目录附文末）

这是山东第二医科大学临床医学院， 附属医院生殖医学中心等中国学者发表在 J Inflamm Res. 2024 May 1:17:2697-2710. 的一篇Review文章。

超越免疫平衡：蜕膜调节性 T 细胞在不明原因复发性

自然流产中的关键作用

摘要

复发性自然流产（RSA）被定义为连续两次或两次以上的妊娠失败，这给育龄妇女带来了巨大的压力，并严重影响家庭幸福。然而，约 50% 的病例原因不明，被定义为不明原因复发性自然流产（URSA）。近年来，URSA 的免疫学视角引起了广泛关注。胚胎被视为母亲体内的半同种异体移植物。成功的妊娠需要在母胎界面转变为有利于胚胎存活的免疫环境。作为调节免疫的重要成员，调节性 T（Treg）细胞在调节母胎界面的免疫耐受中发挥着关键作用。本综述将重点关注 Treg 细胞的表型可塑性和谱系稳定性，以阐明其与 URSA 的关系。 

译按：随着医学遗传学和分子病理生理学进展，所谓“不明原因复发性自然流产（URSA）”说法越来越受到挑战。遗传学因素已经成为半数以上妊娠失败特别是早期妊妊失败的主因。随着技术方法进步，甚至75%以上与遗传学因素相关。另一个与遗传学因素交织，导致卵母细胞损伤和蜕膜化缺陷的病因是子宫内膜异位症和腺肌症，在全链条上破坏生殖基础包括生殖器畸形，并影响和成为获得性内膜损伤，感染等基础因素。免疫因素所致妊娠失败基本均与子宫内膜异位症相关。子宫内膜异位症伴随自身免疫在女性中尤其常见，各种免疫问题破坏生殖功能也通过子宫内膜异位症分子病理生理特别是雌激素效应，孕激素抵抗，以及卵巢功能减退及黄体功能不足等，以及糖，脂代谢交织进一步影响生殖基础的破坏。单纯免疫问题及免疫耐受也受到内分泌激素的调控，以及自身免疫疾病影响。妊娠耐受及其维持或打破对妊娠成败产生影响。这其中的核心是Tregs及其FOXP3等免疫耐受及炎症免疫机制导致蜕膜化缺陷所致。内膜容受性及雌激素介导炎症免疫反应，孕激素抵抗等与免疫耐受机制和炎症纤维化机制交织等影响妊娠维持及妊娠病理，也是导致早期妊娠失的原因。感染性因素以及代谢、营养因素，以及缺氧机制等也影响妊娠维持及妊娠病理。

所有生殖免疫及妊娠免疫耐受及妊娠病理和妊娠维持相关免疫、炎症等问题均无法与子宫内膜异位症和腺肌症相关分子病理生理摆脱关系！！！

流产的遗传病因学分析与咨询（王若光20230729大连）

视频：流产的遗传病因学分析与咨询（王若光20221216）

（1）妊娠早期自然流产中染色体变异的患病率（链接）

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）

（三、188）使用全外显子组测序发现与特发性复发性流产相关的致病性变异（链接）

（三、179）复发性流产潜在生物标志物的探索：组学研究到分子机制文献综述

（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象

（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点

（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面

（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、激素失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！

（三、111）子宫内膜异位症和自身免疫

子宫内膜异位症相关免疫炎症

子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（19-23）EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）

王静：子宫内膜异位症是雌激素介导的免疫炎症反应（一）（EMS国际研究进展荟萃与若光观点合集）

伴随的自身免疫可能是子宫内膜异位症更严重阶段的预测因素

甲状腺免疫紊乱和甲状腺激素在子宫内膜异位症中的作用

关键词：免疫稳态；Treg 细胞；表型；母胎耐受。

引言

免疫自稳态是人体免疫系统的三大功能之一。调节性 T（Treg）细胞因其强大的免疫系统调节功能和提高免疫自耐受能力而得名，在免疫稳态中发挥着重要作用。Treg 细胞已被证实与多种免疫性疾病相关，如类风湿性关节炎（RA）、1 型糖尿病、过敏和移植物抗宿主病（GVHD）。近年来，大量证据表明，Treg 细胞在胎儿-母体耐受中发挥着重要作用。Treg 细胞不仅抑制炎症，还能防止抗胎儿同种异体抗原的不良影响，促进胎盘发育所必需的母胎界面血管适应性变化。在人类妊娠的前三个月，T 细胞占蜕膜免疫细胞的 10%至 20%，其中 Treg 细胞占 CD4+T 细胞的 10%至 30%。Treg 细胞具有表型可塑性这一重要特征，其谱系稳定性对其功能至关重要。自 20 世纪 70 年代以来，学者们一直在努力通过可靠的分子标记来表征 Treg 细胞。20 世纪 90 年代中期，Sakaguchi 等人发现调节性 T 细胞（Treg 细胞）持续且高度表达 CD25。2003 年，转录因子叉头框蛋白 P3（FoxP3）被发现特异性表达于啮齿动物和人类的 CD25+CD4+天然 Treg 细胞中，这是其抑制功能的关键决定因素。随后，为了更好地阐明其功能和异质性，越来越多的标志物被发现用于表征其表型，如 Helios、神经纤毛蛋白 -1（Nrp-1）、诱导共刺激分子（ICOS）、程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）、免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白（TIGIT）和 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白 3（TIM-3）等。然而，Treg 细胞的表型可塑性和谱系稳定性仍是一个有争议的话题。

复发性自然流产（RSA）是指根据美国生殖医学学会的指南，连续发生两次或两次以上的妊娠失败。大量证据表明，RSA 与遗传缺陷、免疫紊乱、生殖器结构异常、特异性和非特异性炎症、内分泌失调等因素有关。RSA 的病因复杂，超过 50% 的患者病因不明。随着流产次数的增加，复发性自然流产（URSA）女性再次怀孕时发生早期流产、早产、前置胎盘等并发症的可能性也会增加。这对 URSA 女性可能会产生严重的不良影响。近年来，复发性流产（RM）的免疫学观点引起了广泛关注。成功妊娠需要胚胎附着于子宫内膜、子宫内膜蜕膜化以及囊胚分化为滋养层细胞侵入蜕膜。蜕膜中有大量的免疫细胞，与父系来源的同种异体抗原和胎儿组织紧密接触。它们广泛参与妊娠的建立、维持和终止。作为调节性免疫的一部分，调节性 T 细胞（Treg 细胞）在着床和维持健康妊娠中的重要性显而易见。然而，Treg 细胞在不明原因复发性流产（URSA）中的作用仍是一个值得进一步研究的课题。本综述探讨了 Treg 细胞的表型可塑性和谱系稳定性，并阐明了 Treg 细胞功能与 URSA 之间的关系，旨在为治疗 URSA 的免疫学方法提供新的见解。

Treg细胞的分类

根据分化情况，调节性 T 细胞（Treg 细胞）可分为两类：天然调节性 T（nTreg）细胞和诱导性调节性 T（iTreg）细胞。在胸腺发育过程中，未成熟的 T 淋巴细胞会产生 nTreg 细胞，其特征为存在 CD4+CD25+Foxp3+ T 细胞。相反，成熟的 CD4+CD25− T 细胞在周围抗原的刺激或免疫抑制因子的诱导下可转化为 iTreg 细胞。iTreg 细胞又可分为 1 型调节性 T（Tr1）细胞和 Th3 细胞亚群。Tr1 Treg 细胞主要产生白细胞介素（IL）-10，而 Th3 细胞主要分泌转化生长因子β（TGF-β）。

近年来，学者们建议根据调节性 T 细胞（Treg 细胞）的起源将其分为两类。上述的天然调节性 T 细胞（nTreg 细胞）可称为胸腺来源的调节性 T（tTreg）细胞，其源自胸腺，具有相对较高的自身亲和力的 T 细胞受体（TCR）。外周来源的调节性 T（pTreg）细胞由 CD4+ 效应细胞在 TCR 信号转导或其他因素（如 TGF-β、IL-2）的作用下发育而来，主要存在于外周屏障组织中，在控制局部炎症方面发挥着重要作用。

根据功能和位置，调节性 T 细胞（Treg 细胞）还可分为中央调节性 T（cTreg）细胞和效应调节性 T（eTreg）细胞。中央调节性 T 细胞高表达 CC 趋化因子受体（CCR）7 和 L-选择素（CD62L），主要位于外周淋巴组织。效应调节性 T 细胞主要存在于非淋巴组织中，可通过表面标志物如诱导共刺激分子（ICOS）或 CD44 来识别。它们具有适应和专门针对特定组织环境的显著能力。

Treg细胞的免疫抑制机制

调节性 T 细胞（Treg 细胞）的免疫抑制作用主要是通过其抑制性表面分子与其他免疫细胞的相互作用来实现的。Treg 细胞表面的 TIGIT 与树突状细胞（DCs）上的 CD155 相互作用，抑制效应 T 细胞（Teffs）、Th1 和 Th17 的活化，这是通过增加 IL-10 和减少 IL-12 来实现的。Treg 细胞上的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）与抗原呈递细胞（APCs）上的 CD80 和 CD86 相互作用，从而抑制 APCs 的抗原呈递和成熟功能。此外，DCs 中表达的吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO）的激活最终导致 Teffs 的抑制。PD-1 与 DCs 上的配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，通过增强 TGF-β 对 Smad3 的转激活作用，抑制 Teffs 的活化。淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）与未成熟树突状细胞（DCs）上表达的主要组织相容性复合体 II 类（MHC-II）分子结合，会诱导抑制性信号通路，从而抑制 DCs 的成熟以及效应 T 细胞（Teffs）的活化。肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体（TRAIL）与死亡受体 5（DR5）结合激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 8（Caspase-8）可诱导效应淋巴细胞发生凋亡。CD25，也称为白细胞介素 2 受体（IL-2R），已被证实通过竞争白细胞介素 2（IL-2）来控制 CD4+T 细胞获得细胞毒性活性。

除了上述分子外，调节性 T 细胞（Treg 细胞）还通过可溶性中间产物发挥免疫抑制功能。新的证据强调了腺苷和环磷酸腺苷（cAMP）在 Treg 细胞抑制效应 T 细胞（Teffs）能力中的重要性。Treg 细胞表达的外酶 CD39 和 CD73 被证明能提高腺苷浓度，通过激活腺苷 A2A 受体抑制 Teffs 的功能。颗粒酶 A、颗粒酶 B 和穿孔素确保 Treg 细胞对其他免疫细胞（如 B 细胞、自然杀伤细胞和 CD8+ T 细胞）的细胞溶解作用。抗炎细胞因子，如白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-35（IL-35），介导 Treg 细胞的抗炎作用。

与妊娠的关系

蜕膜Treg细胞的起源

蜕膜调节性 T 细胞（Decidual Treg cells）源自外周血中的调节性 T 细胞，包括天然调节性 T 细胞（tTreg 细胞）和诱导性调节性 T 细胞（pTreg 细胞），其表型异质性会随着周期和环境的变化而有所不同。在每个周期的子宫内膜增生阶段，调节性 T 细胞开始被招募至子宫，并在排卵时达到峰值。子宫内的雌激素以及精液中的转化生长因子-β（TGF-β）和前列腺素（PGE）在招募巨噬细胞和树突状细胞（DCs）方面发挥着作用，使它们获得 M2 巨噬细胞和耐受性树突状细胞（tDCs）的表型。子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）分泌的干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-10（IL-10）、子宫上皮细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和趋化因子也有助于获得 M2 巨噬细胞和 tDC 表型。tDCs 在精液中摄取父系同种异体抗原，并在子宫引流的腹主动脉旁淋巴结（PALNs）中将抗原呈递给 Th0 细胞。随后，Th0 细胞可被激活并分化为 pTreg 细胞。在小鼠中，tTreg 细胞在排卵时雌二醇（E2）水平升高期间，在 PALNs 和子宫中发生系统性扩增和积累。在胚胎着床期间及之前，pTreg 和 tTreg 细胞被招募至子宫并在子宫内留存。在妊娠早期和中期，Treg 细胞数量增加，而在分娩前减少，这一模式与外周血中的 Treg 细胞相似。

调节滋养层细胞侵袭和子宫螺旋动脉重塑

胚胎着床需要滋养层细胞浸润以及子宫螺旋动脉（SpA）的重塑。在胚胎着床准备期间，白细胞介素-2（IL-2）和γ干扰素（IFN-γ）的过度生成会促进细胞毒性 CD8+ T 细胞的发展，进而导致胎儿丢失（这与子宫内膜异位症因素高度相关）。同时，不受控制的效应 T 细胞（Teffs）释放炎症细胞因子，并通过抗原依赖的方式对滋养层细胞发挥细胞毒性作用，这会对胎盘发育产生不利影响。胎盘蜕膜调节性 T 细胞（Treg 细胞）可能通过表达细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA4）、CD25 和程序性死亡配体 1（PD-L1），以及分泌转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10），在妊娠早期对效应 T 细胞起到抑制作用。（这些均与子宫内膜异位症相关炎症免疫等分子病理生理及内分泌对免疫炎症调控有关）。

多种免疫细胞在胚胎着床过程中发挥协同作用，例如子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）、子宫树突状细胞（uDC）和子宫肥大细胞（uMC）。调节性 T 细胞（Treg 细胞）与它们协同作用，支持蜕膜形成并促进胚胎着床。M2 巨噬细胞、tDC 和 uNK 细胞促进外周调节性 T 细胞的分化，并将其招募至子宫。一方面，调节性 T 细胞对上皮细胞衍生的趋化因子 C-C 基序配体（CCL）3、CCL4、CCL5 和 CCL19 做出反应。同时，它们通过消耗 IL-2 或其他抑制机制抑制 Th1 和 Th17 细胞的活化和功能。另一方面，调节性 T 细胞通过释放转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）和血红素加氧酶-1（HO-1）与树突状细胞和 uNK 细胞相互作用来控制炎症。这最终促进了蜕膜化和胚胎着床。此外，滋养层细胞与母体免疫细胞亚群之间的调节环路可能是双向的。一项有趣的研究表明，滋养层细胞可调节母体 CD4+T 细胞分化为免疫抑制性调节性 T 细胞，而 CD4+T 细胞可能促进滋养层细胞的生长和侵袭性。

近年来，越来越多的证据表明，调节性 T 细胞（Treg 细胞）在血管内皮和血流稳态中发挥着重要作用。细胞毒性自然杀伤细胞（uNK 细胞）通过释放干扰素-γ（IFN-γ）来调节绒毛外滋养层细胞的侵袭以及内皮细胞和平滑肌细胞（SMCs）的移位，最终促进蜕膜血管重塑。调节性 T 细胞通过释放转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）和血红素加氧酶-1（HO-1）来抑制炎症激活，并调节蜕膜 uNK 细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的表型，从而促进蜕膜血管重塑。调节性 T 细胞限制 M1 型巨噬细胞的活化和浸润，从而减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，改善血管内皮微环境。同时，它们抑制 Th1 和 Th17 对血管的侵蚀作用，这导致血管阻力降低，胎盘的血液供应增加（图 1）。

图 1 女性妊娠中调节性 T 细胞的作用机制。雌激素和精液招募巨噬细胞和树突状细胞，促进其向 M2 巨噬细胞和 tDC 表型极化。tDC 细胞摄取精液中的父系抗原，并将其转运至引流子宫的腹主动脉旁淋巴结（PALN）。在父系抗原的刺激下，PALN 中的 Th0 细胞分化为 pTreg 细胞。pTreg 细胞和 tTreg 细胞在周围循环中汇聚，并在着床阶段重新进入子宫腔发挥功能。蜕膜 Treg 细胞通过分泌 IL-10 和 TGF-β 以及表达 CD25、CTLA4 和 PD-L1 来限制效应 T 细胞，这直接促进了胚胎着床。此外，它们还与蜕膜免疫细胞协同作用，促进蜕膜化并增强子宫内膜容受性。调节性 T 细胞不仅直接抑制效应 T 细胞和 M1 巨噬细胞，还与 M2 巨噬细胞、uNK 细胞和 tDC 细胞协同作用，促进滋养层细胞侵袭和血管重塑。PALN，腹主动脉旁淋巴结。

Treg细胞的表型

妊娠期间，外周血和母胎界面的调节性 T 细胞（Treg 细胞）群体表现出显著的多样性。至今，母胎界面的 Treg 细胞群体及其对蜕膜微环境的贡献尚未完全明确。最初，在人类蜕膜中发现了一群 CD4+CD25+T 细胞，其表达细胞内 CTLA-4、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（GITR）和 OX40（CD134）。这表明 Treg 细胞存在于蜕膜中，并在调节母体对胎儿的局部耐受方面发挥着重要作用。后来，Dimova 首次证明了蜕膜中 CD4+Foxp3+细胞的存在及其在体内的分布情况，根据 CD25 的表达将其分为 CD4+CD25++Foxp3+、CD4+CD25+Foxp3+和 CD4+CD25−Foxp3+亚群。这些 Foxp3+细胞被发现表达 TGFβ1 mRNA，并表现出与 Treg 表型一致的表面分子，包括 CD45RO（记忆淋巴细胞的标志物）、CTLA-4、CD103、Nrp-1、LAG-3 和 CD62L。

近期，对健康妊娠中三种不同的蜕膜 CD4+ 调节性 T 细胞（Treg 细胞）进行了研究，其表型分别为 CD25HI FoxP3+、PD1HI FoxP3− IL-10+ 和 TIGIT+ FoxP3dim Treg 细胞。这三种 Treg 细胞的特征总结于表 1 中。与血液中的 Treg 细胞相比，蜕膜组织中的 CD25HI FoxP3+ Treg 细胞表现出更高水平的共抑制蛋白或 mRNA，如 CTLA-4、GITR、CD39、ST2 和 LRRC32。 这一观察结果表明，蜕膜组织中的 Treg 细胞具有更强的活化和抑制功能，在调节母胎界面的炎症方面发挥着关键作用。

（三、117）妊娠期调节性 T 细胞：并非全部与FoxP3有关

表1 妊娠期间Treg细胞的不同表型

表 1. 妊娠期 Treg 细胞的不同表型

表型	特性	功能	引用
CD25HIFoxP3+	CD25、FoxP3 和 Helios 高表达；缺乏 CD45RA 和 CD127	产生最低水平的 IL-10、IFN-γ 和 IL-2；抑制 CD4 + 和 CD8 + Teffs 分泌的 IFN-γ 和 TNF-ɑ	[90]
PD1HIFoxP3−IL-10+	PD-1 高表达;缺少 FoxP3 和 Helios；低 CD25	产生最高水平的 IL-10 和 IFN-γ；以 IL-10 依赖性方式抑制 CD4+（但不是 CD8+）Teffs 的增殖	[90]
TIGIT+FoxP3dim	高水平的 TIGIT；FoxP3、Helios、PD-1 和 CD25 水平低	高水平的 IFN-γ 和 IL-2 的表达以及低水平的 IL-10 的表达;抑制 CD4+Teffs 增殖	[90]
FoxP3−HLA-G+	分泌 sHLA-G 和 IL-10;细胞与 HLA-G 的相互作用	T 细胞和 NK 细胞的杀伤能力降低；诱导耐受的巨噬细胞和 DC 细胞	[91–93]
Tr1	表达 CD49b、LAG-3、PD-1、CTLA-4、TIM-3、ICOS、GARP 和 LAP;产生 IL-10 和 TGF-β;IFN-γ、IL-5、IL-2 和颗粒酶 B 水平低;KIR 受体、胞外酶 CD39 和 CD73	抑制 T 细胞增殖并有利于创造耐受性蜕膜微环境；抑制其他免疫细胞（如 DC 和 Mφ）	[90,94–100]
Th3	Express Helios、LAP 和 GARP；分泌 TGF-β 和 IL-10	IL-10 诱导 DC-10 和 Treg 细胞；TGF-β 抑制 NK 细胞和 T 细胞以及 APC	[89,101,102 ]

缩写：FoxP3，叉头框 P3；IL-2、10，白细胞介素-2、10；IFN-γ，γ 干扰素；TNF-α，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；PD-1，程序性死亡受体 1 配体；Teffs，效应 T 细胞；TIGIT，免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白；HLA-G，人类白细胞抗原 G；sHLA-G，可溶性人类白细胞抗原 G；NK，自然杀伤细胞；DC，树突状细胞；Mφ，巨噬细胞；APC，抗原呈递细胞；TGF-β，转化生长因子β；LAG-3，淋巴细胞活化基因 3；CTLA-4，细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4；TIM-3，T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白 3；ICOS，诱导共刺激分子；LAP，潜伏期相关肽。

与上述研究不同，一项系统综述探讨了 FoxP3− 调节性 T 细胞（Treg 细胞）亚群内的异质性及其在妊娠中的作用。在妊娠期间，FoxP3−HLA-G+Treg 细胞在蜕膜和外周血中均有发现，其通过分泌 IL-10 和可溶性 HLA-G 在建立耐受性蜕膜微环境中发挥关键作用。Tr1 Treg 细胞主要分泌 IL-10并表达共刺激分子如 PD-1、CTLA-4、TIM-3、ICOS、GARP（LRRC32）和潜伏相关肽（LAP），在外周血和人蜕膜中均有发现。此外，观察到与 Th3 相似的 mRNA 细胞因子谱，这是首次描述蜕膜中可能存在 Th3 细胞。Th3 Treg 细胞的主要抑制作用是通过 TGF-β 以细胞接触非依赖的方式介导的（表 1）。

与 URSA 的关系

建立了 CD4+ CD25+ 调节性 T 细胞（Treg）缺陷型小鼠模型，以证明在没有 Treg 细胞的情况下同种异体胎儿始终会被排斥。将 Treg 细胞转移到易流产的小鼠体内，会导致子宫巨噬细胞（uMC）数量增加，这对胎盘和蜕膜血管的重塑具有积极影响。与对照组女性相比，反复流产（RPL）女性的外周血和蜕膜中 Treg 细胞的数量和功能均有所下降。这些证据证实了 Treg 细胞数量不足或功能不全与不明原因复发性流产（URSA）有关。以下是关于 Treg 细胞与不明原因复发性流产（URSA）关系的主要假设。

全身性免疫失衡

许多学者对正常女性和复发性流产患者的子宫内膜细胞因子谱进行了分析。复发性流产患者的黄体期子宫内膜中，TNF-α、IL-1β 和 IFN-γ 等炎症介质的表达水平升高。同时，黄体期复发性流产患者子宫内膜中 TGF-β、IL-4、IL-10、白血病抑制因子（LIF）和血管内皮生长因子（VEGF）的水平降低。此外，多项研究表明，复发性流产女性的子宫内膜伴有 uNK 细胞的改变以及关键血管生成调节因子表达的降低。 Treg 细胞分泌的 TGF-β 和 IL-10 不仅参与免疫调节，还直接有益于母胎界面的血管。血清中 TGF-β1 水平的升高可能会降低易流产小鼠模型的流产率。总之，这些证据表明，由于无法过渡到抗炎和促血管生成的免疫环境，胚胎可能无法在着床的炎症阶段存活。这些功能障碍可能与蜕膜和外周血中调节性 T 细胞数量减少以及 Th17、Th1 细胞和 M1 巨噬细胞增多有关。

（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解

（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象

表型可塑性与谱系稳定性

细胞因子、激素、微小 RNA、生殖道微生物群以及精液成分都有可能干扰调节性 T 细胞（Treg 细胞）的反应，因为新生成的诱导性调节性 T 细胞（pTreg 细胞）容易出现谱系不稳定和表型转换。对复发性流产（RM）患者的 CD4+T 细胞与树突状细胞（DCs）以及伴侣的精液抗原进行共培养，结果表明 CD4+IL-17+和 CD4+IFN-γ+细胞过度增殖。同时，该研究还发现 RM 患者生成的 CD4+CD25+FoxP3+ Treg 细胞数量少于生育能力正常的对照组。高水平的 IFN-γ 可使 Th0 细胞分化偏向 Th17 细胞，并导致 Treg 细胞发生转分化。此外，IL-10 缺乏会导致蜕膜中 Treg 细胞反应不稳定，从而加快表型转换，并在妊娠后期削弱其有效抗炎能力。仍存在一个极具争议的话题：在过度炎症环境中，pTreg 细胞会改变表型并表达效应 T 细胞谱系的特征性细胞因子。调节性 T 细胞（Treg 细胞）在经历向 Th1 或 Th17 细胞的转分化后被称为外周调节性 T 细胞（exTreg 细胞），这类细胞会促进炎症及其他免疫反应。调节性 T 细胞的表型可塑性和转换能力可能有助于母体在不同的生殖机会中进行不同的投入。在正常情况下，调节性 T 细胞通过与环境、激素和细胞相互作用，最大限度地提高母体蜕膜的接受性以及后代的适应性。然而，也有研究表明，孕期过度的免疫适应可能会使孕妇更容易受到病毒感染。在严重感染、过度炎症或胎儿发育受阻的情况下，调节性 T 细胞能够转分化为效应 T 细胞（Teffs），从而终止妊娠以保障母体的存活。

近期，研究重点集中在调节性 T 细胞（Treg 细胞）的免疫检查点分子和稳定性标志物上，如 Foxp3、Helios、Nrp-1、ICOS、PD-1、TIGIT 和 TIM-3，旨在解释 Treg 细胞抑制功能的稳定性。研究人员确定了子宫内膜 Treg 细胞的转录组特征。他们发现，原发性不明原因复发性流产（URSA）女性体内鞘氨醇-1-磷酸受体 1（S1PR1）表达增加，而 TIGIT 蛋白水平降低，这表明原发性 URSA 女性体内 Treg 细胞的抑制能力减弱。此外，Hu 等人发现，在小鼠早期妊娠的蜕膜中，Tim3+ Treg 细胞占 Treg 细胞的 60%以上。同时，他们观察到 URSA 患者 Treg 细胞上 Tim-3 表达显著降低，这表明 Tim-3+ Treg 细胞的减少可能与 URSA 患者免疫耐受受损密切相关。此外，复发性流产（RM）女性的 Treg 细胞中 CD45RA- 细胞较少，CTLA4 和 Ubc13（一种泛素 E2 结合酶）的表达降低，这表明 URSA 患者体内 Treg 细胞的稳定性降低（图 2）。

图 2 蜕膜调节性 （Treg）T 细胞与不明原因复发性流产之间的关系。在人类中，细胞因子、激素、微小 RNA、生殖道微生物群以及精液成分都有可能干扰母胎界面的免疫平衡。高水平的 IL-6 和 IFN-γ 可能会使 Th0 细胞分化偏向于 Teff 细胞，并导致 Treg 细胞发生转分化。新生成的 pTreg 细胞容易出现谱系不稳定和表型转换。高水平的 IL-2、TNF 以及低水平的 IL-10 可能会使 pTreg 细胞分化偏向于 Teff 细胞。如果新生成的 pTreg 细胞表达与功能稳定性相关的额外标志物，如 Foxp3、ICOS、TIGIT 和 TIM3，这可能会使母胎界面的免疫平衡向免疫耐受方向倾斜。这可能会导致 TGF-β、IL-10、M2 巨噬细胞和 tDC 细胞水平升高，从而促进滋养层细胞侵袭、血管重塑和胎盘发育。相反，如果新生成的 pTreg 细胞不稳定，可能会使母胎界面的免疫平衡向促炎方向倾斜。这可能会导致白细胞介素 - 6、白细胞介素 - 17、肿瘤坏死因子、M1 巨噬细胞、Th1 细胞等水平升高，从而阻碍滋养层细胞侵袭、血管重塑，最终导致胎盘发育不良和不明原因复发性流产。

靶向Treg细胞的治疗前景

由调节性 T 细胞（Treg 细胞）的不稳定或生成不足所导致的生殖障碍是一个亟待解决的难题，这可能是生物进化过程中多种因素共同作用的结果。目前，旨在增加 Treg 细胞数量并改善其功能的干预措施正在研发中，并在组织移植和自身免疫性疾病的治疗中展现出良好前景。随着 Treg 细胞疗法的迅速发展，针对 Treg 细胞来解决不明原因复发性流产（URSA）具有巨大潜力。在此，我们提出以下三点：

Treg细胞的信号传导及其稳定性

近年来，一些科学家提出通过选择性基因敲除来促进调节性 T 细胞（Treg 细胞）的稳定性。然而，这种方法的安全性问题必须予以考虑。例如，白细胞介素 -6（IL-6）会触发信号转导及转录激活因子 3（STAT3）的转导通路，进而诱导 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1）的表达。这会导致 Foxp3 位点的甲基化以及随后的下调，最终使初始 T 细胞分化为 Th17 细胞。因此，在 Treg 细胞中靶向白细胞介素 -6 受体（IL-6R）或 STAT3 可能是一种可行的策略，以增强 Treg 细胞的稳定性，并保护它们免受 IL-6 信号传导引起的改变。在人类中，针对 IL-6R 的抗体已被确定为治疗炎症性和自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、克罗恩病和系统性红斑狼疮）的潜在方法。

白细胞介素 - 2（IL - 2）在调节性 T 细胞（Treg 细胞）的生成、存活、稳定性和功能方面发挥着关键作用。在缺乏 IL - 2 的情况下，Treg 细胞会经历凋亡性死亡，从而导致自身免疫。因此，人们开发了多种策略，利用 IL - 2 作为治疗途径，以提高体内 Treg 细胞的稳定性、有效性和存活率。有一种假设认为，给予低剂量的 IL - 2 主要会激活 Treg 细胞，并限制效应 T 细胞（Teffs）的激活，这与高剂量 IL - 2 的影响相反。针对 IL - 2 的两种主要治疗策略已得到开发，即低剂量 IL - 2 治疗和靶向 IL - 2 的单克隆抗体。最近开发了一种全人源抗 IL - 2 抗体 F5111.2，通过阻断 IL - 2Rβ 并降低 IL - 2Rα 来诱导人类 Treg 细胞的优先扩增。

增加Treg细胞数量的干预措施

患有不明原因复发性流产（URSA）的女性子宫蜕膜中调节性 T 细胞（Treg 细胞）数量减少，这可能是由于妊娠建立期间 Treg 细胞生成或募集受损所致，这表明 Treg 细胞在患有不明原因复发性流产的女性中具有治疗潜力。共表达一种趋化因子受体，能够识别炎症环境中的趋化因子，可能会改善 Treg 细胞的功能。在相关研究中，发现趋化因子受体的过表达可提高嵌合抗原受体（CAR）T 细胞向肿瘤的归巢能力，从而增强抗肿瘤活性并提高生存率。最近的一项研究阐明，组蛋白甲基转移酶 Nsd2 通过 H3K36me2 修饰上调 C-X-C 趋化因子受体 4（CXCR4）的表达，这在促进 Treg 细胞向蜕膜募集以及最终改善小鼠妊娠结局方面发挥着关键作用。

除了增加体内调节性 T 细胞（Treg 细胞）数量的方法外，还开发出了人工补充 Treg 细胞的方法。在小鼠模型中，通过过继移植 Treg 细胞来改善自然流产预后的研究已显示出有效性，并有望成为治疗不明原因复发性流产（URSA）女性的一种有前景的免疫疗法。有证据表明，与成人外周血来源的 Treg 细胞相比，脐带血来源的 Treg 细胞显示出更高的谱系多样性和稳定性，这为 Treg 细胞治疗提供了可行的基础。在供体骨髓细胞发育出内源性 Treg 细胞之前，使用脐带血来源的 Treg 细胞可提供一种临时解决方案。

URSA的行为和药物干预

代谢、自身免疫状况、炎症暴露以及年龄会显著影响免疫反应。代谢失衡，如高血糖和胰岛素抵抗，会改变驱动 T 细胞池的能量来源，最终导致 Th17 细胞数量增加，而 Treg 细胞数量减少。微生物群失调、微量营养素和维生素缺乏对 Treg 细胞有特定影响。治疗这些失调和缺乏症有望增强子宫免疫功能，进而改善不明原因复发性流产（URSA）的预后。

此外，男性伴侣的既往健康状况和生活方式因素也很重要，因为它们会影响精液质量以及女性的健康反应。伴侣之间的人类白细胞抗原（HLA）不相容或差异不足可能导致男性同种异体抗原免疫原性降低，从而导致子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）过度抑制或激活，或者阻碍调节性 T 细胞（Treg 细胞）群体的启动和扩增。在备孕规划期间为未生育女性提供精液预处理指导，对于没有已知相容性问题的女性来说可能是一种有前景的方法。更有趣的是，运动和阳光照射通过调节其稳态可能增加 Treg 细胞。静脉注射免疫球蛋白、泼尼松龙和肿瘤坏死因子抑制剂，最初是为其他自身炎症性疾病或特定自身免疫性疾病开发的，已在不明原因复发性流产（URSA）和反复着床失败患者中进行了研究。然而，支持其疗效的临床数据有限。孕酮已被证明能有效抑制 Th1 和 Th17 细胞的生成，同时诱导 Treg 细胞分化。

• 结论与展望

动物模型与临床研究相结合所提供的证据表明，蜕膜调节性 T 细胞在妊娠早期降低炎症方面发挥着作用。它们还有助于在蜕膜中营造一种支持着床接受性和胎盘形成的环境。免疫适应不良或失衡导致调节性 T 细胞数量不稳定或不足，这可能是不明原因复发性流产（URSA）的一个原因。应当投入大量研究来探究调节性 T 细胞的亚群，从而更深入地了解其功能和在不明原因复发性流产中的作用。有必要不断探索提高调节性 T 细胞数量和稳定性的方法，这可能是不明原因复发性流产的一个治疗靶点。

参考文献（略）。

未完待续。

下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱。

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专辑总目录（已发文章链接，如下）

序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）

第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：

1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment

2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos

3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?

4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估

5、揭示妊娠的免疫遗传学：亲本HLA-C同种异型预测单整倍体胚胎移植后的妊娠丢失UNRAVELLING THE IMMUNOGENETICS OF PREGNANCY: PARENTAL HLA-C ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.

6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者

7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia

8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞

9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成

10、Immunologic and rheumatologic causes and treatment of recurrent pregnancy loss: what is the evidence?反复性流产的免疫学与风湿病学原因及治疗：有哪些证据？

第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）

（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。

（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）

（二、3）子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角（链接）

（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）

（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（链接）

（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）

（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论（链接）

（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战（链接）

（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（链接）

（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响（链接）

（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人原代子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程（链接）

（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响（链接）

（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性（链接）

（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响（链接）

（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗（链接）

（二、16）内分泌干扰物与子宫内膜异位症（链接）

（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系（链接）

（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用（链接）

（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点（链接）

（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（链接）

（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（链接）

（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用（链接）

（二、23、1）胎盘：一个具有新功能的古老器官（链接）

（二、23、2）人类胚胎植入（链接）

（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（链接）

（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（链接）

（二、25）转化生长因子β超家族信号与子宫蜕膜化（链接）

（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（链接）

（二、27）TGF-β在妊娠和妊娠并发症中的作用（链接）

（二、28、1）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（链接）

（二、28、2）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中的代谢重编程和异质性（链接）

（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（链接）

（二、28、4）人子宫内膜间质细胞蜕膜化的调节因子（链接）

（二、28、5）微塑料暴露对人类消化、生殖和呼吸健康的影响：快速系统综述

（二、29、1）当自噬遇到胎盘发育和妊娠并发症时（链接）

（二、29、2）线粒体自噬涉及激素的生物过程（链接）

（二、30、1）子宫内膜源性着床失败有什么新发现（链接）

（二、30、2）周期性子宫内膜修复和再生：分子机制、疾病和治疗干预（链接）

（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗（链接）

（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用

（二、30、5）人子宫内膜的分化（已发，链接）

（二、30、6）异常子宫出血妇女和女孩的当代评估：FIGO 系统 1 和 2（链接）

（二、30、7）从异常子宫出血和缺铁到胎儿发育不良：一条漫长曲折的道路（链接）

（二、31、1）反复种植失败女性的先天性和适应性免疫失调（链接）

（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、荷尔蒙失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！（链接）

（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力（链接）

（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？（链接）

（二、31、5）免疫微环境在女性生殖维持和调节中的作用：对免疫细胞串扰的新见解（链接）

（二、31、6）辅助生殖技术中的黄体期支持（链接）

（二、31、7）周期性子宫内膜修复和再生（链接）

（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）

（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用

（二、34）母体对胎儿的同种异体识别

（二、35）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别

（二、36）NK细胞与生殖：汇综（1）

（二、36）NK细胞与生殖：汇综（2）

（二、36）NK细胞与生殖：汇综（3）

（二、36）NK细胞与生殖：汇综（4）

（二、36）NK细胞与生殖：汇综（5）

（二、37）蜕膜亚群在着床、月经和流产中的作用

（二、38）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解

（二、39）复发性自然流产 （RSA） 患者免疫学评价综述（链接）

（二、40）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应

~等

第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）

（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）

（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）

（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）

以下待发：（已发为蓝色链接）

（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估

（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析

（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关

（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了

（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物

（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎

（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关

（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来

（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索

（三、13）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源

（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机

（三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义

（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制

（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染

（三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制

（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号

（三、20）micRNA在黏膜炎症中的作用

（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用

（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用

（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察

（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识

（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展

（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响

（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达

（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要

（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制

（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用

（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施

（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床

（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗

（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素

（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义（链接）

（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响

（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用

（三、38）ESHRE指南：子宫内膜异位症

（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用

（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗

（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学

（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面

（三、42、2）蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制

（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号

（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述

（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移

（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关

（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用

（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预

（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用

（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率

（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床

（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用

（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性

（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化

（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性

（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗

（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案

（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述

（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展

（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论

以下续篇

（三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联

（三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解

（三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价

（三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解

（三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制

（三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性

（三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因

（三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡

（三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病

（三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义

（三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）

（三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训

（三、73）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学

（三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用

（三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价

（三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT）

（三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制

（三、78）子宫内膜异位症与微生物组的双向关系

（三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系

（三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因

（三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究

（三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物

（三、83）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值

（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制

（三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用

（三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点

（三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性

（三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点

（三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？

（三、90）B 细胞对胎盘和胎儿的反应

（三、91）子宫内膜异位症：近期证据和指南综述

（三、92）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达

（三、93）子宫内膜异位症和阿司匹林：系统综述

（三、94）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性

（三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究

（三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件

（三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展

（三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性

（三、99）巨噬细胞在癌症和妊娠中的可塑性和功能

（三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看

（三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新

（三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制

（三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用

（三、104）生理和病理妊娠中的巨噬细胞极化

（三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径

（三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解

（三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点

（三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）

（三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源

（三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变

（三、111）子宫内膜异位症和自身免疫（链接）

（三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述

（三、113、1）妊娠期母体调节性T细胞的起源和抗原特异性探讨（链接）

（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用（链接）

（三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫

（三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用

（三、116）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损

（三、117）妊娠期调节性T细胞：并非全部与FoxP3有关（链接）

（三、118）妊娠免疫遗传学的新进展：母体主要组织相容性复合体 I 类分子教育子宫自然杀伤细胞（链接）

（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征

（三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移

（三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫

（三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应

（三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型

（三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成

（三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素

（三、126）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性

（三、127）宫颈成熟的免疫生物学

（三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞

（三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损

（三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？

（三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系

（三、132）胎儿 T 细胞耐受性和免疫调节的机制（链接）

（三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用

（三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL - 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展

（三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显著的联系？

（三、136）子宫内膜异位症诊断和管理的研究进展：综合综述（链接）

（三、137）释放潜力：类黄酮如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用（链接）

（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面（链接）

（三、139）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？

（三、140）青春期月经失调：诊断和治疗挑战

（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异症与子宫畸形的相关性

（三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价

（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（链接）

（三、144）内分泌干扰物化学物质暴露和女性生育能力下降：从病理生理学到表观遗传学风险（链接）

（三、145）环境接触全氟和多氟烷基物质（PFASs）与普通人群生殖结局：流行病学研究的系统综述

（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述

（三、147）新生儿垂直转移免疫力：母亲、机制和介质（链接）

（三、148）与胚胎耐受性相关的分子和前列腺素（链接）

（三、149）调节性T细胞在妊娠期高血压疾病中的作用及其治疗潜力综述（链接）

（三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义

（三、151）子宫腺肌病的机制和发病机制（链接）

（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）

（三、153）人类子宫腺肌病的发病机制：目前的认识及其与不孕症的关系（链接）

（三、154）子宫腺肌病：是内分泌相关的子宫功能障碍吗？(链接）

（三、155）自然杀伤细胞受体和子宫内膜异位症：系统评价

（三、156）子宫内膜异位症中伴随的自身免疫损害着床部位的子宫内膜-胚胎串扰：一项多中心病例对照研究

（三、157）子宫内膜异位症的免疫检查点 - 发病机制的新见解

（三、158）子宫内膜异位症相关疼痛的新潜在药理学选择

（三、159）子宫内膜异位症的免疫发病机制 – 对一个老问题的新看法

（三、160）饮食中植物雌激素在子宫内膜异位症发病机制中内分泌干扰潜在机制的洞察（链接）

（三、161）非编码 RNA 在子宫内膜异位症免疫发病机制中的作用（链接）

（三、162）子宫内膜异位症中的 MicroRNA：炎症和孕激素抵抗的见解（链接）

（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象（链接）

（三、164）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用

（三、165）解释子宫内膜异位症易感性的最新见解——从遗传学到环境

（三、166）子宫内膜异位症的分类、病理生理学和治疗选择

（三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、 （Epi） 遗传和环境参与的更新

（三、168）雌激素和孕激素 （P4） 介导EnSCs和/或间充质干细胞/基质细胞 （MSCs） 在内异症发病机制中表观遗传修饰

（三、169）NK 和 T 细胞在子宫内膜异位症中的作用

（三、170）中性粒细胞在子宫内膜异位症病变发展中启动促炎免疫反应

（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联

（三、172）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕

（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（链接）

（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段

（三、175）早产的炎症机制和新兴的抗炎干预措施

（三、176）复发性流产的病因、危险因素、诊断和管理，全新视角

（三、177）TNF-α 和抗 TNF-α 剂在孕前、怀孕和母乳喂养中的作用

（三、178）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接）

（三、179）复发性流产潜在生物标志物的探索：组学研究至分子机制文献综述（链接）

（三、180）不孕症的免疫学方面——KIR 受体和 HLA-C 抗原的作用

（三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制

（三、182）滋养层发育中的转录因子网络

（三、183）母胎界面免疫耐受的多层机制（链接）

（三、184）TGFβ 信号传导：整个妊娠期间炎症、胎盘健康和子痫前期之间的联系

（三、185）HLA-G： 母胎免疫耐受的重要介质

（三、186）子痫前期子宫胎盘血管重塑缺陷：导致长期心血管疾病的关键分子因素

（三、187）妊娠期免疫变化：与孕 20 周前存在的疾病及产科并发症的相关性——一项前瞻性队列研究

（三、188）使用全外显子组测序发现与特发性复发性流产相关的致病性变异（链接）

......

（三、198）子宫内膜异位症的激素治疗：内分泌背景（链接）

（三、199）内分泌紊乱与生育与妊娠：最新进展（链接）

（三、202）复发性自然流产的免疫学见解：分子机制和治疗干预（链接）

（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（链接）

（三、204）月经失调和子宫内膜异位症的发展（链接）

（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因（链接）

（三、206）子宫内膜异位症中雌激素诱导的上皮-间充质转化 （EMT）：MRKH 综合征阴道发育不全的病因

（三、207）子宫内膜异位症中的循环雌二醇及其生物活性代谢物及其与疼痛症状的关系

（三、208）子宫内膜异位症与微生物组之间的双向关系（链接）

（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制

（三、210）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究

（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物

（三、212）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价（链接）

（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络

（三、214）基于发病机制的子宫内膜异位症诊断与治疗（链接）

（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学

（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略（链接）

（三、217）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（链接）

（三、218）子宫内膜异位症和菌群失调：现状（链接）

（三、219）子宫内膜异位症临床诊断和治疗中的 10 宗“罪”：贝叶斯方法（链接）

（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述（链接）

（三、221）G 蛋白偶联雌激素受体免疫调节的研究进展（链接）

（三、222）子宫内膜异位症的发病机制：分子和细胞生物学见解（链接）

（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱

（三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的

（三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响

（三、226）肠道菌群和子宫内膜异位症：探索关系和治疗意义（链接）

（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）（链接）

（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论（链接）

（三、228）通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润

（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展

（三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑

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（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编

（三、241）超越 FOXP3 定义人类调节性 T 细胞：将表型与功能相结合的必要性

（三、242）染料木黄酮在乳腺癌细胞中的分子作用途径

（三、243）Notch 信号传导：生殖疾病和各种病理状况发病机制的新兴范式

（三、244）B 细胞：在妊娠生理学和病理学中的作用

（三、245）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫

（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用

（三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究

（三、248）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病情况

（三、249）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症及其共病关系的见解（链接）

（三、250）脂肪酸代谢紊乱：不良妊娠结局的一个微妙但关键的因素

本文：（三、251）超越免疫平衡：蜕膜调节性 T 细胞在不明原因复发性自然流产中的关键作用

（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱

（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群

（三、254）重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病的调节剂

（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响

~~等。