生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录）第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发出文章链接在文末目录）第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文链接在文末目录）本文为第三部分，第（二、36、1）篇。NK细胞及子宫NK细胞是生殖免疫关注与研究的热点之一。国际研究进展内容很多，数十年前我们就一直学习其论著、一直深深敬仰的中国妇产与生殖免疫学一代大家林其德教授及其学术传承的相关研究团队，目前国内顶级生殖免疫专家对NK细胞相关生殖领域功能作用等均有较多解读、论述和讨论，NK细胞与生殖生理与妊娠机制与维持高度关联。这也是复发性流产与免疫学机制相关性的核心问题之一，因此，临床理解和解释流产机制和妊娠维持方面需要进一步阅读文献进展，以利更好的服务于临床。（1）目前的研究进展显示外周血和子宫NK细胞并不相同，妊娠免疫耐受及母胎循环构建中，主要是子宫NK细胞在孕早期参与妊娠免疫识别耐受及母胎循环构建。但是，检查外周血NK细胞等方法及判断较少国际文献支持，检查外周血NK细胞结果而免疫用药的证据似乎不足。（2）一些解释胎停和流产原因为：“免疫攻击胚胎，导致胎停”。这种说法也没有找到国际文献支持。胚胎种植及妊娠过程并非免疫攻击胚胎，而是妊娠免疫耐受机制发挥重要作用。（3）妊娠失败相关的免疫机制是免疫耐受机制的破坏。外周血NK细胞相关检查与功能与组织住留NK细胞并不相同，子宫NK细胞对妊娠免疫耐受与T细胞等相关免疫机制一起，对蜕膜化及维持妊娠和母胎循环构建具有重要作用。（4）临床目前开展的外周血检查NK细胞毒性，或效靶比之类。外周血检查T淋巴细胞亚群，TH1/TH2细胞因子之类。或检查ANA或ENA谱查找风湿免疫指标阳性等导致胎停，也没有看到相关研究支持，也不支持由此使用诸多免疫药物等所谓抑制免疫。如常见粒细胞刺激因子，再加用免疫抑制等相关药物。这些用药在病理生理和药理效应上存在自相矛盾。环孢素和他克莫司在妊娠早期使用的机制与器官移植使用时并不相同，二者在剂量疗程，机制等方面完全不同，对妊娠免疫耐受机制及孕雄糖激素的效应增敏而帮助。早孕使用的主要机制可参阅王若光老师的相关讲课，以及相关文章。前期我们分享了相关进展，可以参阅。相关国际文献进展也突显了生殖免疫的诸多进展和重要性。多方面多角度交流国际进展，利于减少误区。（４）目前除抗磷脂综合征（APS）外，相关免疫检查的意义与子宫内膜异位症或腺肌症，或雌激素相关炎症免疫，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷相关联，而不能简化为免疫因素。而抗磷脂综合征2023年新的标准更加严谨细节，突显了临床APS诊断的高要求。非典型抗磷脂的相关诊断和指标，仍然不确定性或有待确证，或仍在争议，学术上有待新进展。我们不能轻视APS和非典型APS，需要结合炎症-凝血-免疫等多方面指标，以及多囊卵巢综合征相关糖代谢异常，生活方式相关代谢异常，子宫内膜异位症相关脂代谢和损伤性糖代谢异常等，严谨细节分析的应对。既不过度，也要明察秋毫，这需要比强大专业和个体化而非套路化。有关APS相关文献翻译请参前期相关专题。（26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接） （26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接） （26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接） （28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响 （11）产科抗磷脂综合征：从发病机制到治疗 （14）抗磷脂综合征中免疫血栓形成和血管病变的机制 （9）“抗磷脂抗体”的分子机制及其在“血清阴性 APS”发病机制中的悖论作用 （12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成相关 多篇可以参阅前期文章。（5）对孕期凝血机制，高凝或易栓症等，临床部分无指征过用肝素。甚至因此出血、大出血失败。还早孕检查PAI-1基因，检查蛋白C，蛋白S；血小板聚集活化试验等。凝血机制等易栓症筛查等已被国际权威文献建立停止。部分误导用D-二聚体水平判断高凝或使用肝素指征等，均严谨性不足。（6）目前临床对子宫内膜异位症和腺肌症的诊断严重滞后。生殖免疫的核心是子宫内膜异位症和腺肌症相关炎症免疫，雌激素效应和孕激素抵抗，蜕膜化缺陷等复杂网络破坏生殖与妊娠维持。生殖免疫最重要几乎全部的相关进展与基础均与子宫内膜异位症和腺肌症无法脱离关系，子宫内膜异位症和腺肌症相关雌激素关联炎症免疫，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷实际是生殖免疫的最典型表现。这也是我们这个长文三个部分内容进行论述及讨论的主线。（7）免疫缺陷在临床胎停和复发性流产病例中常见，如子宫内膜异位症和腺肌症相关细胞免疫缺陷，NK细胞功能降低，免疫清除能力下降。HPV感染或持续，TORCHS感染。或长期作息不规律，晚睡等；或抗生素或饮水，或洗涤剂，防腐剂等长期接触，导致免疫下降。或肠道菌群失调，缺乏益生菌。或长期精细食物或吃素导致维生素B缺乏等。这些常见的免疫缺陷或下降人群，盲目用免疫抑制方法保胎，失败难免。并带来全孕期感染风险。益生菌，复合维生素微量元素，黄体支持相关雌孕激素，以及粒细胞刺激免疫，免疫球蛋白等均是对免疫的强化和保护。下面，我们分为几个部分，再次在前期相关已发出的文章基础上，进一步汇综NK细胞与生殖的经典文献分享讨论，欢迎指正。子宫自然杀伤（uNK）细胞及其在妊娠期间的使命：综述（Acta Histochem. 2011 Feb;113(2):82-91.），这是一篇稍老但经典的文章。自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统中的淋巴细胞。本综述旨在描述自然杀伤细胞在人类子宫妊娠期间的特性及作用。在妊娠早期，子宫自然杀伤细胞（uNK）是子宫内主要的淋巴细胞群体。子宫自然杀伤细胞因其 CD56（bright）、CD16（-）、CD3（-）表型而被识别。其数量在妊娠早期增加，随后随着妊娠进展而减少。它们已被证明与绒毛外滋养细胞（EVT）和螺旋动脉细胞密切相关。它们在螺旋动脉重塑、控制滋养细胞侵袭以及胎盘发育中发挥着重要作用。一些研究表明，健康妊娠妇女和患有病理妊娠（如子痫前期或宫内生长迟缓）妇女的子宫自然杀伤细胞数量和受体谱有所不同。在怀孕期间，子宫杀伤细胞的细胞毒性特征并非针对胎儿，科学家们不断质疑并探索这一现象，越来越多的证据表明这些细胞在怀孕期间可能发挥着不同的有益作用。与之前所怀疑的“敌对”特性相反，子宫杀伤细胞被认为是“友好的”，并且似乎是成功着床和妊娠的重要且关键的调节因子。缩写词：ADCC，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用；Ang-2，血管生成素-2；CSF-1，集落刺激因子 1；EVT，侵袭性滋养细胞；gd，妊娠天数；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；HLA，人类白细胞抗原；Ig，免疫球蛋白；IHC，免疫组织化学；IL-10，白细胞介素 10；IL-22，白细胞介素 22；ILT，免疫球蛋白样转录物；IL-1β，白细胞介素 1β；IFN-γ，γ干扰素；IP-10，干扰素诱导蛋白；ITAM，免疫受体酪氨酸活化基序；ITIM，免疫受体酪氨酸抑制基序；IUGR，宫内生长迟缓；KIR，杀伤细胞免疫球蛋白样受体；LIF，白血病抑制因子；LIR，白细胞免疫球蛋白样受体；MHC，主要组织相容性复合体；NK，自然杀伤细胞；NCR，自然细胞毒性受体；NKR，自然杀伤细胞受体；PE，子痫前期；PGF，胎盘生长因子；pNK，外周自然杀伤细胞；RSA，复发性自然流产；SCID，重症联合免疫缺陷；TGF-β1，转化生长因子β1；TNF-α，肿瘤坏死因子α；uNK，子宫自然杀伤细胞；VEGF-C，血管内皮生长因子-C 引言 人类自然杀伤（NK）细胞构成了一种高度特化的大型颗粒淋巴细胞群，约占所有循环淋巴细胞的 15%。它们是针对特定病毒、寄生虫和细胞内细菌的免疫反应中的重要效应细胞（Trinchieri，1989），并且能够在未预先致敏的情况下溶解靶细胞（Lanier 等人，1986a；Ritz 等人，1988）。在微生物感染或肿瘤生长和侵袭期间，它们会迅速被招募到受损器官的部位，并有助于清除受感染或转化的细胞，同时还能招募和激活其他免疫细胞（Biron，1997；Fogler 等人，1996；Moretta，2002）。因此，NK 细胞不仅是先天免疫反应早期阶段的重要效应细胞，还在适应性免疫的免疫调节中发挥着关键作用（Moretta，2002）。这些细胞在表型上以缺乏 CD3 以及存在 CD56 表面抗原为特征（Robertson 和 Ritz，1990），CD56 是人类神经细胞黏附分子的一种异构体（Lanier 等人，1989）。自然杀伤细胞具有细胞毒性，其通过释放含有穿孔素和颗粒酶等蛋白质的细胞质颗粒内容物来发挥功能，从而溶解靶细胞。在植入过程中，通过电子显微镜确定并分类了这些颗粒的超微结构（Demir 等人，2003 年）。自然杀伤细胞通过 CD16 介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。CD16 是自然杀伤细胞表面的低亲和力 FcγRIII，它与抗体包被（调理）的靶细胞结合，并通过含有免疫受体酪氨酸基活化基序（ITAM）的关联亚基传递信号，从而引导 ADCC（Trinchieri，1989 年；Perussia 等人，1984 年；Perussia 和 Trinchieri，1984 年）。人NK细胞亚群在外周血中，人类自然杀伤（NK）细胞有两个截然不同的亚群：CD56dim细胞，约占NK细胞总数的90%，以及CD56bright细胞。尽管CD56分子在NK细胞中的功能意义尚不清楚，但其高表达或低表达与许多其他表面标志物的表达相关，这些标志物赋予了CD56bright和CD56dim亚群独特的功能特性（Lanier 等人，1986b）。CD56dim细胞表面CD56的密度较低，具有细胞毒性，并且CD16表达水平较高。CD56bright pNK细胞不表达CD16，且细胞毒性较CD56dimCD16+ pNK细胞弱或无细胞毒性，但激活后能产生大量细胞因子（Baume 等人，1992；Cooper 等人，2001；Perussia 等人，2005）。有人提出疑问，CD56bright和CD56dim NK细胞是否代表从共同前体细胞分化而来的两个功能不同的亚群，还是它们各自代表NK细胞成熟的不同阶段。在 Koopman 等人（2003 年）开展的一项研究中，通过微阵列分析对妊娠早期蜕膜中的 uNK 细胞与外周血 NK 细胞（包括 CD56bright 和 CD56dim 两种群体）进行了比较。结果表明，uNK 细胞（作者称之为蜕膜 NK 细胞）具有独特的特性，应被视为独特的 NK 细胞亚群。Cella等人（2009 年）报道了存在于黏膜相关淋巴组织（如扁桃体和小肠派伊尔集合淋巴结）中的人类和小鼠自然杀伤（NK）细胞亚群的特征。由于这些独特的 NK 细胞专门用于产生白细胞介素（IL）-22，因此他们将其称为 NK-22 细胞。在细菌感染期间，NK-22 细胞出现在小肠的固有层中，这表明 NK-22 细胞提供了一种先天性的 IL-22 来源，可能有助于抑制炎症并保护黏膜部位。在许多物种的子宫内膜中都已发现颗粒细胞。一些研究人员将妊娠前定位于子宫内膜的自然杀伤细胞称为“子宫内膜自然杀伤细胞（eNK）”，而在蜕膜化后则称为“蜕膜自然杀伤细胞（dNK）”（Manaster 和 Mandelboim，2008）。在本综述中，我们使用“子宫自然杀伤细胞（uNK）”这一术语，因为我们同时指代子宫内膜和蜕膜中的自然杀伤细胞。尽管外周血中循环的 CD56brightCD16- 细胞亚群在表型上与子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）有相似之处，但血液中的 CD56bright 细胞与子宫组织中的 CD56bright 细胞存在差异。血液中的所有 CD56bright 细胞均为无颗粒细胞，而在蜕膜中虽然有一些 CD56bright 细胞为无颗粒细胞，但大多数则表现出大颗粒淋巴细胞的典型特征（King 等人，1991 年）。子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）的细胞质中存在特征性的膜结合颗粒，这一点通过透射电子显微镜得以证实。这些颗粒含有穿孔素和颗粒酶，表明 uNK 细胞具有潜在的细胞毒性。Kopcow 等人（2005 年）的研究表明，尽管 uNK 细胞具有颗粒状结构并表达细胞溶解所必需的关键分子，但它们对经典主要组织相容性复合体（MHC）I 类阴性靶细胞的溶解活性显著降低。尽管这些 uNK 细胞能够形成结合体，并将 CD2、LFA-1 和肌动蛋白极化至接触部位，但它们未能极化微管组织中心和含穿孔素的颗粒，这可能是其缺乏细胞毒性的原因。子宫自然杀伤细胞存在于女性未孕子宫内膜和蜕膜中，其数量在月经周期和妊娠期间会发生变化（Peel，1989）。在青春期前和绝经后女性的子宫内膜中，子宫自然杀伤细胞数量稀少（Hameed 等人，1995；Kammerer 等人，2003）。在增殖期，CD56+细胞数量增加，并在分泌晚期达到峰值，这种增加会持续到妊娠早期（King 等人，1991；Whitelaw 和 Croy，1996）。在同一时期，其他淋巴细胞群的数量也可能增加（Manaster 和 Mandelboim，2008）。蜕膜中的其他细胞群包括 CD14+巨噬细胞、树突状细胞、CD4+T 细胞、少量 CD8+T 细胞、γδT 细胞和 NKT 细胞（Smarason 等人，1986；Sato 等人，1990；Mincheva-Nilsson 等人，1992；Abraham 等人，2000）。Ozenci 等人（2001）发现，早在排卵后 22 至 30 天，人类蜕膜中就有子宫自然杀伤细胞的存在。多达 70%的蜕膜白细胞为 CD56+，它们在螺旋动脉和腺体周围形成聚集。妊娠约 20 周后，滋养层细胞侵袭完成，uNK 细胞数量开始下降，其淋巴细胞群的显著程度远低于妊娠早期。uNK 细胞数量的变化与激素诱导的蜕膜化以及趋化因子表达的波动相关，而非与胚胎着床相关（Red-Horse 等人，2001 年；Jones 等人，2004 年；Ordi 等人，2006 年）。尽管在受精和囊胚着床前，小鼠的子宫中没有成熟的自然杀伤细胞，但与人类妊娠的情况类似，早期小鼠和大鼠的蜕膜中也有大量的子宫自然杀伤细胞。在小鼠中，这些细胞在妊娠第 5 至 6 天时可在基蜕膜中检测到。其数量在第 8 至 12 天间增加。到第 13 天，基蜕膜中仅存的少量自然杀伤细胞位于子宫中隔三角区（Gambel 等人，1985 年；Croy 和 Kassouf，1989 年）。尽管自然杀伤细胞（NK 细胞）已知是在骨髓中由淋巴样前体细胞分化而来（Rosmaraki 等人，2001 年），近期的研究不仅表明自然杀伤（NK）细胞祖细胞的最终成熟发生在外周，而且还表明存在一条胸腺途径促进 NK 细胞的分化（Mingari 等人，1997 年；Carlyle 等人，1998 年；Di Santo，2006 年）。NK 细胞存在于外周淋巴组织和非淋巴组织中，比如子宫（Fehniger 等人，2003 年）。子宫自然杀伤（uNK）细胞的谱系和起源在很大程度上尚不清楚。研究人员对月经周期的分泌中期和晚期直至早期妊娠期间 uNK 细胞数量的增加提出了一些理论。Jones 等人（1998 年）的一项研究表明，从分泌晚期子宫内膜分离出的 CD56+ uNK 细胞中，多达 40% 表达 Ki67。因此，uNK 细胞的局部增殖可能是其数量显著增加的原因。uNK 细胞数量与月经周期之间的明显关联表明，雌激素和孕激素可能在其中起作用。Henderson 等人（2003 年）证明 uNK 细胞表达雌激素受体β（ER-β）。由于分泌期和早期妊娠期的 Ki67+ uNK 细胞数量多于增殖期（Kammerer 等人，1999 年；King 等人，1991 年），所以人们认为排卵会促进有丝分裂。当孕酮水平下降时，uNK 细胞数量会减少，因此它们的存活可能依赖于孕酮。另一方面，孕酮的影响似乎是间接的，因为 uNK 细胞不表达孕酮受体转录物（King 等人，1996 年）。孕酮与基质细胞受体结合，导致 IL-15 分泌上调（Okada 等人，2000 年）。IL-15 被报道为人类和小鼠子宫内膜基质细胞的产物（Zourbas 等人，2001 年；Kitaya 等人，2000 年，2005 年）。IL-15 被证明在体外能刺激分离的 uNK 细胞增殖，但不会促进对滋养层细胞的细胞毒性活性（Kitaya 等人，2003a；Verma 等人，2000 年）。小鼠 NK 细胞的分化需要 IL-15（Puzanov 等人，1996 年）。IL-15 基因敲除雌性小鼠的着床部位没有 NK 细胞，也没有螺旋动脉的改变（Ashkar 等人，2003 年）。外周血自然杀伤细胞（pNK）和子宫自然杀伤细胞（uNK）的主要差异见表 1。一些理论认为，uNK 细胞源自 pNK 细胞的流入（King 等人，1991 年）。如果该理论正确，细胞必须在子宫内分化。uNK 细胞与蜕膜基质细胞之间非常密切的关系表明，这些细胞在子宫内 uNK 细胞的分化过程中起着基础性作用（Kitaya 等人，2000 年，2003 年 a；Gubbay 等人，2002 年）。Carlino 等人（2008 年）表明，妊娠早期妇女的 pNK 细胞比男性供体或非妊娠妇女的 pNK 细胞更好地穿过蜕膜内皮细胞和基质细胞的原代培养物。在子宫内膜和蜕膜中发现了可能招募 pNK 细胞的因素。多项研究表明，趋化因子控制着 NK 细胞在蜕膜中的募集和/或滞留（Hornung 等人，1997 年；Kitaya 等人，2003 年 b；Hannan 等人，2004 年；Jones 等人，2004 年）。子宫内的趋化因子表达具有周期性变化，在月经周期的分泌期和妊娠早期达到最大值。坎贝尔等人（2001 年）证明，CD56bright 和 CD56dim NK 细胞对不同趋化因子的反应截然不同。汉纳等人（2003 年）开展的一项研究中提到，血管内滋养层细胞表达 CXCL12，而 uNK 细胞表达 CXCR4 趋化因子受体。还有许多其他例子：由滋养层细胞或子宫内膜细胞产生的 CXCL9、CXCL10、CCL3 和 CCL4 趋化因子可诱导 pNK 细胞的趋化反应（Drake 等人，2001 年；Hanna 等人，2003 年；Kitaya 等人，2003 年 b）。尽管许多研究支持 CD56brightCD16- 胎盘自然杀伤细胞（uNK 细胞）源自血液中 CD56brightCD16- NK 细胞亚群这一假说，但 Keskin 等人（2007 年）的一项研究却表明，uNK 细胞可能源自外周血 CD56dimCD16+ NK 细胞，并在组织来源的转化生长因子β（TGFβ）和其他因素的影响下分化为 uNK 细胞。这表明 NK 细胞具有组织特异性的终末分化。与这一理论相悖的是，松浦泽田等人（2005 年）的一项研究。当他们将人类子宫内膜移植到缺乏 T 细胞和 B 细胞且自然杀伤细胞水平极低的 NOD/SCID/gcnull 小鼠体内时，在月经周期的第 28 天，自然杀伤细胞水平有所上升。也有可能子宫 NK 细胞可能从子宫内的前体细胞局部增殖。这些细胞的特征在于其 CD34 表达。它们被认为定位于子宫内膜的基底层，在月经期间不会脱落。CD34+细胞也可能在每次月经周期中从血液中募集到子宫内膜（特伦德利和莫菲特，2004 年；布尔默和拉什，2005 年）。有一些研究表明，子宫内膜会招募循环中的造血干细胞，并为其提供独特的微环境，使其分化/增殖为子宫自然杀伤细胞。泰勒（2004 年）报告称，在接受女性供体 HLA 不匹配骨髓移植的女性中，移植后 24 至 157 个月，具有供体 HLA 表型的细胞出现在子宫内膜腺上皮和间质中。凯斯金等人（2007 年）在体外实验中表明，在干细胞因子和 IL-15 的存在下，人类妊娠早期蜕膜化子宫内膜中存在的 CD34+ 造血干细胞可分化为 CD16/CD56+/CD9+/CD94+ 自然杀伤细胞。因此，子宫内膜可能为自然杀伤细胞的发育提供适当的局部微环境。子宫自然杀伤细胞的可能起源总结于图 1。不同的研究显示，uNK 细胞和 pNK 细胞表达一些相同的表面标志物，也表达一些不同的表面标志物。Eriksson 等人（2004 年）将 pNK 细胞的表面标志物与子宫 NK 细胞的表面标志物进行了比较，他们报告称，pNK 细胞和 uNK 细胞的 CD56bright 亚群在 CD56、CD57、CD94 和 CD16 这些表面标志物的表达上具有相似的表达谱。CD56bright pNK 和 uNK 细胞对 CD56 和 CD94 表达呈阳性；对 CD57 表达呈阴性；对 CD16 表达呈阴性/低表达。uNK 细胞表达一种细胞分化因子 CD9，而 pNK 细胞不表达，CD9 是一种具有不同细胞和生理功能的蛋白质（Koopman 等人，2003 年）。Keskin 等人（2007 年）报告称，CD56bright uNK 细胞与 pNK 细胞中 CD56bright 小亚群在 CD9、CD103（αE 整合素）和杀伤免疫球蛋白样受体（KIR）的表达上存在差异。图 1. 此示意图展示了子宫自然杀伤细胞（uNK）可能的来源。（1）uNK 细胞可能在蜕膜基底层增殖（如 Ki67 表达所示）。（2）外周自然杀伤细胞可能流入子宫并在子宫内分化为 uNK 细胞。（3）定位在基底层的 CD34+前体细胞可能是 uNK 细胞的一个来源。（4）外周血中循环的 CD34+前体细胞可能流入子宫并分化为 uNK 细胞。DB=蜕膜基底层，DF=蜕膜功能层，PB=外周血。自然杀伤（NK）细胞表达β1、β2和β7整合素家族的某些成员，这些成员参与NK细胞的活化和分化（Maenpaa 等人，1993 年；Allavena 等人，1994 年；Mainiero 等人，1994 年；Uksila 等人，1997 年；Frey 等人，1998 年）。pNK 细胞分别表达α5β1、α4β1 和α6β1，作为纤维连接蛋白、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和层粘连蛋白受体（Gismondi 等人，1991 年）。已有研究表明，α4β1-VCAM-1 结合对于 NK 细胞在活化的内皮细胞上的滚动、黏附和迁移十分重要（Allavena 等人，1991 年；Schneider 等人，2002 年）。在子宫内膜中，内皮细胞在增殖期不表达 VCAM-1，但在分泌期中期和晚期会获得这种配体。因此，可以推断α4β1-VCAM-1 黏附途径在排卵后 NK 细胞黏附于子宫内膜内皮细胞的过程中发挥着作用。自然杀伤细胞受体（NKR）的存在是通过观察自然杀伤细胞对 MHC I 类分子阴性的肿瘤细胞的清除作用而被发现的（Ljunggren 和 Karre，1990）。NKR 识别靶细胞上的 MHC I 类或 I 类样分子。每个自然杀伤细胞都表达其自身的一套活化和抑制性受体，而自然杀伤细胞的活化实际上是由活化和抑制信号的整合来控制的，而非单一的信号转导适配体。NK 细胞受体（NKRs）对于自身 MHC I 类分子的识别在区分正常细胞与外来细胞或转化细胞方面具有重要意义。NK 细胞能够选择性地杀伤自身细胞，这些细胞被称为“缺失自身”，因为它们失去了自身 MHC I 类分子的表达或其表达水平下降。在人类自然杀伤细胞上，已描述了三种结构不同的自然杀伤细胞受体（NKR）家族：杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）、CD94/NKG2 异二聚体和免疫球蛋白样转录物（ILT）。KIR 是一种 I 型跨膜糖蛋白。KIR 受体由人类 19 号染色体 19q13.4 上的一组基因编码（Wagtmann 等人，1997 年）。这些受体在个体表达的基因数量以及基因存在的等位基因方面都具有高度多态性（Middleton 等人，2002 年）。KIR 不仅在自然杀伤细胞上表达，还在特定的 T 细胞亚群上表达。它们根据细胞外免疫球蛋白样结构域的数量（两个（KIR2D）或三个（KIR3D））以及细胞质尾的长短（长（KIR2DL 和 KIR3DL）或短（KIR2DS 和 KIR3DS））进行分类（Biassoni 等人，1996 年；Colonna 和 Samaridis，1995 年）。具有长细胞质尾的 KIR 包含两个免疫受体酪氨酸基抑制性基序（ITIM），这是这些分子抑制功能的原因。受体与其 I 类配体结合会导致 ITIM 内的酪氨酸残基磷酸化。ITIM 随后招募并激活酪氨酸磷酸酶（SHP-1），从而阻止与细胞活化相关的磷酸化事件，导致自然杀伤细胞介导的细胞毒性和细胞因子分泌受到抑制（D'Ambrosio 等人，1995 年）。多迪等人（1995 年）的研究表明，具有短胞质尾的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）缺乏免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），并通过其跨膜结构域中的一个带正电荷的氨基酸与带有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的蛋白 DAP-12 相结合。磷酸化的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）为 ZAP70 和 Syk 酪氨酸激酶的 SH2 结构域提供了结合位点，这些激酶的作用导致下游信号转导和自然杀伤细胞（NK 细胞）的细胞溶解（Lanier 等人，1998 年）。通常，KIR2D 受体识别 HLA-C 等位基因，而 KIR3D 受体识别 HLA-A 和 HLA-B 等位基因。与 pNK 细胞相比，uNK 细胞中表达针对 HLA-C 的 KIR 的比例更高（Verma 等人，1997 年；Hiby 等人，1997 年）。研究表明，母体 KIR 与滋养层细胞之间的相互作用并不具有免疫功能，而是与胎盘发育相关的生理作用。在缺乏大多数或全部激活型 KIR 的母亲中，胎儿的 HLA-C 属于 HLA-C2 组，且发生子痫前期（PE）的风险显著增加（Hiby 等人，2004 年）。即使母亲自身也具有 HLA-C2，这一情况依然成立，这表明非自身识别或缺失自身识别机制并未发挥作用。有利于 uNK 细胞活化的 NK 受体 - 配体相互作用通过提供足够的 NK 细胞衍生的生长因子和趋化因子，促进滋养层细胞侵袭和血管重塑，从而对 PE 具有保护作用。KIR2DL4 是自然杀伤细胞（NK 细胞）的一种 HLA-G 受体（Rajagopalan 和 Long，1999）。Yan 等人（2007 年）比较了正常孕妇和早期复发性自然流产（RSA）患者在早孕期分离出的子宫自然杀伤细胞中 KIR2DL4 的 mRNA 和蛋白质水平。他们发现 KIR2DL4 的 mRNA 表达无显著差异，然而正常对照组的 KIR2DL4 蛋白水平明显高于 RSA 患者。他们得出结论，KIR2DL4 可能对人类妊娠具有重要意义。然而，Witt 等人（2004 年）报告称，RSA 患者和对照组在抑制性受体数量、激活性受体数量或抑制性受体与激活性受体的比例方面，KIR 基因库没有差异。他们得出结论，他们的数据几乎没有证据表明 KIR 多态性在 RSA 易感性中起作用。CD94/NKG2外周血 CD56brightCD16 NK 细胞和子宫 NK 细胞均表达高水平的 CD94/NKG2（Verma 等人，1997 年；Voss 等人，1998 年；Braud 等人，1998 年）。CD94/NKG2 受体属于 C 型凝集素超家族。CD94 与 NKG2 糖蛋白家族的成员形成二硫键连接的异二聚体。虽然 CD94 是一个单基因，几乎没有等位基因多态性，但 NKG2 家族包含五个基因：NKG2A、NKG2C、NKG2D、NKG2E 和 NKG2F（Houchins 等人，1991 年；Yabe 等人，1993 年；Adamkiewicz 等人，1994 年；Plougastel 和 Trowsdale，1997 年）。这些基因产生七种产物（NKG2B 和 NKG2H 分别是 NKG2A 和 NKG2E 的剪接变体）。CD94 缺乏用于内在信号转导的胞质结构域。根据其胞质结构域，NKG2 段决定受体是激活型还是抑制型。CD94/NKG2 A/B/C 已被证明可与 HLA-E 分子结合。NKG2A/B 通过其 ITIM 提供抑制信号并抑制 NK 细胞功能。NKG2C、NKG2E、NKG2F 和 NKG2H 与 DAP12 结合并介导激活信号。NKG2D 是一种重要的 NK 细胞激活受体，它形成同二聚体而非与 CD94 形成异二聚体。ILT 基因也被称为 LIR（白细胞免疫球蛋白样受体）。它们在 B 细胞、T 细胞、NK 细胞、树突状细胞以及单核细胞/巨噬细胞上均有表达（萨马里迪斯和科隆纳，1997 年；切拉等人，1997 年；科斯曼等人，1997 年；科隆纳等人，1997 年、1998 年；范格等人，1998 年）。它们至少由八个成员组成，具有不同数量的免疫球蛋白结构域。LIR-1、-2、-3、-4、-6a、-7 和 -8 具有四个结构域，而 LIR-5 和 -6b 只有两个（博尔热斯等人，1997 年；比亚索尼等人，1996 年；科斯曼等人，1997 年）。它们有激活型和抑制型两种形式。到目前为止，仅发现 ILT 家族的两个成员（ILT2 和 ILT4）能与包括 HLA-G 在内的多种 HLA I 类分子结合（科隆纳等人，1997 年）。最近发现的表达于自然杀伤（NK）细胞上的三个受体是 NKp46、NKp30 和 NKp44。NKp46 和 NKp30 在静息和活化的 NK 细胞上均有表达，而 NKp44 仅在活化的细胞上表达。它们属于免疫球蛋白（Ig）超家族的一类 I 型蛋白，被称为自然细胞毒性受体（NCR）。NKp46 基因位点位于 19 号染色体上，而 NKp44 和 NKp30 的基因位点则位于 6 号染色体上。在着床时，子宫内有大量的自然杀伤（NK）细胞，且与滋养层细胞紧密接触。尽管这些细胞的具体功能尚不清楚，但有人认为它们在着床过程和胎盘发育中发挥着作用（Demir 等人，2002 年）。在许多物种的着床期间，母胎界面存在 NK 细胞这一现象表明滋养层细胞是 uNK 细胞的靶细胞。它们与侵入性滋养层细胞的近距离接触表明，它们可能将这些细胞识别为胎儿细胞并调节其侵入（Loke 和 King，1995 年）。人类子宫内膜上皮细胞的分化是一个在月经周期和早期妊娠期间持续发生的动态过程，uNK 细胞可能在这一过程中发挥作用。子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）的数量在分泌期增加，如果未怀孕，它们会在月经前死亡。据一些研究人员称，当 uNK 细胞在月经前死亡时，维持血管完整性的可溶性因子产物会减少，这可能会引发月经期子宫内膜的脱落。因此，uNK 细胞可能在月经周期中子宫内膜的更新、分化和脱落过程中发挥重要作用（Igarashi 等人，2001 年；Trundley 和 Moffett，2004 年）。在分泌期，它们已被证明表达血管内皮生长因子 C（VEGF-C）、胎盘生长因子（PGF）和血管生成素 -2（Ang-2）的 mRNA，所有这些都可能影响动脉的稳定性。绒毛外滋养层细胞（EVTs）侵入蜕膜和螺旋动脉对于建立母体向胎儿的血液供应至关重要，并且受到严格控制。滋养层细胞对蜕膜的侵入不足或过度侵入都可能带来灾难性后果。在子痫前期（PE）、某些宫内生长迟缓（IUGR）、早产和晚期流产病例中，滋养层细胞侵入不足，而在胎盘植入症中则会出现过度侵入。由于在妊娠早期和中期，蜕膜中存在大量未成熟自然杀伤（uNK）细胞，且它们与侵入的滋养层细胞关系密切，它们被认为在滋养层细胞侵袭的调节中发挥着重要作用。有人提出，这种调节机制包括子宫自然杀伤细胞的细胞毒性、细胞因子生成以及促凋亡能力。尽管子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）与胎盘滋养层细胞在胎儿-母体界面紧密接触，但它们不会对滋养层细胞发挥细胞毒性作用（King 等人，1989 年）。尽管它们具有激活受体，如 NKp46、NKp44、NKp30、NKG2D 和 2B4（Kopcow 等人，2005 年；Vacca 等人，2006 年；Hanna 等人，2006 年），但其细胞毒性与外周血 NK 细胞相比有所降低。Koopman 等人（2003 年）表明，颗粒酶 B 和穿孔素（细胞毒性颗粒的成分）在 uNK 细胞和 CD56dim pNK 细胞中的表达水平相似，而颗粒酶 A 在 uNK 细胞中的表达量分别是 CD56dim 和 CD56bright pNK 细胞的 3 倍和 10 倍。尽管 uNK 细胞表达高水平的穿孔素和颗粒酶 A 和 B，但不同的报告表明，在正常妊娠中它们的溶解颗粒未被释放，且仅表现出有限的细胞毒性（Rukavina 和 Podack，2000 年；Vacca 等人，2006 年）。如前所述，Kopcow 等人（2005 年）表明，uNK 细胞未能将其微管和穿孔素颗粒极化到免疫突触——即 NK 细胞与其靶细胞之间的界面。uNK 细胞表达能识别侵入性滋养层细胞所表达的 HLA-G、HLA-E 和 HLA-C 的受体（Kovats 等人，1990 年；Boucraut 等人，1993 年；Redman 等人，1984 年）。uNK 细胞缺乏细胞毒性被认为与这些非经典 HLA-I 类抗原与 uNK 受体之间的相互作用有关（Chumbley 等人，1994 年；Rouas-Freiss 等人，1997 年）。据 Trundley 和 Moffett（2004 年）所述，uNK 细胞的功能可能在 uNK 受体与 EVT 表达的配体结合后发生改变，这种改变可能会影响滋养层细胞的侵袭。uNK 细胞调节滋养层细胞侵袭的最可能机制是细胞因子分泌。它们分泌丰富的生长因子和细胞因子：VEGF-C、PlGF、Ang-2、TNFα、IL-10、GM-CSF、IL-1β、TGF-β1、CSF-1、LIF 和 IFN-γ（Jokhi 等人，1994 年，1997 年；Li 等人，2001 年）。van der Meer 等人（2004 年）报道，uNK 细胞在接触 HLA-G 后 IFN-γ 和 VEGF 的产生增加。通过体外侵袭实验检测 uNK 细胞产生的细胞因子和生长因子对侵袭性滋养层细胞侵袭的影响。Ang-2（Dunk 等人，2000 年）、TNF-α（Bauer 等人，2004 年）、IFN-γ 和 TGF-β1（Graham 等人，1994 年）均已被证明可抑制滋养层细胞侵袭。uNK 细胞分泌的 IL-8 和干扰素诱导蛋白-10（IP-10）与侵袭性滋养层细胞上的受体结合，导致滋养层细胞迁移（Hanna 等人，2006 年）。然而，应当记住，uNK 细胞的细胞因子谱在与侵袭性滋养层细胞接触时会发生改变，特别是与 HLA-G 接触时。因此，用于分离或体内研究的 uNK 细胞的来源（基底蜕膜与壁蜕膜）可能很重要。根据早期妊娠胎盘床中 M30 免疫染色结果，约 30% 的侵入性滋养细胞发生凋亡。M30 可检测到细胞角蛋白 18 在半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介导的裂解后出现的新表位。双重免疫组织化学观察显示，许多正在凋亡的滋养细胞被子宫自然杀伤细胞包围。可能子宫自然杀伤细胞触发滋养细胞凋亡，或者滋养细胞在凋亡启动后招募子宫自然杀伤细胞。自然杀伤细胞（NK 细胞）在转基因小鼠模型的螺旋动脉转化中已被证实具有重要作用。例如，超过 50% 的雌性 tge26（NKTB）小鼠在妊娠第 10 至 14 天失去胎儿。存活的胎儿胎盘非常小，与对照组相比，螺旋动脉的重塑不完全。但当将来自重症联合免疫缺陷（SCID）供体的骨髓移植到 tge26 小鼠体内时，NK 细胞和 uNK 细胞得以重建，并逆转了生殖缺陷。uNK 细胞的哪种产物负责螺旋动脉重塑？阿什卡尔等人（2000 年）证明，uNK 细胞（RAG2/）或 IFN-γ 信号传导（IFN-γ/）缺陷的小鼠存在着床部位异常和蜕膜动脉重塑失败的情况。当 RAG2/ 小鼠植入 IFN-γ/ 小鼠的骨髓时，这些缺陷并未得到逆转。这些实验有力地支持了 uNK 细胞在小鼠中的功能可能是通过 IFN-γ 来介导的这一可能性。尽管从转基因小鼠的研究中已获得了一些数据，但对于人类螺旋动脉的重塑却知之甚少。螺旋动脉的扩张和中膜组织紊乱发生在与滋养层细胞相互作用之前（Craven 等人，1998 年）。在血管变化期间，子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）数量丰富（Bulmer 等人，1991 年），但在妊娠 20 周后血管变化通常完成时，其数量会减少。uNK 细胞似乎与胎盘床中的未转化、转化和正在转化的螺旋动脉密切相关。uNK 细胞能够产生多种血管生成因子：血管内皮生长因子（VEGF）家族成员、胎盘生长因子（PLGF）、血管生成素 -2（Ang-2）和 NKG5，这些因子介导螺旋动脉的转化。鉴于这些数据，我们认为 uNK 细胞对于妊娠早期正常的血管重塑至关重要，这是正常妊娠发展的必要过程。一些研究对异常妊娠中 uNK 细胞的表型和功能进行了分析。大约 15%的妊娠以自然流产告终，其中约 50%的流产是由遗传异常导致的。然而，在大多数情况下，流产原因不明（King 等人，1998 年）。一些研究小组将自然流产妇女的 uNK 细胞与正常妊娠妇女的 uNK 细胞进行了比较（Maruyama 等人，1992 年；Chao 等人，1995 年；Lea 等人，1995 年）。Lachapelle 等人（1996 年）报告称，在自然流产妇女中，CD56bright CD16- 细胞群减少，而 CD56dim CD16+ 细胞群增加。在某些妊娠疾病（如子痫前期、胎儿生长受限和死产）中，滋养层细胞迁移较浅，这是由于母体血液供应不良所致（Brosens 等人，1972 年）。不同研究小组对基底层蜕膜和壁层蜕膜中 uNK 细胞分布的研究结果存在矛盾。Wilczynski 等人在子痫前期（PE）女性妊娠晚期的蜕膜中发现了 CD3/CD56+CD16+ 淋巴细胞比例升高，然而，Eide 等人（2006 年）却发现子痫前期、子痫前期合并胎儿宫内生长受限（IUGR）以及单纯 IUGR 女性的子宫自然杀伤（uNK）细胞比例降低。根据流式细胞术研究（Lachapelle 等人，1996 年；Fukui 等人，1999 年），反复体外受精 - 胚胎移植失败以及不明原因的自然复发性流产的女性，在分泌期中期，子宫内膜淋巴细胞悬液中 uNK 细胞的比例降低。另一方面，根据 Clifford 等人（1999 年）和 Quenby 等人（1999 年）的免疫组织化学研究，在不明原因反复流产的女性中，分泌中期子宫内膜中的 uNK 细胞数量增加。在增殖期子宫内膜中，生育期女性与不明原因复发性流产女性的未成熟自然杀伤细胞数量是否存在差异，尚待研究。正如我们之前所指出的，有不同研究试图揭示健康妊娠和病理妊娠中 uNK 细胞受体的集合情况（Yan 等人，2007 年；Witt 等人，2004 年）。Varla-Leftherioti 等人（2003 年）研究了复发性自然流产（RSA）女性的 NK 细胞受体库。发现流产次数较少的女性比对照组拥有三种抑制性 KIR（KIR2DL1、2、3-）的比例更低（30.77% 对 69.23%，p = 0.01），其中一些女性仅有一种抑制性 KIR（19.23% 对 3.85%，p = 0.08）。因此，他们得出结论，发生同种免疫性流产的女性抑制性 KIR 的数量有限，此类流产可能是因为滋养层 HLA I 类分子被缺乏适当抑制性 KIR 的 uNK 细胞识别所致。Varla-Leftherioti 等人（2003 年）和 Yan 等人（2007 年）的研究结果相似，但 Witt 等人（2004 年）的数据与此不一致。这些差异可能源于研究群体的不同或这些研究中使用的引物不同。怀孕长期以来一直吸引着科学家们的关注。尽管胎儿属于半同种异体移植物，但母亲却不会排斥它。胎儿利用母体资源，同时不会激活母体免疫系统中的针对自身的成分。子宫内的母体白细胞具有独特性。在着床部位还有其他免疫细胞：巨噬细胞、树突状细胞、T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞。尽管它们无疑发挥着重要作用，但它们并没有子宫自然杀伤细胞那样引人关注。NK细胞约占循环淋巴细胞的 5%至 15%，并且在许多其他器官中也有发现，如脾脏、肺、胃肠道和肝脏。尽管科学家们多年来一直知道在多个物种的子宫内膜中存在颗粒细胞，但这些细胞直到最近才被确认为一种自然杀伤细胞。uNK细胞通过生成白细胞介素 - 8 和干扰素诱导蛋白 10 化学趋化因子，在体外和体内均能调节滋养层细胞的侵袭。此外，uNK细胞还是多种血管生成因子的强效分泌者，并能诱导蜕膜中的血管生长。目前有越来越多的证据表明，子宫自然杀伤（uNK）细胞与滋养层细胞侵袭和螺旋动脉重塑之间存在关联，但仍有若干事实需要考虑。首先，uNK细胞存在于子宫内膜中，但滋养层细胞侵袭和螺旋动脉重塑会延伸至子宫肌层内部，而那里没有uNK细胞。此外，在宫外异位妊娠中，滋养层细胞侵袭发生在没有uNK细胞的情况下。uNK细胞在许多没有侵入性胎盘的物种中也有发现。uNK细胞存在于未怀孕的子宫内膜中，其数量受激素变化的影响。尽管一些小鼠研究支持了来自外周血的前体细胞迁移，但尚不清楚月经周期晚期分泌期uNK细胞数量的增加是由于这些细胞的局部增殖还是从循环系统中的流入所致。尽管早期的概念将 uNK 细胞定义为危险细胞，但如今许多研究都表明它们对着床和妊娠具有有益的特性。近期发表的几篇文章提出，其主要功能是协助胎儿发育。uNK 细胞可以被视为生殖免疫学中的“和平”模型，在这种模型中，先天免疫的元素以建设性的方式融入，以支持生殖组织的发育。尽管近年来人们对自然杀伤（NK）细胞生物学有了许多新的认识，但仍有许多领域需要进一步阐明。这些领域包括 NK 细胞和 uNK 细胞的发育、NK 受体（NKRs）的结构和功能、NKRs 与人类白细胞抗原（HLA）I 类分子的关系、自身耐受性的获得以及 NK-uNK 细胞与其他免疫系统细胞的相互作用。复发性流产的母胎相容性（Review J Clin Med. 2024 Apr 19;13(8):2379.）自然杀伤细胞（NK）在早期妊娠中的作用；KIR–HLA-C兼容性和RPL，母体-胎儿界面的其他HLA分子及其与RPL的关系。uNK(子宫自然杀伤细胞)：生殖过程中从敌人到朋友（综述，Review Hum Reprod Update. 2021 Jun 22;27(4):720-746.），复发性流产和着床失败中子宫自然杀伤细胞的数量和功能：一项系统综述和荟萃分析（Meta-Analysis Hum Reprod Update . 2022 Jun 30;28(4):548-582.），在种植着床期间，激素刺激会减少人类子宫自然杀伤细胞的数量并损害其功能等等。相关内容请参阅前期文章：这些认知进展，与许多相关文章一起，共同明确了NK细胞与妊娠之间的正确关系。子宫NK细胞的教育：孕期的适应之道（Comment）（ Immunity. 2021 Jun 8;54(6):1102-1104.）抑制性受体 NKG2A 介导的教育对子宫 NK （uNK） 细胞对血管重塑的反应性对妊娠结局的影响尚不清楚。在本期[2021 Jun 8;54(6)]《免疫》杂志中，Shreeve 等人表明，NKG2A uNK 细胞的丢失会导致血管形成缺陷和胎儿生长受限。怀孕是一种独特的免疫状态，在这种状态下，母源来源的免疫细胞可以耐受半同种异体胎儿的发育。蜕膜包括母胎界面的母体成分，并富含专门的子宫自然杀伤细胞 （uNK）。在胎盘形成过程中，胎儿来源的滋养层侵入蜕膜和子宫壁（子宫肌层），并在称为蜕膜化的过程中引起子宫内膜的血管变化。在此过程中，uNK 细胞增殖并定位于蜕膜和子宫肌层内滋养层侵袭的部位。在这里，胎儿来源的绒毛外滋养层细胞 （EVTs） 和母体 uNK 细胞重组母体脉管系统并改造螺旋动脉，使母体血液能够沐浴胎盘绒毛膜绒毛，为胎儿提供营养和氧气（图 1，左）。这一过程中的改变或缺陷可能与先兆子痫有关，先兆子痫是孕产妇高血压导致胎儿生长和存活受损的疾病。导致先兆子痫发展的生物学机制在很大程度上仍然未知。图 1 人胎盘子痫前期的示意图以及 NKG2A 和 HLA-E 在子宫 NK 细胞教育中的可能作用uNK 细胞在胎盘的早期阶段很重要，与外周 NK 细胞相比具有明显的特征。Koopman 等人，2003 年；Sharkey等人，2015 年)。NK细胞通常会将主要组织相容性复合体（MHCs）阴性的细胞以及在 MHC 分子上呈递肽段的病毒感染细胞作为靶细胞进行裂解。在人类中，胎儿来源的绒毛滋养层细胞不表达经典的 HLA。然而，uNK 细胞不靶向这些滋养层细胞进行裂解，尽管它们缺乏经典的 HLA 表达。与绒毛滋养细胞相比，EVTs 表达 MHC，例如非经典 HLA HLA-E 和 HLA-G，因此不是 uNK 细胞介导的杀伤靶标。为了调节哪些细胞被杀死，NK 细胞具有激活受体，例如 Ly49，它们通过穿孔素和颗粒酶触发细胞毒特性。同样，uNK 细胞表达抑制性受体，包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （KIRs） 和 NKG2A，它们用于抑制 NK 细胞对靶细胞的杀伤。先前的研究表明，uNK 细胞表达抑制受体 （KIR），这些受体与母体 HLA-C 结合并教育 uNK 细胞 。NK 细胞教育被描述为通过抑制受体与自身 MHCs 分子的相互作用来适应宿主环境和发展新功能能力。在 uNK 细胞教育的情况下，母体自身 MHCs 分子是抑制受体的配体。然而，如果 uNK 细胞与胎儿 HLA-C 结合，它会产生强烈的抑制表型，导致螺旋动脉的下 uNK 细胞重塑。其他工作以这一想法为基础，并将胎盘过程中 uNK 细胞介导的螺旋动脉形成的改变与子痫前期风险的增加联系起来。
在本期 Immunity 中，Shreeve 等人 （2021）开发小鼠模型以确定 uNK 细胞教育背后的机制，并确定 uNK 细胞教育不足对妊娠结局和胎儿发育的影响。与之前对 uNK 细胞的研究不同，作者专注于抑制性 C 型凝集素受体 NKG2A，该受体已被证明在 uNK 细胞上表达，并主要结合 HLA-E（小鼠中的 Qa-1）。NKG2A 在大多数 uNK 细胞上表达，表明其在母胎界面发挥着重要作用。此外，通过 NKG2A 教育的 uNK 细胞与未受教育的细胞相比，具有更高的代谢功能。通过将野生型（WT）和 NKG2A 缺陷型（Klcr1 / ）母鼠与基因型相反的公鼠交配，作者研究了母体 uNK 细胞的特定作用，因为所产后代的基因型相同。此外，由于小鼠的滋养层细胞不表达 Qa-1 或其他非经典 MHC 分子，该模型能够解析母体 uNK 细胞的作用。由于小鼠滋养层细胞缺乏 MHC 分子，这种体内小鼠模型允许对没有胎儿来源配体的母体 uNK 细胞进行特异性研究。这是人类和小鼠模型之间的一个重要区别，因为人类胎儿 MHC 可以触发 uNK 细胞功能。 作者假设 uNK 细胞上的抑制性受体通过过度抑制 uNK 细胞来阻碍胎盘形成，从而导致螺旋动脉重塑减少，并随后发生先兆子痫的风险。在小鼠中，uNK 细胞产生干扰素-γ （IFNγ），它参与螺旋动脉的重塑。然而，这不会发生在人类怀孕中。为了确定 NKG2A+ uNK 细胞在此重塑过程中是否重要，作者刺激了 NK 细胞，并采用流式细胞术来量化 NKG2A+ 和 NKG2A- uNK 细胞产生的 IFNg 量。NKG2A+ uNK 细胞产生的 IFNg 量高于 NKG2A- uNK 细胞。他们假设 NKG2A 缺陷的母鼠由于血管生成因子 IFNg 水平较低，其螺旋动脉血管化程度会降低。与这一假设一致的是，作者观察到 Klcr1 -/- 母鼠的平滑肌肌动蛋白比野生型母鼠更厚，这表明 NKG2A 对于血管结构的改变和螺旋动脉的形成是必需的。 在确定 Klcr1 -/- 母鼠存在子宫血管异常后，作者将重点放在胎儿生长和结局上，以确定这种畸形如何影响胎儿发育。作者采用了一种新的妊娠模型，即 Klcr1 -/- 母鼠与 WT 父鼠交配，WT 母鼠与 Klcr1 -/- 父鼠交配，研究了母鼠与胎儿之间的血流速率，其中变量为母鼠基因型，而所有胎儿均为 NKG2A 杂合子。结果表明，Klcr1 -/- 母鼠的胎儿存在脐带血流异常，这表明 NKG2A 缺失导致螺旋动脉重塑不良和血流受限，且这种影响取决于母鼠基因型，而非胎儿基因型。此外，还监测了 WT 母鼠和 Klcr1 -/- 母鼠的胎儿生长情况，尽管在 E15.5 时所有基因型的胎儿体重相似，但 Klcr1 -/- 母鼠的胎儿在足月时体重显著降低。这支持了螺旋动脉重塑不足会影响妊娠后期生长的观点，这与人类子痫前期的情况相似。除了在 Klcr1 -/- 母鼠的胎儿中存在脐带血流受限外，这些胎儿还表现出不对称生长，导致大脑优先发育，这是一种现象，即胎儿通过将营养物质和氧气从其他发育中的器官重新分配到大脑来适应营养不足。作者表明，尽管 Klcr1 -/ -母鼠胎儿的大脑大小正常，但大脑与股骨的比例失调，股骨比大脑小，这表明由于螺旋动脉重塑缺陷而出现了大脑优先发育。这种现象在子痫前期妊娠的人类胎儿中也能见到。 最后，作者将这些发现与人类怀孕联系起来，以确定具有某些 HLA-B 等位基因的女性是否更容易患上 NKG2A 驱动的 uNK 细胞教育（图 1 中的概述）。使用多个子痫前期病例队列和匹配的对照，作者表明特定的 HLA-B 变异与子痫前期妊娠病例相关。该等位基因已被证明导致大多数细胞表面的 HLA-E 表达较低。作者认为，这种 HLA-B 等位基因导致 HLA-E 表达降低，从而导致 uNK 细胞受教育程度降低和 uNK 细胞的极端抑制。NK 细胞抑制的结果是螺旋动脉的血运重建量较低，可能导致人类先兆子痫。这些数据支持体内研究表明，uNK 细胞能够通过 HLA-B 进行教育，以允许 HLA-E 与 NKG2A 结合，从而降低子痫前期的风险。然而，这些研究是在小队列中完成的，可能需要额外的研究将这些变异与人类的先兆子痫联系起来。此外，目前尚不清楚通过 NKG2A 的 uNK 细胞教育如何通过 KIR 和 HLA-C 影响这些细胞的教育。需要进一步的研究来解开 uNK 细胞教育以及 IFNγ 分泌的这一复杂网络。 这项研究表明，母体 HLA-E 通过抑制受体 NKG2A 受教育的 uNK 细胞有助于螺旋动脉的重塑。此外，这项工作提供了体内小鼠模型，以研究先兆子痫背景下的 uNK 细胞教育。此外，这项研究表明，在确定先兆子痫的人类妊娠队列中，特定的 HLA-B 等位基因也会导致患先兆子痫的风险更高。由于该特异性等位基因与较低的 HLA-E 表达相关，因此作者得出结论，这会导致较低的 uNK 细胞教育和更多的抑制性表型，从而导致螺旋动脉形成不完全。因此，使用本研究中开发的模型的未来研究可用于了解人类先兆子痫的风险因素，并开发治疗方法来减轻这些风险。 CD94/NKG2A 抑制性受体可训练子宫NK细胞，从而优化人类和小鼠的妊娠结局（Meta-Analysis） （Immunity. 2021 Jun 8;54(6):1231-1244.e4.）保守的 CD94/NKG2A 抑制性受体几乎在所有人类和约 50%的小鼠子宫自然杀伤（uNK）细胞中表达。通过与人类 HLA-E 和小鼠 Qa-1 结合，NKG2A 促进自然杀伤细胞的教育，这一过程的生理重要性尚不清楚，但受 HLA-B 等位基因的影响。在此，我们发现与野生型雄性交配的母鼠中 NKG2A 基因缺失会导致妊娠期间母体血管反应不佳，伴有胎盘基因表达紊乱、胎儿体重减轻、小胎儿比例增加且生长不对称以及大脑发育异常。这些都是人类先兆子痫综合征的特征。在一项针对 7219 例先兆子痫病例的全基因组关联研究中，我们发现与不支持 NKG2A 教育的母体 HLA-B 等位基因相关的相对风险增加了 7%。这些结果表明，母体 HLA-B→HLA-E→NKG2A 通路有助于健康妊娠，并可能对后代健康产生影响，从而确立了自然杀伤细胞教育的生理相关性。关键词：HLA-B；HLA-E；自然杀伤细胞；NKG2A；胎儿生长不对称；抑制性受体；胎盘；妊娠；子宫自然杀伤细胞。下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，（二、36）NK细胞与生殖-汇综（2）：子宫微环境及其自然杀伤细胞的生物学和病理学。 若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。专辑总目录（已发文章链接，如下） 序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（二、35）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别本文：（二、36）NK细胞与生殖-汇综（1）：uNK细胞教育和妊娠适应之道，及其在妊娠期间使命，复发性流产母胎相溶性
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（2）：子宫微环境及其自然杀伤细胞的生物学和病理学（二、36）NK细胞与生殖-汇综（3）：妊娠疾病中子宫N细胞的细胞因子调节与免疫调节（二、38）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索（三、13）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机
（三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义
（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染（三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面（三、42、2）蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论（三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联（三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解（三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价（三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解（三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制（三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性（三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因（三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡（三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病（三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义（三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训（三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用（三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价（三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT）（三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制（三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系（三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因（三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究（三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物（三、83）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制（三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用（三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性（三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？（三、92）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达（三、94）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性（三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究（三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件（三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展（三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性（三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看（三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新（三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制（三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用（三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径（三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解（三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点（三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）（三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源（三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变（三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述（三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫（三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用（三、116）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征（三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移（三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫（三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应（三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型（三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成（三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素（三、126）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性（三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞（三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损（三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？（三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系（三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用（三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL - 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展（三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显著的联系？（三、139）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异症与子宫畸形的相关性（三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价（三、145）环境接触全氟和多氟烷基物质（PFASs）与普通人群生殖结局：流行病学研究的系统综述（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述（三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义（三、155）自然杀伤细胞受体和子宫内膜异位症：系统评价（三、156）子宫内膜异位症中伴随的自身免疫损害着床部位的子宫内膜-胚胎串扰：一项多中心病例对照研究（三、157）子宫内膜异位症的免疫检查点 - 发病机制的新见解（三、158）子宫内膜异位症相关疼痛的新潜在药理学选择（三、159）子宫内膜异位症的免疫发病机制 – 对一个老问题的新看法（三、165）解释子宫内膜异位症易感性的最新见解——从遗传学到环境（三、166）子宫内膜异位症的分类、病理生理学和治疗选择（三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、 （Epi） 遗传和环境参与的更新（三、168）雌激素和孕激素 （P4） 介导EnSCs和/或间充质干细胞/基质细胞 （MSCs） 在内异症发病机制中表观遗传修饰（三、169）NK 和 T 细胞在子宫内膜异位症中的作用（三、170）中性粒细胞在子宫内膜异位症病变发展中启动促炎免疫反应（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联（三、172）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联（三、172）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段（三、176）复发性流产的病因、危险因素、诊断和管理，全新视角（三、177）TNF-α 和抗 TNF-α 剂在孕前、怀孕和母乳喂养中的作用（三、178）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接）（三、180）不孕症的免疫学方面——KIR 受体和 HLA-C 抗原的作用（三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制（三、184）TGFβ 信号传导：整个妊娠期间炎症、胎盘健康和子痫前期之间的联系（三、185）HLA-G： 母胎免疫耐受的重要介质（三、186）子痫前期子宫胎盘血管重塑缺陷：导致长期心血管疾病的关键分子因素（三、187）妊娠期免疫变化：与孕 20 周前存在的疾病及产科并发症的相关性——一项前瞻性队列研究（三、206）子宫内膜异位症中雌激素诱导的上皮-间充质转化 （EMT）：MRKH 综合征阴道发育不全的病因（三、207）子宫内膜异位症中的循环雌二醇及其生物活性代谢物及其与疼痛症状的关系（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制（三、210）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱（三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的...（三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响（三、228）通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展（三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编（三、241）超越 FOXP3 定义人类调节性 T 细胞：将表型与功能相结合的必要性（三、242）染料木黄酮在乳腺癌细胞中的分子作用途径（三、243）Notch 信号传导：生殖疾病和各种病理状况发病机制的新兴范式（三、244）B 细胞：在妊娠生理学和病理学中的作用（三、245）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用（三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究（三、248）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病情况（三、250）脂肪酸代谢紊乱：不良妊娠结局的一个微妙但关键的因素（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响~~等。
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