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生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。 第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录）本文为第三部分，第（三、252）篇（全文目录附文末）这是发表在 Front Immunol. 2023 Oct 20:14:1287465.的一篇Review文章。重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病调节因子的作用摘要调节性 T 细胞（Treg）通过多种分子机制抑制自身反应性或同种反应性效应 T 细胞的活化，从而维持免疫稳态，这一点已为人所知。因此，在自身免疫和同种异体移植的情况下，旨在增加 Treg 数量或增强其效力的治疗策略得到了积极的探索，并且在早期临床试验中已开始取得一些令人鼓舞的结果。然而，从转化医学的角度来看，人们较少认识到的是，越来越多的证据表明，在各种不同的急性及慢性疾病条件下，Treg 直接调节先天免疫反应的大多数方面。认识到 Treg 免疫调节功能的这一方面，为将基于 Treg 的疗法应用于器官和组织损伤主要由髓系细胞（单核吞噬细胞、粒细胞）和先天淋巴细胞（NK 细胞、NKT 细胞、γδ T 细胞和 ILCs）介导的炎症所导致的常见疾病提供了桥梁。在这篇综述中，我们全面总结了临床前和人类研究，这些研究揭示了调节性 T 细胞（Treg）及其特定亚群对多种固有免疫细胞类型的不同调节作用。在每种情况下，我们都强调了关键的机制见解以及调节性 T 细胞与固有免疫效应细胞相互作用对疾病严重程度或治疗具有显著影响的证据。最后，我们讨论了基于调节性 T 细胞的治疗干预在全球范围内具有重大影响的三种炎症性疾病中的应用机会和挑战：2 型糖尿病及其终末器官并发症、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化。关键词：调节性 T 细胞（Treg）、先天免疫反应、巨噬细胞、树突状细胞、免疫调节、中性粒细胞、炎症性疾病、细胞疗法引言调节性 T 细胞（Tregs），在人类和其他物种中通常被定义为 CD4+ /Foxp3+ 淋巴细胞，仅占总 CD4+ T 细胞的 5% - 10%，但在一生中对平衡免疫系统活动至关重要。Tregs 的免疫抑制和免疫调节功能在适应性免疫的背景下已得到明确证实，并已成为我们理解自身免疫、移植排斥、肿瘤抗原特异性免疫反应以及区分有害微生物和共生微生物的基础。然而，人们较少认识到的是，越来越多的研究证据表明，Treg 通过与单核吞噬细胞（单核细胞/巨噬细胞）、粒细胞（中性粒细胞）、树突状细胞（DC）和先天性淋巴细胞（NK 细胞、NKT 细胞、γδ T 细胞和其他先天性淋巴细胞（ILC））的相互作用直接调节先天性免疫系统的活性。先天性免疫细胞与 Treg 相互作用的影响可能包括细胞存活、增殖、细胞因子产生、吞噬作用、细胞毒性和其他效应功能的改变。尽管调节性 T 细胞（Treg）对先天免疫细胞的抑制作用可能与它们对特异性 T 细胞和 B 细胞反应的调节有关，但它们也可能更广泛地与免疫介导的炎症性疾病（IMID）以及组织稳态失调相关，如糖尿病、动脉粥样硬化、帕金森病、伤口愈合和衰老。这表明，更深入地了解调节性 T 细胞表型和功能特性，及其对先天免疫反应的调节作用，可能会为新兴的调节性免疫细胞疗法领域开辟新的转化途径。 在这篇综述中，我们旨在总结目前关于调节性 T 细胞（Treg）对多种先天免疫细胞类型直接调节作用的知识，重点在于人类和实验动物中的机制及具有临床意义的背景。我们还讨论了这些见解与常见人类疾病和健康挑战的相关性，这些疾病和挑战中非自身免疫性炎症是关键组成部分，并对基于 Treg 的疗法应用于其治疗的前景进行了思考。 尽管此处所述的大多数研究都聚焦于经典的 CD4+ CD25+ CD127- Foxp3+ 调节性 T 细胞表型，但必须承认调节性 T 细胞的亚型和功能存在相当大的异质性。最明显的是，CD4+ 调节性 T 细胞可分为“天然”或胸腺来源（tTreg）、外周来源（pTreg）和体外诱导的调节性 T 细胞（iTreg）。此外，还根据特定表面标志物、转录因子、功能特性或疾病关联描述了亚群，包括 1 型调节性 T 细胞（Tr1）、Th3 细胞、FoxA1+ 调节性 T 细胞、CD39+ 调节性 T 细胞、CD8+ 调节性 T 细胞、B 细胞来源的调节性 T 细胞等。因此，在相关情况下，我们强调了已被描述为调节先天免疫反应特定方面的调节性 T 细胞亚群。 调节性 T 细胞与单核吞噬细胞和粒细胞的相互作用单核吞噬细胞越来越多的证据表明，调节性 T 细胞（Treg）在不同情况下对单核细胞和巨噬细胞介导的炎症具有重要的生物学调节作用。例如，在患有重度抑郁症的成年人血液中，发现调节性 T 细胞比例降低，同时单核细胞炎症相关 mRNA 表达增加。相反，在急性 HIV-1 感染患者中，观察到 Foxp3+ Helios+ CD45RA+ 调节性 T 细胞比例增加，同时 CD14++CD16+（中间型）单核细胞频率降低，而 CD14++CD16+ 和 CD14+ CD16++（非经典型）单核细胞中 PD-1+ 细胞比例增加。在 scurfy 小鼠（一种因 Foxp3 基因突变导致调节性 T 细胞严重缺乏的动物模型）中，观察到髓系细胞生成增加、单核细胞归巢受体表达增强、吞噬活性增强以及细胞因子生成增加。最近，Hand 等人报告称，小鼠关节内调节性 T 细胞数量存在昼夜变化，且调节性 T 细胞耗竭会导致夜间关节炎症加剧，同时与 Ly6Chi 单核细胞中 IL-1b 生成增强有关。这些关于调节性 T 细胞（Treg）与单核细胞活性之间呈负相关的观察结果表明，Treg 可能直接调节单核吞噬细胞的炎症特征。在体外人类细胞实验和体内动物模型中，Treg 已被证明能促进单核细胞向具有高吞噬活性和表达相关标志蛋白（CD206、CD163 和血红素加氧酶-1）的替代活化/抗炎（M2）巨噬细胞表型分化；低抗原呈递能力（CD40、CD80/86 和 II 类 MHC）；增加抗炎细胞因子（IL-10）的分泌，减少促炎分子（TNF、IL-6、一氧化氮（NO）和活性氧（ROS））的产生。Treg 对单核吞噬细胞分化的这种影响已被报道既依赖于细胞接触，也依赖于细胞因子。就可溶性介质而言，在各种实验设置中，Treg 的 IL10、IL-13、TGF-β、IL-4、精氨酸酶和可溶性纤维蛋白原样蛋白 2均已被证明发挥着作用。转录因子 Kruppel 样因子 10（KLF10）以及由哺乳动物雷帕霉素复合物 1（mTORC1）介导的信号通路也被报道对于调节性 T 细胞（Treg）抑制巨噬细胞介导的炎症是必需的。最近，Treg 与巨噬细胞之间的基于外泌体的相互作用也得到了证实。在急性心肌梗死的小鼠模型中，Hu等人报告称，输注 Treg 衍生的外泌体通过促进心肌组织中巨噬细胞向 M2 表型极化，从而减少梗死面积并改善心脏功能。在反向相互作用中，周等人证明，在小鼠肿瘤微环境中，巨噬细胞衍生的外泌体将 miR-29a-3p 和 miR-21-5p 转移到 CD4+ T 细胞中，促进其分化为 Treg。此外，Treg 支持的 M2 巨噬细胞可诱导 CD4+CD25- T 细胞获得抑制性表型，在免疫调节中形成正反馈环路。从机制上讲，巨噬细胞促进调节性 T 细胞（Treg）的诱导、增殖和迁移与分泌白细胞介素 -10（IL-10）和转化生长因子 -β（TGF-β）（M2c 表型）、分泌抵抗素样分子（Relm）-α 以及诱导 Treg 上的 CD62L 相关。图 1 展示了调节性 T 细胞与单核吞噬细胞之间已报道的一系列相互作用，以及它们的关键介质和结果。 Figure 1  图 1 调节性 T 细胞与单核吞噬细胞的相互作用。调节性 T 细胞（Treg）通过多种机制与单核吞噬细胞（包括单核细胞和巨噬细胞）相互作用，从而产生一系列不同的结果。如图上部所示，Treg 调节单核细胞行为的多个方面，包括其存活（通过死亡受体和细胞溶解途径）、迁移/浸润（通过抑制 MCP-1）以及分化为 M2 型巨噬细胞。这些功能可能依赖于特定的 Treg 转录（KLF-10）和信号传导（mTORC1）程序。如图下部所示，Treg 和巨噬细胞之间可能存在复杂的相互作用，包括释放/表达特征性调节细胞因子（IL-10、IL-13、IL-4 和 TFG-β）、精氨酸酶、RELMα 和 sFGL2；以及细胞外囊泡（EVs）的交换。这种相互作用的结果可能包括增强巨噬细胞的吞噬作用、释放促炎介质（TNF、IL-1β 和一氧化氮）以及调节巨噬细胞与成纤维细胞之间的通讯，同时增加 Treg 的增殖和 CD62L 的表达。EVs，细胞外囊泡；RELMα，抵抗素样分子α；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；KLF-10，Krüppel样因子10；mTORC1，雷帕霉素靶蛋白复合物1；sFGL2，可溶性纤维蛋白原样蛋白2；HO-1，血红素加氧酶1。 从治疗学角度来看，Romano 等人曾报告称，体外扩增的人类调节性 T 细胞（Treg）在抑制单核细胞活化方面可能比新分离的 Treg 更有效。在本研究中，体外扩增的 Treg 对活化的人类单核细胞的作用表现为核因子-κB（NF-κB）信号传导减少、CD14+CD206+CD163+CD86−（M2 样）细胞比例升高以及诱导 Th17 细胞反应的能力减弱。Cai等人最近使用 CD28 超拮抗剂表明，将体内扩增的内源性小鼠 Treg 过继转移给患有糖尿病且发生缺血性中风的动物，通过光学成像探针进行实时可视化检测，发现缺血组织中 CD206+ M2 小胶质细胞/巨噬细胞的数量增加。 除了炎症的启动和消退，单核细胞和组织巨噬细胞还通过直接作用或与成纤维细胞相互作用，在炎症后纤维化的发展中发挥重要作用。短期内，替代活化的巨噬细胞的促纤维化作用有利于伤口愈合和组织修复，但其长期的促纤维化活性则会导致一系列疾病过程的发病。例如，肺纤维化、肝纤维化、慢性肾病以及系统性硬化症均已被报道与巨噬细胞诱导的纤维化有关。目前，调节性 T 细胞与单核吞噬细胞相互作用对生理和病理组织纤维化的潜在影响尚不清楚。有趣的是，Song 等人最近报告称，在单侧输尿管梗阻逆转后，过继转移的调节性 T 细胞可加速小鼠的组织修复和肾功能恢复，同时伴有肾内 M2 巨噬细胞比例升高。然而，调节性 T 细胞通过使巨噬细胞呈现 M2 样极化来改善纤维化的概念，并不完全符合目前对疾病相关纤维化中 M1/M2 平衡的理解。例如，在糖尿病肾病的动物模型中，减轻肾纤维化并保护肾功能的药物干预措施，被报道会促进 M1或 M2巨噬细胞表型。此外，Kim 等人证明，用 IL-10 和 TGF-β 诱导的小鼠骨髓来源巨噬细胞产生的 M2c 巨噬细胞，在急性肾损伤后会加重肾纤维化。Bhandari 等人还报告称，在系统性硬化症的情况下，能够激活成纤维细胞并促进纤维化的人巨噬细胞亚群同时表达 M1 和 M2 相关的表面标志物并产生细胞因子，而 Tan-Garcia 等人观察到在肝细胞癌的纤维化肝脏中，TNF 分泌的 CD206+巨噬细胞富集。这些结果表明，巨噬细胞 M1/M2 极化的经典二分法常常无法解释巨噬细胞在纤维炎症性疾病中的各种作用，由此推断，调节性 T 细胞对单核吞噬细胞活化和分化的调节在某些情况下也可能加重疾病。与此一致的是，促纤维化的调节性 T 细胞亚型已被证实参与心力衰竭后的心室重构以及 HIV 感染后的淋巴组织纤维化。此外，有报道称，过继转移的调节性 T 细胞会使博来霉素诱导的肺损伤模型中的促纤维化环境恶化。在非纤维化疾病中，调节性 T 细胞对巨噬细胞表型的影响也可能比单纯从 M1 调节为 M2 更复杂。例如，调节性 T 细胞已被证明可减少皮损皮肤中的巨噬细胞浸润，从而减缓银屑病模型中的疾病进展。然而，在银屑病进展过程中占主导地位的巨噬细胞表型可能包括 CD68+iNOS+（M1）、CD206+（M2）或不同于 M1/M2 的表型。这些研究突显了在不同背景下预测调节性 T 细胞（Treg）与单核吞噬细胞相互作用结果的复杂性，以及开展精心设计的临床前研究以指导基于 Treg 的非自身免疫性急性和慢性炎症性疾病疗法开发的必要性。对单核细胞和巨噬细胞的表型、起源、迁移以及促炎/抗炎功能的进一步研究，将有助于更深入地了解 Treg 在特定疾病环境中如何调节其活性。 调节性 T 细胞也表达多种程序性细胞死亡的介质，并可能通过诱导单核吞噬细胞凋亡来抑制炎症（图 1）。虽然认为调节性 T 细胞对 CD4+T 细胞的杀伤作用是基于 TRAIL/TRAILR 和半乳糖凝集素途径，但调节性 T 细胞杀伤单核细胞的机制尚有争议。Venet 等人报告称，人调节性 T 细胞通过 FasL/Fas 相互作用诱导脂多糖激活的单核细胞 CD14 下调——这是凋亡的标志。然而，Jagger 等人通过共培养实验得出结论，FasL/Fas 介导的活化人单核细胞杀伤是由效应 T 细胞（Teff）而非调节性 T 细胞介导的，并且调节性 T 细胞的作用主要是抑制性的而非促凋亡的。然而，Grossman 等人也报告称，调节性 T 细胞能够通过穿孔素在多种细胞类型中诱导凋亡，包括 CD14+单核细胞。因此，调节性 T 细胞介导的杀伤在调节单核吞噬细胞相关炎症中的意义仍需进一步研究。 调节性 T 细胞（Treg）在炎症性疾病背景下对吞噬作用的影响也有报道（图 1）。例如，在动脉粥样硬化中，巨噬细胞的吞噬作用有助于动脉壁斑块的消退，在这种情况下，Sharma 等人最近在小鼠中证明，Treg 使常驻巨噬细胞具有吞噬作用和促消退作用。从机制上讲，这种效应是由 Treg 分泌的 IL-10 和巨噬细胞衍生的 IL-13 介导的。最后，有证据表明，常驻 Treg 在炎症敏感组织中具有调节单核吞噬细胞活性的特殊功能。例如，Xie 等人报告称，脑部而非脾脏的 Treg 以 IL-10 依赖的方式调节常驻巨噬细胞（小胶质细胞）的表型（上调 CD163，下调 RTIB）和细胞因子产生（下调 TNF、IL-1β 和 IL-6），以维持中枢神经系统的免疫稳态。 粒细胞与单核吞噬细胞相比，有关调节性 T 细胞（Treg）与粒细胞相互作用的研究相对较少。不过，已有研究提出，Treg 可通过影响中性粒细胞发挥抗炎和促耐受作用。Lewkowicz 等人曾报道，经脂多糖（LPS）或 CD3/CD28 交联激活的 Treg 能通过多种不同介质诱导中性粒细胞表达一系列免疫抑制通路，并促进其凋亡。在后续研究中，这些作者发现，与活化的 Treg 共培养的人类中性粒细胞，其抗炎分子（IL-10、TGF-β1、IDO 和 HO-1）的表达增加。IDO 的上调依赖于 Treg 表达的 CTLA-4，但中性粒细胞上的相应靶点尚不明确。Okeke 等人在脓毒症小鼠模型及人类共培养实验中证实，依赖 PI3Kσ 的 Treg 功能通过促进中性粒细胞凋亡来限制严重炎症。在中暑的情况下，过继转移的调节性 T 细胞（Treg）也被证明能改善肠道屏障功能，并且与肠道组织中中性粒细胞频率降低有关。在一项对小鼠自身免疫性肝炎的细致研究中，Umeshappa 等人观察到，自身抗原特异性 Tr1 细胞与 B 调节细胞（Breg）协同作用，通过粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）诱导中性粒细胞向肝组织募集，并将其重新编程为髓源性抑制细胞（MDSC）亚型。这些调节性中性粒细胞随后通过抗菌肽（CRAMP）保护肝组织免受自身免疫损伤。有趣的是，人类 Treg 已被证明在体外通过分泌 CXCL8 吸引中性粒细胞。此外，中性粒细胞被发现更靠近 Foxp3+ Treg 空间分布，并且可能通过 PD-L1/PD-1 相互作用调节 CD4+ T 细胞分化。然而，Treg 与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成（NETosis）之间的关系尚不完全清楚，NETosis 是中性粒细胞在细胞死亡前释放 NETs 的过程。在抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾小球肾炎中，发现高危中性粒细胞外网状结构（NETosis）评分与调节性 T 细胞（Treg）呈正相关。然而，也有报道称，调节性 T 细胞对免疫复合物或佛波酯（PMA）刺激的多形核中性粒细胞的 NETosis 没有影响。相反，在不同的动物模型中，NETs 被证明能促进初始 CD4+T 细胞向调节性 T 细胞分化，并增强其抑制能力。然而，NETs 也被报道在体外或体内能促进初始 CD4+T 细胞向 Th17 样表型分化。 从这些研究中可以清楚地看出，在急性及慢性免疫/炎症反应期间，不同的调节性 T 细胞（Treg）亚型能够与中性粒细胞进行复杂的相互作用。这种相互作用如何影响疾病结果或能否在治疗环境中加以利用仍不清楚，而且应当承认，该领域的一些已发表研究工作表明存在潜在的不良影响。例如，皮肤中表达整合素αVβ8 的 Treg 以细胞接触依赖的方式利用潜伏激活的转化生长因子β（TGF-β）诱导角质形成细胞表达 CXCL5，从而招募中性粒细胞，最终导致上皮再生延迟。图 2 总结了已报道的 Treg 与粒细胞的相互作用及其关键介质和功能结果。 Figure 2  图 2 各种调节性 T 细胞亚型与粒细胞的相互作用。TGF-β1，转化生长因子β1；IDO，吲哚胺 2,3-双加氧酶；HO-1，血红素加氧酶 1；ICAM-1，细胞间黏附分子 1；LPS，脂多糖；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；αVβ8，整合素αVβ8。 肥大细胞（MC）作为一种组织驻留的粒细胞，在寄生虫感染和过敏性反应中发挥促炎作用，而在其他情况下则介导对先天性和适应性免疫反应的调节作用。在过去的二十年中，越来越多的研究表明，在不同的临床环境中，调节性 T 细胞（Treg）通过多种机制调节肥大细胞的活化和迁移。一种典型的机制是基于肥大细胞上的 OX40 和调节性 T 细胞上的 OX40L 的细胞间接触，导致 Fyn/Gab2/PI3K 通路的下调以及肥大细胞脱颗粒的抑制，从而阻止过敏性炎症。据报道，调节性 T 细胞衍生的转化生长因子-β（TGF-β）可促进肥大细胞产生白细胞介素-6（IL-6），这有助于清除先天性肺部炎症中的中性粒细胞——这一效应依赖于膜结合型而非可溶性 TGF-β。还有报道称，调节性 T 细胞衍生的 TGF-β 与白细胞介素-4（IL-4）协同作用，通过相互下调其受体来调节肥大细胞的活化。与转化生长因子-β不同，调节性 T 细胞分泌的可溶性白细胞介素-9 促进肥大细胞向皮肤移植物迁移，从而促进免疫耐受，或者向引流淋巴结迁移，从而在肾毒性血清肾炎模型中促进肾脏保护。然而，有一项研究报道，调节性 T 细胞抑制而非增强白细胞介素-9 的产生，导致白细胞介素-9 依赖性肥大细胞脱颗粒作用消失，并加重了感染 S. ratti 小鼠的肠道线虫负荷。 肥大细胞反过来以与调节性 T 细胞与单核细胞和中性粒细胞相互作用类似的方式影响调节性 T 细胞的表型和功能。例如，在慢性过敏性皮炎中，肥大细胞来源的白细胞介素 -2 对维持皮肤稳态的驻留调节性 T 细胞/效应 T 细胞比例至关重要。肥大细胞分泌的转化生长因子 -β 对调节性 T 细胞也有类似的影响。相反，在体外实验中，肥大细胞来源的组胺通过 H1 受体信号传导减弱了调节性 T 细胞对效应 T 细胞的抑制作用。特别是由白细胞介素 -33 刺激的肥大细胞，在肥大细胞来源的白细胞介素 -6 存在的情况下，还可能通过 OX40/OX40L 介导的细胞接触将调节性 T 细胞驱动为 Th17 样表型。因此，总的来说，调节性 T 细胞与肥大细胞之间的相互作用显然很复杂，具有多种潜在结果，在直接用于治疗目的之前，需要进一步根据具体情况进行研究。最近一篇关于胆管病治疗机会的全面综述更详细地描述了调节性 T 细胞/肥大细胞之间的相互作用。 调节性 T 细胞与树突状细胞的相互作用树突状细胞是先天免疫和适应性免疫之间的重要接口，通过模式识别感知组织中的微生物和其他威胁，并通过产生炎症可溶性介质以及迁移至次级淋巴器官，同时处理和呈递外来肽段来激活初始抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，从而作出反应。树突状细胞与调节性 T 细胞之间的相互作用已得到广泛研究，调节性 T 细胞/树突状细胞的相互作用已被证实是调节性 T 细胞支持对自身和无威胁的外来抗原免疫耐受的重要途径。尽管本综述的重点在于调节性 T 细胞对先天免疫的影响，但调节性 T 细胞与树突状细胞相互作用的复杂机制及其对树突状细胞功能的先天和适应性方面的下游影响值得描述，因为它们为基于调节性 T 细胞的疗法应用于一系列自身免疫性疾病提供了重要见解。 在这方面，调节性 T 细胞（Treg）与树突状细胞（DC）之间的表面相互作用以及可溶性介质交换都引起了极大的关注。作为强大的抗原呈递细胞，活化的 DC 大量表达 B7 家族表面蛋白 CD80 和 CD86，它们通过与 CD28 受体结合介导共刺激，从而启动效应 T 细胞（Teff）的活化。相反，Treg 本身表达较高水平的 CTLA-4（CD152），它与 CD28 竞争结合 CD80/CD86，从而限制 DC 刺激的 Teff 反应。然而，除了与 CD28 竞争外，Treg 还已知通过 CTLA-4 直接下调 DC 表面 CD80/CD86 的表达。有趣的是，这种下调的一个机制已被直接可视化为一个物理过程，即 CD80/CD86 分子被 Treg 从 DC 表面移除并内化（转胞吞作用）或整合到 Treg 表面膜（吞噬作用）。从 DC 表面清除 CD80 可能导致表面游离 PD-L1 表达增加，从而有利于对 Teff 活化的共抑制。胸腺来源的调节性 T 细胞（Treg）已被证实能诱导树突状细胞（DC）表面的 CD70 内吞，从而抑制 DC 诱导 Th1 反应所需的 CD70/CD27 通路。值得注意的是，这些相互作用的机制和结果在次级淋巴组织和诸如自身免疫靶器官或移植器官等炎症器官之间可能存在差异。例如，Dai等人最近在同种异体胰岛移植模型中报告称，尽管 Treg 与 DC 的接触以及在炎症同种异体移植物内抑制 DC/T 效应细胞相互作用依赖于由外切核苷酸酶 CD73 产生的腺苷，但脾脏内 Treg 与 DC 的接触则不受 CD73 影响。 调节性 T 细胞（Treg）分泌的可溶性因子，尤其是白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），还能抑制树突状细胞（DC）表面关键蛋白（如人类白细胞抗原 DR（HLA-DR）、CD80/CD86 和 CD40）的表达，以及其促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-12（IL-12））的产生。另一种细胞因子，白细胞介素-35（IL-35），主要由胸腺 Treg 细胞产生，在小鼠体内已被报道能诱导耐受性 DC，其特征为 CD11b 表达增加、IL-10 表达增加以及主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC-II）表达降低。Zhang等人已证明，在辅助性 T 细胞存在的情况下，人类 Treg 细胞表面蛋白（细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4））和可溶性因子（IL-10 和 TGF-β）共同作用，能从原代单核细胞诱导出一种耐受性 DC。Treg 对 DC 的非接触依赖性调节的另一种机制是通过释放和摄取细胞外囊泡（EVs）。例如，Tung 等人报道，小鼠 CD4+Foxp3+Treg 细胞来源的 EVs 诱导脂多糖（LPS）激活的 DCs 中 IL-10 产生增加和 IL-6 产生减少，这种细胞因子产生的调节与 EVs 介导的 miR-150-5p 和 miR-142-3p 转运的证据相关联。 调节性 T 细胞（Treg）对树突状细胞（DC）功能的调节是否依赖于 Treg 对 DC 提呈的 MHC II 类/肽复合物的识别，这一问题仍在研究之中，对于缺乏明确自身免疫或同种免疫基础的免疫介导性疾病中 Treg 疗法的临床转化具有特别重要的意义。在这方面，如果存在提呈其特异性抗原的 DC，那么特异性抗原的 Treg 调节炎症过程的能力可能比多克隆 Treg 更强，这一假设是合理的。事实上，在实验性自身免疫（1 型）糖尿病的背景下，基于独特 TCR 库能够识别特定的 MHC II 类提呈的肽抗原的特异性抗原 Treg，已被明确证明比多克隆 Treg 更能有效地预防疾病。此外，过继转移或体内诱导的特异性抗原 Treg 被认为在疾病特异性免疫调节方面具有更强的效力，因此需要更低剂量的 Treg 输注，并减少全身免疫抑制的可能性。与此一致的是，Akkaya 等人在共培养实验中观察到，小鼠抗原特异性诱导调节性 T 细胞（iTreg）在共刺激抗原脉冲的树突状细胞（DC）周围形成稳定的紧密簇，并从 DC 表面剥离 MHC-II 肽复合物，从而削弱 DC 诱导的抗原特异性初始效应 T 细胞（Teff）的活化。这种相互作用在多克隆 Treg 与 DC 的共培养中不存在。体内实验也证实了这一发现，进一步支持了 Treg 从 DC 捕获 MHC/肽复合物是抗原特异性的结论。在Liang等人的一项研究中，用携带抗原肽的 DC 扩增的 Treg，仅在存在肽的情况下通过基于 Lag-3:MHC-II 的细胞接触抑制 DC 成熟。然而值得注意的是，在这些研究中未使用多克隆扩增的 Treg 作为对照。此外，还有其他研究提供了证据表明，Treg 以 MHC 非依赖的方式抑制 DC 的抗原呈递能力。例如，Chen等人和严等人报告称，多克隆调节性 T 细胞通过稳定整合素介导的接触诱导细胞骨架极化的变化，从而抑制树突状细胞与常规 T 细胞的相互作用，这种接触独立于抗原和 MHC-II。在Yan等人的研究中，IL-2 条件性多克隆调节性 T 细胞被证明能与 MHC-II 缺陷型树突状细胞建立稳定连接，而这种条件性树突状细胞无法激活 CD8+ T 细胞。据报道，调节性 T 细胞与树突状细胞之间强黏附涉及的特定分子相互作用包括 LFA-1/ICAM-1、整合素α4β1和 Nrp1，且不受 MHC 限制。总体而言，需要进一步研究来表征和验证调节性 T 细胞/树突状细胞物理相互作用的机制，并在缺乏自身免疫或同种免疫成分的炎症性疾病中利用非抗原特异性调节性 T 细胞对树突状细胞的调节作用。更广泛地说，TCR/MHC 肽结合是否对于或增强调节性 T 细胞对其他表达 MHC II 的先天免疫效应器（如单核细胞/巨噬细胞和粒细胞）的促炎功能的抑制作用，值得进一步研究。 除了经典的 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞（Treg）外，其他类型的 Treg 对树突状细胞（DC）的调节作用也有文献记载。在一项涉及小鼠和人类实验的研究中，Liu 等人报告称，FoxA1+ Treg 细胞虽然 Foxp3 表达不足，但 PD-L1 表达较高，能够降低脂多糖（LPS）激活的 HLA-DR+ 抗原呈递细胞（APC）产生的 IL-12 和 IL-17。其他研究还探讨了分泌 IL-10 的 DC（DC-10）与 Tr1 细胞之间的相互作用，表明在自身免疫性疾病和器官移植的情况下，将人 DC-10 与 CD4+ T 细胞共培养可诱导抗原特异性 Tr1 细胞。最初被鉴定并纯化为 CD14+CD11c+CD83+ 细胞，DC-10 也可通过在存在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和 IL-4 的条件下培养从磁珠分选的 CD14+ 单核细胞来生成。最近，从血液中纯化出一种定义更明确的 DC-10 细胞群（CD14+CD16+CD141+CD163+），并显示其具有相似的 IL-10 产生能力和诱导 Tr1 细胞的能力。重要的是，体外生成的调节性 T 细胞 1（Tr1）已被认为是一种很有前景的抗炎细胞疗法，并且可能通过 CD2/CD58 和 CD226/CD155 介导的细胞接触释放颗粒酶 B 和穿孔素，从而诱导髓样细胞来源的抗原提呈细胞（APC）发生细胞死亡，将树突状细胞（DC）调节为更具耐受性的表型，其特征是 ILT-3、ILT-4 和 HLA-G 的表达水平更高。尽管缺乏 Foxp3 表达，但 Tr1 细胞表达关键的调节性 T 细胞（Treg）相关受体（如 CTLA-4、PD-1 和 ICOS），并且能够通过细胞间接触对 DC 进行类似的抑制性调节（102）。调节性 T 细胞对 DC 表型和功能的调节机制汇总于图 3 中。 Figure 3  图 3 调节性 T 细胞与树突状细胞的相互作用。EVs，细胞外囊泡；CTLA-4，细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4；TCR，T 细胞受体；MHC II，主要组织相容性复合体 II；ICAM-1，细胞间黏附分子 1；LFA-1，淋巴细胞功能相关抗原 1；DC，树突状细胞；TGF-β1，转化生长因子β1；TNF，肿瘤坏死因子。 调节性 T 细胞与先天性或先天性样淋巴细胞的相互作用自然杀伤（NK）细胞自然杀伤细胞是源自淋巴样祖细胞的一类固有免疫细胞，在不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的情况下，在控制病毒感染和肿瘤发生方面发挥着重要作用。自然杀伤细胞的效应功能包括对靶细胞的细胞溶解作用和诱导程序性细胞死亡，以及产生促炎细胞因子。大量研究提供了证据表明，调节性 T 细胞通过降低细胞溶解活性和增殖、下调激活受体（NKG2D 和 NKp44）、上调抑制受体（CD158a、CD158b 和 NKG2A）以及抑制白细胞介素-12（IL-12）和干扰素-γ（IFN-γ）的产生来对抗自然杀伤细胞的效应功能。从机制上讲，在癌症环境中，调节性 T 细胞上的膜结合转化生长因子-β（TGF-β）已被证明是调节性 T 细胞抑制自然杀伤细胞反应的重要介质。在乙型肝炎的小鼠模型中，通过阻断 OX-40L 来减弱调节性 T 细胞介导的自然杀伤细胞细胞毒性抑制作用，这表明 OX-40/OX-40L 通路在该感染中对防止自然杀伤细胞介导的慢性肝损伤具有保护作用。肝内调节性 T 细胞（Treg）还以细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原（CTLA）依赖的方式抑制自然杀伤（NK）细胞脱颗粒和 NKG2D 表达，通过调节 NK 细胞与肝星状细胞的相互作用，从而减少肝纤维化。据报道，Treg 分泌的白细胞介素-37（IL-37）通过其受体 IL-1R8 抑制 NK 细胞增殖、细胞毒性和 IFN-γ 产生，同时 NK 细胞下调 TIM-3 并上调 PD-1。在自身免疫性糖尿病的小鼠模型中，描述了一种 Treg 间接抑制 NK 细胞的机制，即 Treg 消耗由胰岛浸润的 CD4+细胞产生的 IL-2，从而抑制局部 NK 细胞的扩增。最近的一项研究还表明，在急性逆转录病毒感染中，IL-10+Treg 抑制 NK 细胞的细胞毒性活性。在这项研究中，Littwitz-Salomon 等人发现，在小鼠感染 Friend 逆转录病毒（FV）的早期急性期，Treg 被激活，ICOS、IL-10 和 TGF-β 的表达增加。Treg 耗竭或中和 IL-10（但不是 TGF-β）导致 NK 细胞抗病毒活性增强。图 4A 展示了已报道的调节性 T 细胞（Treg）对自然杀伤（NK）细胞细胞毒性和促炎功能的多种调节机制。 Figure 4  图 4 调节性 T 细胞与四种主要的先天性或先天性样淋巴细胞的相互作用：（A）自然杀伤（NK）细胞，（B）自然杀伤 T（NKT）细胞，（C）γδ T 细胞，（D）2 型固有淋巴细胞（ILC-2）。TGF-β - 转化生长因子β1；NKG2A，自然杀伤细胞群 2A；PD-1，程序性细胞死亡 1；NKG2D，自然杀伤细胞群 2D；TIM3，T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域含蛋白 3；NKp44，自然杀伤细胞 p44；IFNγ，γ干扰素；ICAM - 细胞间黏附分子；TCR，T 细胞受体；TNF，肿瘤坏死因子；ST-2，肿瘤抑制因子 2；IL-10R，白细胞介素 10 受体；Ebi3，爱泼斯坦 - 巴尔病毒诱导；ICOS，诱导性 T 细胞共刺激分子；ICOSL，诱导性 T 细胞共刺激分子配体；IL-4Rα，白细胞介素 4 受体α。 调节性 T 细胞对自然杀伤细胞的调节作用也被报道有助于维持同种异体移植和自身免疫疾病模型中的免疫耐受。例如，在小鼠心脏同种异体移植中，调节性 T 细胞的耗竭导致自然杀伤细胞和 CD4+T 细胞对移植物的浸润增加，并伴有更严重的移植血管病变。有趣的是，调节性 T 细胞耗竭后血管病变的加重可通过耗竭自然杀伤细胞得以缓解，这表明调节性 T 细胞对自然杀伤细胞的抑制在同种异体移植物存活中起着重要作用。在骨髓移植和自身免疫性肝炎中也报道了调节性 T 细胞介导的自然杀伤细胞抑制具有类似的保护作用。 与上述情况相反，在妊娠期间子宫内调节性 T 细胞（Treg）和自然杀伤细胞（NK 细胞）之间的相互作用似乎形成了一个正反馈回路，其中任何一种细胞类型的耗竭或功能障碍都可能导致流产。自然杀伤细胞在自身免疫性疾病中的典型促炎作用也受到了质疑。虽然自然杀伤细胞可通过直接细胞毒性和产生炎性细胞因子而被定性为致病性细胞，但它们也可能通过清除自身反应性免疫细胞以及作为抗炎介质（如 IL-10、TGF-β 和 IL-4）的来源来调节不良免疫反应。因此，自然杀伤细胞和调节性 T 细胞的综合免疫作用可能非常复杂且高度依赖于具体情境，这需要在人类受试者中开展更多针对特定疾病的研究，以更好地理解基于调节性 T 细胞的疗法对自然杀伤细胞介导的先天免疫反应可能产生的影响。这在自身炎症性疾病中可能具有特别的意义，在这类疾病中，无菌性炎症和先天免疫功能障碍的发生并不伴有自身抗体和自身反应性 T 细胞。 自然杀伤 T 细胞自然杀伤 T（NKT）细胞是一种特殊的先天性淋巴细胞，兼具自然杀伤细胞和 T 细胞的特性，通过有限的 T 细胞受体（TCR）库识别结合在 MHC I 类样蛋白 CD1d 上的糖脂配体，并广泛参与感染、癌症、移植和胎儿-母体免疫的免疫反应。20 年前的研究表明，人 CD4+CD25+调节性 T 细胞（Treg）抑制了经α-半乳糖神经酰胺（αGalCer）刺激的单核细胞来源的树突状细胞（Mo-DCs）诱导的 Vα24+NKT 细胞增殖、对肿瘤细胞系的细胞毒性以及细胞因子（IFN-γ、IL-4、IL-10 和 IL-13）的产生。这种抑制作用依赖于 Treg 与 NKT 细胞之间的直接接触，并且可通过抗 ICAM 抗体中和，但不能通过抗 IL-10 或抗 TGF-β抗体中和。随后，Venken 等人报道，Treg 抑制了人不变（i）NKT 细胞对糖脂或先天性刺激的反应中的增殖，并调节了细胞因子的产生。相反，Treg 在与刺激的 iNKT 细胞接触后产生大量 IL-10，表明这两种细胞类型之间存在相互作用。Hua等人已报道了体内直接调节性 T 细胞（Treg）/自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）相互作用的证据，他们证明 CD1d 缺陷小鼠肝脏中 Treg 数量和功能减少，并且过继转移的 Treg 能以 CD1d 依赖的方式改善 NKT 细胞介导的肝损伤。在人血源细胞的共培养中，诱导的 Treg 被证明能增加 CD4+NKT 细胞的比例，其细胞毒性及促炎细胞因子的产生均低于 CD4+NKT 细胞。有趣的是，癌症患者经αGalCer 刺激的外周血单个核细胞（PBMC）培养物中 CD4+NKT 细胞和效应 Treg 的比例均高于良性肿瘤患者。 除了诸如这些研究发现调节性 T 细胞通过接触依赖性相互作用抑制 NKT 细胞的活化和功能之外，还有实验证据表明，在过敏性哮喘和妊娠丢失等情况下，活化的 NKT 细胞会删除或抑制调节性 T 细胞的反调节功能。有趣的是，据报道 NKT 细胞通过分泌 IL-4 促进调节性 T 细胞表达负性共刺激受体 PD-1 和产生 IL-10，并且 NKT 细胞分泌的 IL-2 有助于维持调节性 T 细胞的存活。2 型 NKT 细胞，即具有更丰富 TCR 库的亚群，已被证实具有免疫调节潜力，并能保护机体免受自身免疫性疾病的影响。图 4B 总结了上述调节性 T 细胞与 NKT 细胞之间相互作用的方面。总的来说，有令人信服的证据表明调节性 T 细胞与 NKT 细胞之间存在直接且具有临床意义的相互作用，值得进一步研究——尤其是在 NKT 细胞参与决定组织炎症性质的疾病和治疗策略方面。 γ δ （Gamma Delta ）T 细胞γδ T 细胞是一种 T 细胞亚群，其 T 细胞受体（TCR）由γ和δ链组成，而非由α和β链组成的经典 TCR。由于其通过 TCR 的激活不依赖于主要组织相容性复合体（MHC），并且还表达一系列调节其对压力相关抗原反应的自然杀伤（NK）受体，因此通常被归类为先天免疫细胞。γδ T 细胞的效应功能包括靶细胞溶解以及产生包括 IFNγ、TNF、IL-17A 和 IL-6 在内的炎性细胞因子。越来越多的证据表明，调节性 T 细胞（Treg）对γδ T 细胞具有调节作用。例如，在缺血性中风的小鼠模型中，脑内给予 IL-10 的有益作用部分是通过诱导 FoxP3+ Treg 抑制γδ T 细胞产生 IL-17A 来介导的。同样，在自发性结肠炎模型中，IL-10 依赖的 Treg 效应已被证明可减少γδ T 细胞增殖，并且在对结核分枝杆菌抗原 ESAT-6 的反应中抑制人γδ T 细胞 IFNγ 分泌。在黏膜炎症的小鼠模型中也观察到了调节性 T 细胞（Treg）对γδ T 细胞增殖以及白细胞介素 17A（IL-17A）和干扰素γ（IFNγ）产生的直接抑制作用，不过其机制尚未阐明。除白细胞介素 10（IL-10）外，转化生长因子β（TGF-β）也被报道参与了 Treg 对γδ T 细胞反应的抑制。在肝细胞癌（HCC）患者中，γδ T 细胞的抗肿瘤效力受损，从 HCC 组织中分离出的 Treg 能够抑制γδ T 细胞产生 IFNγ 和对肿瘤细胞的细胞毒性。重要的是，这些效应可通过抗 IL-10 或抗 TGF-β1 抗体消除。 在某些疾病模型中，已对特定调节性 T 细胞（Treg）亚群抑制γδ T 细胞的作用进行了研究。在心肌梗死（MI）的小鼠模型中，Blanco-Dominguez 等人通过 Treg 的耗竭和过继转移，证明了 CD69+ Treg 通过 CD39 外切核苷酸酶活性，通过诱导γδ T 细胞凋亡、抑制 IL-17A 生成以及减少向梗死心肌的迁移等抑制作用，保护心肌免受炎症侵害。在人类受试者中，较高的循环 CD69+ Treg 比例与急性心肌梗死后因心力衰竭再次住院的风险降低有关。在呼吸道黏膜损伤模型中，Faustino 等人观察到，耗竭表达 IL-33 受体 ST2 的 GATA3+ Treg 会导致分泌 IL-17 的γδ T 细胞增多，并加剧过敏性肺部炎症。从机制上讲，ST2 表达的 Treg 对肺部γδ T 细胞的抑制作用取决于 Treg 与过敏原肽和 IL-33 的接触，从而导致 Treg 分泌 Ebi3（IL-35 的一个成分）。γδ T 细胞受到抑制与肺部嗜酸性粒细胞募集减少有关。图 4C 总结了与γδ T 细胞调节性相互作用相关的 Treg 标志物、途径和介质。 至于其他先天免疫效应器，γδ T 细胞也可能与调节性 T 细胞（Treg）的功能竞争并加以抑制。例如，在小鼠自身免疫性脑脊髓炎模型中，γδ T 细胞分泌的 IL-23 被证明可减少 Treg 细胞数量，并削弱对 CD4+αβT 细胞的抑制作用。同样，γδ T 细胞分泌的 IFNγ 也可能在体外和体内抑制 CD4+T 细胞向 Treg 细胞的分化、Treg 细胞的扩增以及对效应 T 细胞的抑制。重要的是，在某些情况下，γδ T 细胞也可能对免疫反应发挥调节作用。然而，迄今为止的大量实验证据表明，Treg 细胞在多种疾病中对γδ T 细胞强大的促炎作用发挥着重要的调节作用，开发复制这一功能的基于 Treg 细胞的疗法可能是一个有前景的转化目标。 先天淋巴细胞尽管自然杀伤细胞（NK 细胞）作为先天性淋巴细胞的特征已为人所知数十年，但近年来又发现了更多具有淋巴细胞形态和非抗原特异性免疫功能的骨髓来源细胞亚型，并将其分别命名为 ILC1、ILC2 和 ILC3。这些细胞存在于淋巴器官和血液中，但在上皮屏障和其他组织部位的浓度更高，它们在调节对感染或损伤的反应以及维持组织稳态方面发挥着重要作用。它们是细胞因子的强大来源，并且可以被视为在不断发展的免疫/炎症反应中充当“辅助细胞”。ILC1、ILC2 和 ILC3 分别与 CD4+ Th1、Th2 和 Th17 细胞产生特征性细胞因子的关联，进一步加强了它们与辅助细胞的类比。 调节性 T 细胞（Treg）与固有淋巴细胞（ILC）之间的相互作用研究尚处于起步阶段，本文重点关注近期有关 ILC2 的研究，ILC2 是数量最多的 ILC 类型，通过分泌包括 IL-4、IL-5、IL-9、IL-13 在内的 2 型细胞因子来控制细胞外寄生虫感染，并广泛参与黏膜免疫。Rigas 等人表明，在人类 ILC2 依赖性哮喘的人源化模型中，由转化生长因子-β（TGF-β）诱导的 Treg 通过接触依赖性（ICOS/ICOS-L）和可溶性（TGF-β 和 IL-10）介质抑制 ILC2 分泌 IL-5 和 IL-13，从而控制气道炎症。有趣的是，在初始 Treg 中这种效应不存在。同样，在过敏性哮喘的小鼠模型中，Khumalo 等人证明，Treg 表达的 IL-4 受体α对于 Treg 介导的抑制 ILC2 增殖和分泌 IL-5 和 IL-13 是必需的。在受哮喘小鼠模型启发的共培养实验中，Krishnamoorthy 等观察到 Treg 对 ILC-2 分泌 IL-13 的抑制作用呈剂量依赖性，且这种抑制作用可通过 Treg 用脂肪酸衍生物maresin 1 进行预处理而增强。Lui 等人观察到过敏性鼻炎患者外周血单个核细胞（PBMC）中 2 型固有淋巴细胞（ILC2）的比例增加，同时相关 2 型细胞因子增多，而产生 IL-35 的调节性 T 细胞（Treg）则减少。随后的研究表明，在激活培养中，IL-35 及诱导产生的 IL-35 产生性 Treg 能够抑制 ILC2。在另一项近期研究中，对过敏性鼻炎患者的 PBMC 进行共培养，发现诱导多能干细胞来源的间充质干细胞（iPSC-MSC）诱导产生的 Treg 分泌的 IL-10 能够以 ICOS/ICOSL 依赖的方式抑制 ILC2 分泌 IL-13、IL-9 和 IL-5。迄今为止所描述的 Treg/ILC2 相互作用的关键介质总结于图 4D。 Treg 对 2 型固有淋巴细胞（ILC2）的影响也在非过敏性病理环境中得到了研究。例如，在慢性胰腺炎的小鼠模型中，Treg 细胞的耗竭导致脾脏和胰腺组织中 ILC2 细胞比例增加，但 ILC1 细胞比例未变，并且同时加重了胰腺纤维化。最后，与这里描述的其他研究不同，高（Gao）等人表明，在小鼠动脉粥样硬化模型中，Treg 和 ILC2 在减轻动脉粥样硬化严重程度方面发挥互补作用。在这项研究中，Treg 细胞倾向于促进而非抑制 ILC2 及其衍生的 IL-13，这种作用是基于细胞接触和细胞因子（IL-10 和 TGF-β）的。值得注意的是，ILC2 与 Treg 细胞一样，表达 CD25 并且是 IL-2 的消耗者。因此，ILC2 可能会因给予低剂量的 IL-2 以在体内增加 Treg 细胞数量而意外扩增。在免疫反应期间，Treg 和 ILC2 是否通过竞争 IL-2 而存在天然拮抗作用，仍有待直接研究。有趣的是，据报道，由 ILC3 产生的白细胞介素 -2（IL-2）有助于支持调节性 T 细胞（Treg 细胞）的调节功能，以维持肠道组织的稳态，同时在肺部炎症中作为 ILC2 存活/增殖的辅助因子。因此，与本文中所评述的其他先天免疫细胞类型一样，迄今为止所描述的 ILC 与 Treg 之间的相互作用反映了多种机制和结果。然而，哮喘和过敏中直接由 Treg 介导的对适应不良 ILC2 活性的抑制这一显著且一致的观察结果，表明了其在临床应用方面的独特潜力。 与人类疾病的相关性及转化应用机会与针对自身免疫性疾病和器官移植患者的基于调节性 T 细胞（Treg）疗法的临床试验数量不断增加形成对比的是，迄今为止，利用 Treg 调节先天免疫反应的能力在临床上的应用还很少。然而，正如我们在前面几节中所回顾的，有大量的基础和临床前证据表明，特定的 Treg 功能特性可以被开发为针对先天免疫介导的炎症性疾病的新型治疗策略。在本文的结尾，我们将简要评估支持开发针对三种常见炎症性疾病（其中先天免疫反应起关键作用）的基于 Treg 的疗法的证据：2 型糖尿病（T2DM）、缺血再灌注损伤（IRI）和动脉粥样硬化。 首先，在 2 型糖尿病及其主要并发症的情况下，一些人体研究观察到循环中的调节性 T 细胞（Treg）数量存在缺陷，这与糖尿病肾病、视网膜病变和糖尿病足溃疡的存在或进展有关。此外，动物研究已表明，Treg 的过继转移或体内扩增可减轻 2 型糖尿病及其大血管和微血管并发症的严重程度。例如，郭等人在糖尿病猪模型中发现，静脉注射的 Treg 可通过抑制炎症和细胞凋亡以及促进内皮祖细胞动员来保护组织工程血管免受内膜增生。其他糖尿病啮齿动物模型的研究表明，过继转移的 Treg 可迁移到视网膜并减少新生血管性视网膜病变，或抑制肥胖相关的胰岛素抵抗并保护肾功能。在 2 型糖尿病的中风模型中，通过 CD28 超激动剂诱导内源性 Treg 扩增被发现可增加 M2 型巨噬细胞并减轻缺血性脑损伤。同样地，在患有 2 型糖尿病的小鼠体内通过注射一种新型融合细胞因子（兼具 IL-2 和 IL-33 活性）来扩增调节性 T 细胞（Treg），可减轻糖尿病肾损伤。重要的是，2 型糖尿病患者体内调节性 T 细胞的功能和数量也可能出现缺陷。例如，Zhu 等人观察到，与健康患者相比，2 型糖尿病患者体内产生 IL-17 的 Foxp3+Treg 比例升高，且与较高的体重指数（BMI）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平相关。同样，Sheikh 等人报告称，与非糖尿病对照组相比，2 型糖尿病患者体内 CD4+CD25+CD45RA+调节性 T 细胞的频率相当，但抑制能力降低。总的来说，这些及其他研究提供了证据表明，通过体外或体内扩增增强 2 型糖尿病患者自身调节性 T 细胞的库，有可能预防或逆转多种严重的糖尿病并发症。 缺血再灌注损伤是指器官或组织的血液供应突然中断，导致细胞损伤或坏死，随后恢复血液供应，通过激活炎症过程进一步加重组织损伤。在肠和肾缺血再灌注损伤以及缺血性中风的动物模型中，通过 Treg 耗竭和过继转移，已证明 Treg 在减轻炎症方面发挥着重要作用。与前文所述对单核吞噬细胞的调节作用一致，体外扩增的 Treg 还被证明可调节库弗细胞 TNF 和 IL-1β 的产生，从而保护肝脏免受缺血再灌注损伤引起的急性损伤。更广泛研究的是 Treg 对心肌缺血再灌注损伤的影响。最近对这一主题的详细综述指出，Treg 在梗死发生后通过 CCR5、CXCR4-CXCL12 轴和 Hippo 通路迁移到心肌组织，可能通过多种机制促进心肌组织修复，包括调节巨噬细胞表型、直接与心肌细胞相互作用以及增加梗死区胶原含量和成熟度。还发现了一种独特的心脏驻留型 HelioshighNrp-1high 调节性 T 细胞（Treg）群，该群表达 Sparc 并通过 IL-33/ST-2 相互作用得以维持和扩增，且已被证实是心肌梗死后 Treg 介导修复的主要介质。在急性肾损伤中，发现 CXCR3+ Treg 亚群在再灌注后被招募至肾组织，并与较低的肾组织损伤和更好的肾功能相关。正如这些主要为临床前的研究文献所证明的那样，旨在扩大或向缺血再灌注损伤（IRI）相关组织损伤部位递送促修复 Treg 的治疗策略，在临床环境中有望限制对脑、心、肾、肝、肠和其他器官的影响。然而，这一领域的成功转化策略可能需要具有独特迁移和效应功能的高度稳定的基于 Treg 的疗法。 动脉粥样硬化是指动脉血管中形成含胆固醇的斑块，这可能会因组织供血减少或斑块破裂导致血栓形成而引发严重的急性或慢性心血管疾病。在内皮细胞发生初始变化之后，越来越多的证据表明动脉粥样硬化斑块的发展是由炎症反应驱动的。事实上，最近三项针对抗炎药物的临床试验已证明其对动脉粥样硬化患者有益，包括减少心血管事件和死亡率。多项研究提供了调节性 T 细胞（Treg）在动脉粥样硬化中具有抗炎和保护动脉粥样硬化作用的证据，包括疾病进展与 Treg 数量或功能缺陷之间的相关性。在动物模型中，Sharma 等人提供了更直接的证据，表明 Treg 通过调节巨噬细胞的作用来防止斑块破裂并促进动脉粥样硬化斑块的消退。在高胆固醇血症小鼠中，过继转移的 Treg 也被发现有助于动脉粥样硬化斑块的缩小和收缩。诸如此类的研究提供了令人信服的证据，表明增强调节性 T 细胞（Treg）的方法可能作为逆转动脉粥样硬化的治疗策略具有价值。然而，值得注意的是，在动脉粥样硬化这种促炎环境中维持 Treg 的稳定性和适应性将会面临挑战。在这方面，已有报道指出动脉粥样硬化主动脉内的 Treg 虽然 Foxp3 表达水平较高，但 CD25 水平较低，同时表达 Th1 相关因子 IFN-γ 和 T-bet，且抑制能力受损。了解 Treg 在低氧条件下的代谢情况或许有助于解决这一问题。 结论正如我们在此所述，调节性 T 细胞（Treg）抑制先天免疫反应以及改善涉及非抗原特异性炎症的急性和慢性疾病的能力已得到充分证实。此外，在实验动物以及人类细胞中，调节性 T 细胞及其亚群对单个先天免疫效应器的特定调节作用的许多机制细节已被确定。利用这一知识体系来开发针对比迄今为止应用范围更广泛的条件的调节性 T 细胞增强策略似乎是显而易见的。重要的是，调节性 T 细胞疗法在早期临床试验中已被证明是安全的，目前正克服几个重要障碍，以使其在自身免疫性疾病和器官移植中更有效地应用。尽管这一进展应为将调节性 T 细胞疗法扩展到主要由先天免疫反应驱动的疾病提供一个有价值的平台，但与组织靶向、体内稳定性和选择所需效应机制相关的额外挑战几乎肯定需要大量的集中研究和创新。然而，我们认为现有的证据足以支持投入更多的时间和资源来开发增强调节性 T 细胞对先天免疫调节作用的干预措施。 参考文献（略）。 未完待续。 下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响。专辑总目录（已发文章链接，如下） （三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络（三、245）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用（三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱（链接）（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群（链接）本文：（三、254）重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病调节因子的作用（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响~~等。 |
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