【原】【综述】伽玛刀放射外科治疗神经纤维瘤II型患者的脑膜瘤：系统综述和荟萃分析

《Neurosurgical Review》杂志 2025 年4月 16日在线发表巴西Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte的Fernando Cotrim Gomes , Anna Laura Lima Larcipretti  , Ítalo Guilherme Giarola De Freitas Mariano ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗神经纤维瘤II型患者的脑膜瘤：系统综述和荟萃分析。GammaKnife radiosurgery for meningiomas in neurofibromatosis type II patients: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-025-03519-9.）。

简介

神经纤维瘤病II型（NF2）是一种遗传性疾病，其特征是包括脑膜瘤的多发性中枢神经系统肿瘤的发展，。NF2相关脑膜瘤的治疗是复杂的，因为肿瘤负荷高，需要保持神经功能。伽玛刀放射外科（GKRS）为靶向肿瘤控制提供了一种微创方法，但其在NF2患者中的长期安全性和有效性数据有限。本荟萃分析评估了GKRS治疗NF2脑膜瘤的有效性，重点关注肿瘤控制、生存结局和不良反应。

神经纤维瘤病II型（NF2）是一种常染色体显性遗传病，其特征是多发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的发展，包括脑膜瘤。这些病变通常发生在不同的部位，可导致一系列显著影响患者生活质量的体征和症状。

由于高肿瘤负荷和对保护神经功能的迫切需要，NF2相关脑膜瘤的治疗尤其具有挑战性。患者通常需要多种干预措施，包括手术和额外治疗，以实现疾病控制。在多发病变的情况下，较少侵袭性的选择是可取的。治疗方式包括手术、术后放疗、先期或抢救性立体定向放射外科治疗和化疗。

伽玛刀放射外科（GKRS）是一种旨在精确控制肿瘤的微创策略，但其在NF2患者中的长期安全性和有效性数据仍然有限。此外，尚不确定NF2相关脑膜瘤的GKRS结果是否与散发性病例中观察到的结果一致，或者在这一独特人群中是否存在辐射诱导恶性转化的高风险。

本荟萃分析旨在评估GKRS治疗NF2相关脑膜瘤的有效性，重点关注肿瘤控制、生存结局和不良反应。

材料和方法

本研究是根据PRISMA指南进行的。作者系统地检索了Pubmed （MEDLINE）、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，以报告使用GKRS治疗NFII脑膜瘤患者的临床结果。使用R Studio中的随机效应模型分析数据。

本系统综述和荟萃分析是根据Cochrane干预措施系统评价手册和系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行的。由于本研究分析的数据来自先前发表的研究，因此不需要机构伦理审查委员会的批准或知情同意。

检索策略

PubMed （MEDLINE）、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库使用诸如“放射外科”、“伽玛刀”、“立体定向放射外科”、“神经纤维瘤病”和“NF2”等关键词进行系统查询。删除重复条目，由两位作者（F.C.G.和A.L.L.L.）独立筛选标题和摘要，然后根据预先确定的纳入标准对全文文章进行彻底审查。任何分歧都通过与资深作者（G.G.）的小组讨论来解决。

纳入和排除标准

对出版日期没有限制。符合条件的研究必须满足以下标准：(1)随机或非随机研究；(2)纳入诊断为神经纤维瘤病II型且至少有一个脑膜瘤接受过原发性或补救性伽玛刀放射外科治疗的患者；(3)相关临床结果的报告；（四）包括五名以上患者的。排除标准包括：(1)未以英文发表的研究；(2)未报告相关结果；(3)仅由个案报告、社论、评论、会议摘要或文献综述组成；(4)表示可能的种群重叠。在这种情况下，应优先列入最大的系列。

数据提取和结果评估

两位作者（F.C.G.和B.C.B.F.）使用标准化表格独立提取每项研究的数据，包括：作者、出版年份、纳入和排除标准、样本量、随访期、基线患者特征、治疗参数（如肿瘤体积、最大剂量、边缘剂量）和结局（如肿瘤控制、总生存期（OS）、神经系统进展死亡率和放射性副反应（RAE））。任何分歧都通过与资深作者的小组讨论来解决。对于以图形格式呈现数据的研究，使用Web Plot Digitizer v5.0提取数值。

统计分析和质量评估

所有统计分析均使用R Studio(版本4.2.3；R基金会统计计算，维也纳，奥地利)下的随机效应模型。分类结果汇总为95%置信区间（CI）的合并比例。采用Cochrane Q检验和I²统计量评估异质性；p值<0.10和I²> 35%被认为是显著的。纳入文章的偏倚风险采用非随机研究的ROBINS-I工具进行评估，由两位评论者（F.C.G, a.l.l.l）独立进行。采用漏斗图分析评价发表偏倚。

结果

6项研究，包括146名患者和665例脑膜瘤，符合纳入标准。中位年龄范围为32.5至40岁，中位最大剂量范围为24.5至32 Gy。最后一次随访时，665例肿瘤中有41例出现局部进展(6%；95% CI 4-9；²= 45%)。5年总生存率（OS）为90% (95% CI 79-96；I²= 40%)。22例(18%；95%CI 8-36；I²=70%)，其中20例为暂时性。肿瘤进展导致的死亡率为17% (95% CI 10-28；I²=48%)。在最后一次随访时，治疗病变中没有恶性转化的病例报告。

文献综述和研究选择

该检索策略在所有数据库中产生1,496个条目。在标题/摘要审查中删除了600个重复项，排除了578个重复项后，选择了22项研究进行全文审查。其中，17项符合一个或多个排除标准，我们的分析中只包括5项研究（图1）。在43至103个月的中位随访期间，确定了146例非重叠患者，共出现665例接受治疗的脑膜瘤。女性69例（47.5%），平均治疗年龄32.8 - 40岁。四项研究报告的肿瘤位置主要包括凸面脑膜瘤（219例，43.5%），其次是镰旁区（84例，16.7%）和矢状窦旁区（54例，10.7%）。其他常见部位为后颅窝（40,7.9%），天幕(30，6.0%)和桥小脑角（CPA）（15，3.0%）。其他部位包括侧脑室（11.2.2%）、前颅窝（12.2.4%）和蝶骨/中颅窝（19.3.8%）。脑室内脑膜瘤4例（0.8%），颅底肿瘤15例（3.0%）。其他不常见的部位，如松果体区、窦汇（torcular,）、横窦（transverse sinus,）、直窦、Galen静脉和嗅沟，占14例（2.8%）。28例患者（14.9%）以前接受过治疗，整个系列中有1例患者接受了剂量分阶段治疗，而其他患者接受了单次治疗。大多数纳入的肿瘤主要采用GKRS治疗，而该系列中有29例患者接受GKRS治疗复发性既往切除过的脑膜瘤。肿瘤平均体积为1.3 ~ 6.6 cm³。平均边缘剂量为12至16Gy，最大剂量为24至36Gy。研究特征的详细概述见表1。

结局汇总分析

肿瘤控制与5年生存率

最后一次随访时，665例肿瘤中有41例出现局部进展(6%；95% CI4-9；I²=45%)（图2）。在进展中的肿瘤中，1例采用剂量分期GKRS治疗。其中7例被切除，1例再次接受GKRS治疗。5年总生存率（OS）为90% (95% CI 79-96；I²=40%)。（图3）。

最后随访时RAEs和死亡率

142例患者中有22例发生RAEs (18%；95% ci 8-36；I²=70%)（图4），影像学检查显示8例病灶周围脑水肿，5例通过MRI发现放射性坏死，11例未见结构改变。症状包括癫痫发作5例，头痛、头晕、脱发3例，2例出现脱发，2例出现疲劳。4例患者出现未指明的副反应。2例需要手术干预，包括1例放射后脑水肿和1例可能的辐射引起的海绵状血管瘤，而所有其他病例均得到内科处理。该组中有一名患者因疾病进展而入院接受临终关怀。最后一次随访时神经系统进展导致的总死亡率为17% (95% CI 10-28；I²=48%)（图5），治疗的病变中没有恶性转变的病例报道。

敏感性分析

我们进行了“留一”分析，以确定结果中出现的异常值，其结果为1²> 35%。对于肿瘤对照和5年OS结果，删除一项研究将I²降低至0%，增加了前者的合并比例(4%；95% ci 3-7；I²=0%)，并逐渐减少后者(95% CI 87-97；²= 0%)[14]。对于RAE评估，没有单独的研究将异质性降低到低水平，而最显著的降低报告I²=42%，发生率降低(4%；95%可信区间7-24；最后，从死亡率结果中删除一项研究将I²降低至21%，同时将合并比例提高至19% （95% CI 12-29）。补充材料中报告了该评估的详细概述。

偏倚风险

根据ROBINS-I评估，两项研究评定为中度偏倚风险，两项评定为严重偏倚风险。所有确定的可能的偏倚来源都来自未控制的混杂变量，主要是由于所有纳入研究的回顾性。其中两项研究明确排除了先前因颅内肿瘤接受过手术切除的患者，将其评为中度风险，而其他研究则没有明确建立这些标准。详细的概述可以在图6中找到。

讨论：

本荟萃分析评估了GKRS作为NF2相关脑膜瘤的治疗方法，分析了其在肿瘤控制、生存结果和安全性方面的有效性。在包括141名患者和626名接受治疗的脑膜瘤的6项纳入研究中，GKRS显示出95%的肿瘤控制率和94%的总生存率。18%的患者发生了放射性副反应，其中大多数是一过性的，并得到了内科处理。治疗后病变未见恶性转化。这些发现表明，特别是对于多发病变或手术风险高的患者，GKRS是治疗NF2相关脑膜瘤的有效且相对安全的选择。

大多数肿瘤位于浅表地形，如凸面区、镰旁区和矢状窦旁区。虽然这些部位通常适合手术切除，但GKRS仍然是一种实用的替代或辅助治疗方法，特别是在这一人群中。NF2患者经常出现多发性或复发性脑膜瘤，使得重复开颅手术不切实际，增加了累积手术风险。尽管这些肿瘤位于表面，但大多数肿瘤邻近关键结构，如静脉窦或大脑皮层，在这些地方切除可能会带来更高的神经系统并发症风险。

GKRS治疗为控制肿瘤生长、术后残留疾病管理和治疗新生长病变提供了有效的、非侵袭性的选择。NF2相关脑膜瘤的跳跃生长模式进一步支持了其效用，其中集中，反复治疗可以维持长期的疾病控制。因此，尽管这些肿瘤位于表面，但照射仍然是减少发病率和实现持久肿瘤控制的基本策略。我们的研究结果表明，伽玛刀放射外科治疗（GKRS）NF2相关脑膜瘤具有较高的肿瘤控制率和5年总生存率（OS）。这些结果与先前报道的GKRS治疗散发性脑膜瘤的结果一致，其中肿瘤控制率在5年内经常超过90%，突出了放射外科治疗这些肿瘤的有效性和持久性。重要的是，我们的研究结果表明，5年OS比Champeaux-Depond等报道的87.8%增加，Champeaux-Depond等使用法国国家医疗数据库的数据分析了接受脑膜瘤手术切除的NF2患者的大队列。

由于回顾性研究固有的局限性，包括研究设计、患者选择和治疗策略的差异，作这类解释必须谨慎对待。肿瘤负荷、解剖位置和患者合并症等因素可能影响两项研究的治疗决策，并可能解释观察到的生存率差异。这些分析中观察到的高度异质性主要是由单一研究驱动的，其中包括较高比例的患者接受先前切除术的肿瘤的补救性治疗，因此可能呈现更具进袭性的疾病。然而，当比较接受初级治疗和补救治疗的患者时，他们没有报告这些结果的显着差异。然而，这表明GKRS治疗可能在这一特定人群中提供类似的生存结果，如果不是更好的话。在18%的患者中观察到RAEs，这在先前用GKRS治疗散发性脑膜瘤的研究中报道的范围内。不同的报告方法可以解释该分析中观察到的高度异质性，因为Liu等是唯一一项在报告辐射毒性时遵循不良事件通用术语标准的研究，该标准包含了比其他研究更广泛的定义，包括较轻的影响，可能导致观察到的发生率更高。此外，已知I²统计在荟萃分析中高估了异质性值，包括少数研究。尽管如此，这些影响大多是短暂的，并得到了保守的处理，只有4例需要手术干预，包括一例放射后病灶周围水肿和一例放射后5年可能引起的海绵状血管瘤。

最常见的不良反应包括病灶周围脑水肿和放射性坏死，以及轻微症状，如头痛、头晕和癫痫发作。这些发现表明，虽然GKRS存在与辐射相关并发症的风险，但这些事件通常是可控的，并且不会显著降低其总体安全性。在最后一次随访中，尽管局部控制率升高，但由于神经系统疾病进展而观察到的相对较高的死亡率可能与随着时间的推移新肿瘤的形成有关，与治疗目标无关，这已在许多患者中报道。此外，在纳入的研究中，中位随访时间为4至近10年，未报告恶性转化病例。此前有报道称，高达3%的散发性脑膜瘤患者出现了这种副作用，中位恶性变化时间为5年，发生在诊断后长达30年，手术和GKRS治疗的患者之间没有显著差异。此外，Evans等的一项研究报告称，当采用分次、不太适形的治疗方案时，NFII患者的恶性转化率明显较高。

因此，我们的研究结果表明，与散发性放疗相比，GMRS对NFII患者具有相似的安全性，并且可能比常规放疗治疗的结果更好。进一步的直接比较研究与延长随访期是必要的，以验证这一假设。此外，分子和遗传标记策略的应用是未来研究的一个有希望的途径，因为最近的研究一直在调查它们在预测神经放射外科手术安全性方面的功效。

局限性

本荟萃分析受到纳入研究数量少和分析数据的回顾性性质的限制。治疗参数的异质性，如处方剂量、边际剂量和随访时间，可能会影响结果测量，特别是辐射诱发的不良事件和肿瘤控制率。报告方法的差异，如副反应、进展和毒性评估的不同标准，进一步导致了观察到的异质性。虽然GKRS后没有恶性转边是令人放心的，但随访时间从4年到10年不等，可能不足以发现罕见的长期并发症，如继发性恶性肿瘤。此外，对回顾性队列的依赖增加了选择偏倚的风险，限制了研究结果的普遍性。最后，纳入非随机研究和缺乏NF2基因型或表型变异的标准化报告可能会掩盖影响治疗反应和结果的因素。

结论：

这些研究结果表明，伽玛刀放射外科治疗对伴有脑膜瘤的神经纤维瘤病II型患者提供了有效的肿瘤控制和良好的生存结果，具有相对较低的局部进展率和可接受的安全性。

伽玛刀放射外科（GKRS）为治疗NF2相关脑膜瘤提供了一种可接受且相对安全的治疗选择，特别是对于多发或手术无法切除肿瘤的患者。作者的研究结果表明，肿瘤控制率高，5年生存率好，放射性副反应发生率低，其中大多数是短暂的，药物可控制的。重要的是，没有恶性转变的病例被报道，尽管有限的随访期削弱了这些发现的稳健性。虽然这些结果支持将GKRS作为NF2多学科管理策略的一个有价值的组成部分，但需要进一步的长期随访前瞻性研究来证实这些发现，直接将该策略与其他方案进行比较，评估晚期并发症的风险，并比较初次治疗和补救治疗患者的结果。