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长期以来人们直认为大脑中的淀粉样蛋白斑块是导致阿尔茨海默病（AD）的罪魁祸首，认为 Aβ 直接导致神经退行性病变。 然而，最近一项由著名的生物医学研究科学家 Franco Cavaleri 博士领衔的开创性研究，正在彻底动摇这一长期以来的传统认知！这项发表在《Frontiers in Neuroscience》上的研究大胆提出，β-淀粉样肽（Aβ）可能并非阿尔茨海默病进展的主要祸首，反而可能在大脑中扮演着防御金属毒性的保护角色。 文章认为 Aβ 和 β-分泌酶（BACE1）是细胞防御机制中不可或缺的一部分，其主要功能是螯合有害的金属离子。这种螯合过程能够中和金属诱导的毒性，从而防止氧化应激和神经元损伤。只有当这种保护系统因过度金属暴露而不堪重负时，神经退行性症状才会显现。  大脑虽然只占人体重量的2%，却消耗了全身约20%的氧气。构成大脑100万亿个神经细胞膜和髓鞘的多不饱和脂肪酸和胆固醇的密度远高于身体其他部位的细胞。大脑甚至储存了全身高达25%的胆固醇。这些高浓度的底物和结构成分极易被氧化，因为它们需要中和大脑中高氧消耗率产生的自由基。 这些脂肪酸一旦被氧化或化学性质发生改变，就会影响大脑功能，甚至与情绪障碍、抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍以及AD等疾病相关。 对老年斑的分析表明，其中存在铝，而在研究的神经细胞的细胞外空间或细胞质中却未发现铝。多项研究回顾也表明，铝与AD的发生发展相关。铝能够与Aβ形成结构化的聚集体，并导致高度的神经毒性。铅暴露会导致Aβ纤维形成和斑块沉积增加，并与类淀粉样蛋白活性和AD相关的病理有关。此外，AD研究也显示汞可能与AD相关，汞暴露可能会增加患AD的风险。镉能够直接与Aβ相互作用形成聚集体，也被认为是AD的潜在风险因素。 基于以上观察，本文提出一个大胆的假说：淀粉样蛋白β肽和β-分泌酶（BACE1）的活性是细胞对抗金属毒性的一种有意设计的防御机制。这直接挑战了当前对AD发病机制中Aβ肽的传统理解。只有当BACE1系统（主要是相关的淀粉样斑块沉积位点）被重金属和其他金属饱和，且持续暴露于这些阳离子导致氧化离子持续流入大脑时，神经退行性的迹象才会变得具有临床症状。 为了进一步支持这一假说，作者深入分析了Aβ肽的氨基酸序列，揭示了一些独特的支持性特征。Aβ肽序列的前半部分被设计用于金属离子螯合。独立研究表明，该肽的前16个氨基酸片段就能结合多达四个铜离子（II）。Aβ肽是由淀粉样前体蛋白（APP）经过两种酶的两次切割产生的。其中，Aβ42和Aβ43是更具淀粉样变性和致病性的肽。这些肽能够快速聚合，并且与AD高度相关。  BACE1产生的Aβ42等肽包含一个疏水性片段（GAIIGLMVGGVVIA），该片段有助于肽在水溶液中聚集。肽的C端也具有一个长的疏水区域，其中穿插着唯一的亲水性氨基酸甘氨酸。此外，肽段中还包含一个带电荷的氨基酸区域（DAEFRHDSGYEVHHQK）。 事实上，铜、铁甚至锌等离子体很可能与该疏水片段关键氨基酸的尾端配位，而这些离子已被证明与AD病理密切相关。该理论认为，这种氨基酸-金属的交联是一种保护机制。并排的组氨酸（13和14位）通过金属交联形成桥梁，这为Aβ蛋白的聚集（医学界通常称之为“病理性聚集”）提供了另一种解释，但在本研究看来，这是一种旨在保护大脑免受氧化（包括Fenton反应）的生物学设计。  APP前体蛋白的加工最终产生Aβ肽有两种主要的途径。一种是前文描述的由BACE1和下游β-分泌酶切割形成的途径。该途径产生的Aβ肽具有无可辩驳的螯合潜力。这条途径通常被认为是淀粉样变性途径，与AD病理相关。另一种途径是非淀粉样变性途径，涉及α-分泌酶的切割。该途径产生的Aβ肽缺乏带电荷的氨基酸片段和与金属螯合密切相关的组氨酸重复序列。  本研究提出的新观点认为，炎症反应激活BACE1导致下游β-分泌酶切割，从而产生对抗过度氧化和炎症的生物学对策（淀粉样变性肽）。这种淀粉样变性肽是机体为了应对金属毒性及其引起的氧化和炎症而有意设计的。相反，在缺乏氧化和炎症活动（NF-κB信号不活跃）的情况下，APP前体蛋白则会被α-分泌酶切割。通常，正常大脑中只存在少量Aβ蛋白。β-分泌酶和α-分泌酶在正常的健康大脑中相互竞争，但当NF-κB信号通路活跃时，β-分泌酶在APP切割中占优势。高达80%的AD患者大脑中β-分泌酶活性升高，而α-分泌酶活性降低。 传统观点认为，这种高β-分泌酶和低α-分泌酶的发现可能解释了大多数人罹患AD的原因。 然而，这种动态被重新解读：重金属和其他金属的毒性是导致高β-分泌酶活性和低α-分泌酶活性动态的原因。由此产生的带有螯合金属的Aβ肽（含有带电荷的氨基酸）聚集形成斑块，是身体试图保护自身的必然结果。研究表明，Aβ肽的聚集和斑块的形成先于阿尔茨海默病的症状出现，这暗示了一种针对金属诱导的氧化损伤的长期保护机制，与本研究的理论相符。 本研究提出的观点认为，在早期金属暴露阶段，神经元可以耐受金属毒性，这得益于BACE1介导的Aβ肽的产生。然而，随着AD的进展和重金属暴露的持续，不受控制的金属积累和活性氧（ROS）水平会超过这种保护机制的负荷。这导致炎症加剧，Tau蛋白过度磷酸化，微管稳定性破坏，最终引起神经元凋亡、组织丢失和疾病的加速进展。 Tau蛋白是一种微管蛋白，负责稳定微管，使其作为细胞骨架锚定细胞器。微管系统也是细胞内物质运输的系统。随着对重金属负荷的耐受性因多因素条件而下降，氧化活动会加剧神经炎症，促进Tau蛋白过度磷酸化和随后的微管破坏。在这种AD病理的高级阶段，当微管系统因Tau蛋白过度磷酸化而中断时，Aβ蛋白由于运输中断而不再被转运。它现在在细胞内积累，促进高氧化性ROS水平，并最终导致不可逆的神经元凋亡。 创伤性脑损伤（TBI）的病理也会导致金属暴露。脑损伤区域及其周围的出血会导致铁沉积，并因金属暴露而引发进行性神经退行性过程。TBI与AD中发现的Aβ斑块的形成密切相关。作者在2015年的论文中就提出了这一点，AD患者大脑中铁的细胞分布也与TBI患者相似。 神经炎症和铁聚集是AD、帕金森病和常见TBI等神经退行性疾病的特征性病症。异常的铁稳态会诱导羟自由基的产生，而升高的氧化随后会导致大脑的结构和功能异常以及炎症活动的加剧。 在AD患者的尸检分析中发现了大量的铁；并且正如预期的那样，血红蛋白与Aβ肽结合并定位于淀粉样斑块中。 然而，Aβ与铁的螯合也会增强Aβ肽的神经毒性，这可能是因为该复合物在被隔离在斑块内之前具有氧化活性。淀粉样斑块中含有铁、铜和锌。 越来越多的证据支持Aβ的保护作用。研究表明，高达三分之一的健康老年人大脑中存在明显的Aβ斑块沉积。这些沉积甚至被认为独立于认知功能下降而存在。重金属和其他金属以各种方式与Aβ肽紧密相互作用，包括在溶液和细胞膜中。甚至像铜这样普遍存在的金属也被证明可以螯合Aβ肽，并且当铜从Aβ肽中移除时，会导致Aβ组装的抑制，这与本研究提出的Aβ作为有意设计的保护性螯合系统的一部分的理论完全一致。 虽然典型的AD治疗方案也包括抗炎策略，这可能在短期内缓解症状的进展，但如果不能消除环境中的氧化性重金属来源，特别是在抑制BACE1的情况下，抗炎措施将无法持续对抗超出负荷的生物系统。 未来研究需要进一步验证这些发现，并探索通过螯合疗法调节重金属毒性，以及通过这种治疗方式积极影响Aβ产生和BACE1活性的治疗潜力。理解Aβ在神经保护和神经退行性变中的双重作用，以及金属毒性可能扮演的核心致病角色，将有助于开发更精细和有效的AD治疗方法。 结论：本文对AD中Aβ肽的理解提出了范式转变。Aβ和BACE1的活性可能并非仅仅是病理性的，而是对抗金属毒性的战略性细胞防御机制。这些发现强调需要重新评估针对Aβ产生的治疗策略，并提示抑制BACE1可能反而会扰乱保护机制，加剧疾病的进展。理解金属毒性在AD发病机制中的核心作用，以及Aβ的双刃剑特性，将为开发更有效的AD治疗方法开辟新的道路。 |
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