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「衰老的生物标识」，在这十几年来一直是帮助我们理解衰老过程、指导抗衰实践的一个“核心地图”。从2013年最初的9大标识，再到2023年“升级扩充”为12大标识，它不仅一路指引着衰老研究的进步，更是大大提升了我们对衰老的认识和抗衰的热情。 而今天，衰老标识再次迎来了重要突破—— 今日，由最初提出衰老标识的核心研究者Guido Kroemer、Carlos López-Otín、Vadim Gladyshev等人的顶尖学者团队，在国际顶级期刊《Cell》上向我们展示了最新的衰老理论[1]，不仅将衰老标志从12个扩充至14个，还提出了许多衰老相关的新概念，为我们讲述了未来“精准抗衰”的新可能！  接下来回到正题，那么，两大新增标识究竟是什么？又为何提出了这些新的观点？接下来就请跟派派一起尝尝鲜~  从12到14，衰老标志扩军 目前，原有的这十二个标志虽然十分重要，但还是不足以完全描绘出衰老的复杂全貌。于是，全新的两大衰老标识就应运而生，将原有的扩充为了「衰老十四大标识」。那么，这两大新标识具体是什么？又为何被列入其中呢？  图注：新的衰老14大标识，及其在衰老过程中的作用示意图 想了解之前的十二大标识具体内容？点击下方卡片，在对话框输入关键词 衰老标识 解锁十二大标识详细解读！ 新标识1：细胞外基质变化 首先，第一个被加入的是「细胞外基质变化」（Extracellular matrix changes）。 细胞外基质（ECM）是细胞赖以生存的环境，主要由胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸等多种大分子构成，就像细胞依附的“骨架”，但它不仅提供结构上支持，还影响了细胞的功能和组织的健康状态。  图注：细胞外基质的大致组成图示 年轻时，细胞外基质是充满活力与弹性的，但随着衰老，ECM会发生明显的变化。 比如里面重要的支撑结构胶原蛋白可能会发生过多的粘连，导致组织变硬、失去弹性；此外，ECM成分的新陈代谢也会随着衰老而失去平衡，导致组织僵硬、状态紊乱。 听起来好像是衰老才导致了这些变化，但研究者却发现：ECM其实能与其他衰老标识相互作用，甚至可能是衰老的驱动者！ 例如，“僵硬”的ECM会阻碍细胞正常的代谢和发挥功能，可能加剧干细胞耗竭、基因组不稳定、端粒缩短、蛋白质稳态丧失等。此外，ECM的改变还影响了细胞之间的信号“通讯”，容易导致慢性炎症和细胞衰老，从而又进一步推动了衰老。 一项关于长寿动物裸鼹鼠的研究就提供了一个很好的例子[2]——裸鼹鼠拥有合成高质量透明质酸（关键ECM成分）的基因，而当研究者将这个基因转移到小鼠体内后，小鼠的健康寿命和总寿命都大大延长！同时，这些小鼠患癌率降低、炎症减轻，连肠道屏障都得到了“加固”。  图注：ECM的改善大大延长了小鼠的健康寿命和总寿命 正是这种对多种组织衰老普遍、系统、独立的影响，再加上它与各大衰老标识的密切作用，让学者们将「细胞外基质变化」作为一项独立的标志，加入了衰老标识之中。 而另一项新增的标识则与上述标识截然不同，是将目光从微观层面，转移到了非常宏观的社会方面——心理-社会隔离。 新标志2：心理-社会隔离 心理-社会隔离（Psychosocial isolation）指的是个体缺乏社会联系、感到孤独、与社会活动脱节的状态。可能有人会疑惑：老年人心情不好、感觉孤单，这也能算衰老标志？学者们给出的答案是：不仅算，而且证据确凿！ 随着子女离开父母独立生活、退休后脱离工作环境和社交圈、行动不便娱乐活动变少等等，老年人经常会缺乏亲人、朋友的陪伴，从而感到难过、孤单、与社会脱节。但这种长期的心理-社会隔离并非仅是“不开心”这么简单，而是会实实在在地损害我们的健康： 焦虑、抑郁、孤独感和睡眠的障碍，都会持续激活身体的“应激系统”，激活神经内分泌系统，让身体一直处于本能中的的警戒、应激状态，久而久之，就会在生理上继续加速衰老。这些心理-社会隔离因素已被证明会损害免疫功能、增加炎症水平、影响心血管健康。  相关研究中，不仅缺乏社交互动的小鼠寿命更短，这种影响也在人类身上有所展现。研究表明，社会支持度低是健康不佳和死亡风险增加的预示因子，而积极的互动、良好的社会支持，甚至几代同堂的家庭模式，都被发现与更长的健康寿命相关[3]。 因此，学者们将「心理-社会隔离」这个看似属于心理学和社会学范畴的宏观概念纳入了衰老标志中，还体现了我们对衰老认识的深层进步：除了要关注细胞、分子层面的变化，也不要忽视心理因素对衰老的影响，还要更加关注老年人的“心”与社会的联结~  超越标志本身： 衰老基因“新概念”与精准抗衰未来！ 除了更新衰老标志，这篇综述还引入了几个新概念，其中最新、最有启发性的，当属衰老驱动基因（Gerogenes）与抑衰基因（Gero suppressors）概念。 是不是听着有点耳熟？没错！这很像癌症研究中的癌基因（Oncogenes）和抑癌基因（Tumor Suppressors）。 衰老与癌症之间一直存在许多的“共性”，派派之前也曾多次将衰老细胞与癌细胞的特征联系在一起。而在本文中，研究者们正式地将衰老相关基因类比了癌症研究中的癌基因与抑癌基因，分为了衰老驱动基因与抑衰基因： 衰老驱动基因（Gerogenes） 衰老驱动基因，顾名思义就是可能会加速衰老的基因。比如，一些本来“正常”的基因如果表达过多，就会增加衰老相关疾病的风险，例如IGF-1。 其次，一些基因出现表达错误的变异也会加速衰老，一种编码核纤层蛋白的LMNA基因，在发生突变后就会产生异常的蛋白质，直接导致早衰症发生。 此外还有种情况：一些基因存在功能类似的不同“版本”，但有些版本的基因会携带更高的衰老风险。例如APOEε4基因，携带它就会显著增加罹患阿尔茨海默病和心血管疾病的风险。 抑衰基因（Gerosuppressors） 而抑衰基因则是能够延缓衰老的基因，它们有助于维持身体的年轻态、延缓衰老。然而，一旦这些基因发生功能缺失性突变、表达下调或功能受损，就会加快衰老。 例如，与APOEε4作用相反的APOEε2基因是与长寿人群显著相关的特定基因，还被称作“长寿保护基因”；此外还有负责修复DNA损伤、维持基因组稳定的基因，如BRCA1/2和ERCC6/8等。 看完以上概念，有的人可能会疑惑：促衰基因和抑衰基因表达的改变都会引起衰老加速，那二者如何区分？其实，衰老驱动基因与抑衰基因的关键区别就在于：基因表达变化带来的影响是“增强了坏作用”（促衰基因）还是“削弱了好作用”（抑衰基因）。 而这两种基因的提出，对比起那些难以精准测量的衰老“症状”（例如自噬），会更容易通过基因测序、转录组学、蛋白质组学等技术进行精准的检测和量化，从而更好地帮助我们直观理解、检测衰老。还为未来抗衰方向——精准老年医学“铺好了路”。 精准老年医学（Precision Geromedicine）的未来 研究者提到，类比“精准肿瘤学”根据癌症基因特征来定制治疗方案，未来我们或许可以根据每个人不同的“衰老基因图谱”，再结合蛋白质、代谢、生活方式等，找到精准到每个人自身的最佳抗衰方案。 例如，研究者们可以针对特定的衰老驱动基因开发靶向药物；而对于“抑衰基因”功能不足的人，则可以开发增强基因功能，或对基因下游通路进行“改善”。 此外，研究者提出，今后的精准老年医学不再是传统的“生病才看医生”模式，而是“防患于未然”模式，包含了主动健康（在身体还健康时就积极抗衰）、精准预防（根据基因等其他因素精准规避衰老风险）、早期拦截（在疾病“萌芽期”或出现症状前就捕捉信号并干预）。  图注：精准老年医学原理 除了以上重点，研究者还提出，未来对衰老相关疾病的认识可能还需要更加细化，精准区分全身衰老、局部衰老和老年病。  图注：与衰老相关的疾病 我们常将衰老与各种老年病联系起来，但一些衰老相关的疾病（ARDs）可能仅仅代表了特定器官或系统的衰老，而不是全身性的衰老，例如关节炎等。因此，精准的区分这些不同“层次”的衰老，才能明确问题的根源，才更有利于我们精准、个性化地对抗衰老~ [1] Kroemer, G., Maier, A. B., Cuervo, A. M., Gladyshev, V. N., Ferrucci, L., Gorbunova, V., . . . López-Otín, C. (2025). From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging. Cell, 188(8), 2043-2062. doi:10.1016/j.cell.2025.03.011 [2] Zhang, Z., Tian, X., Lu, J. Y., Boit, K., Ablaeva, J., Zakusilo, F. T., . . . Gorbunova, V. (2023). Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature, 621(7977), 196-205. doi:10.1038/s41586-023-06463-0 [3] Pitkala, K. H., Routasalo, P., Kautiainen, H., & Tilvis, R. S. (2009). Effects of Psychosocial Group Rehabilitation on Health, Use of Health Care Services, and Mortality of Older Persons Suffering From Loneliness: A Randomized, Controlled Trial. The Journals of Gerontology: Series A, 64A(7), 792-800. doi:10.1093/gerona/glp011 |
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