【原】【文献快递】新辅助立体定向放射外科治疗大的脑转移瘤：国际、多中心、单臂II期试验

ICON伽玛刀 2025-04-26 发布于上海

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《Neurosurgery》杂志 2025 年4月14日在线发表加拿大多伦多Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network的Randa Higazy , Dianna Li , Ruth Lau ,等撰写的《新辅助立体定向放射外科治疗大的脑转移瘤：国际、多中心、单臂II期试验。Neoadjuvant Stereotactic Radiosurgery for Large Brain Metastases: An International, Multicenter, Single-Arm Phase II Trial》（doi: 10.1227/neu.0000000000003451. ）。

背景和目的：

以往的报道表明，脑转移瘤（BrMets）的新辅助立体定向放射外科（SRS）可以降低与辅助SRS治疗相关的放射坏死（RN）和脑膜复发的风险。我们报告了一项多中心II期试验（NCT03368625）单次新辅助SRS治疗大的脑转移瘤的治疗结果。

脑转移瘤（BrMets）是最常见的中枢神经系统肿瘤，发生在20%至40%的癌症患者中。BrMet治疗主要包括手术、放疗和选择性全身治疗。对于脑转移瘤数目有限的患者，立体定向放射外科（SRS）是首选的治疗选择，可以降低与全脑放疗（WBRT）相关的神经认知毒性风险。对于大的BrMets（定义为直径≥2cm或≥4cc），回顾性数据表明，与最终的SRS治疗相比，手术后辅助SRS治疗的肿瘤控制率和生存率更高。此外，随机III期试验表明，手术后辅助SRS治疗的肿瘤控制效果优于单纯手术的，即使是完全切除的肿瘤。与辅助WBRT相比，辅助SRS治疗导致的神经认知毒性发生率较低。也就是说，这种方法与放射性坏死（RN）的高发生率相关，为18%至30%，这可能归因于靶标描绘勾画的不确定性，从而增加了正常脑组织的辐射暴露。与辅助WBRT相比，准确定义靶体积的挑战也可以解释局部失效（LF）的风险增加以及辅助SRS治疗所独特的硬脑膜病（PMD）的风险。最近的研究结果还表明，延迟SRS治疗术后4周以上可导致切除部位更高的LF发生率，突显及时完成手术和放射治疗的临床意义。

Asher等首先描述了一种新的治疗策略，即术前SRS治疗大的BrMets。在回顾性分析中，与辅助SRS治疗相比，该方法显示症状性RN和柔脑膜病（LMD）的发生率降低，局部控制和总生存期（OS）相似。基于这些发现，我们对新辅助SRS （NaSRS）治疗进行了一项单臂、多中心的前瞻性II期研究。主要终点是1年内症状性（2+级）RN的发生率。次要终点包括1年局部和脑膜失效率、中位OS和2年颅内无进展生存期（iPFS）。

方法：

在3个中心招募需要切除1个指数BrMet和不需要切除多达9个非指数BrMet的患者，并针对2毫米边缘外扩的指数病变进行单次SRS （14-21 Gy）治疗，然后进行手术切除。非指数病变以明确的SRS治疗为目标。主要终点是1年内2+级RN影响指数病变的发生率。次要终点包括中位总生存期、2年颅内无进展生存期和1年局部失效率（LF），影响指数病变、柔脑膜疾病和硬脑膜疾病（the index lesion, leptomeningeal disease, and pachymeningeal disease.）。

研究设计与参与者

在3家医疗机构进行一项国际多中心、前瞻性II期试验（clinicaltrials.gov识别码：NCT03368625）。本研究获得了各参与医疗机构当地研究伦理委员会的批准，所有研究参与者都提供了书面的知情同意书。

累积目标为35例患者，其中30例可评估患者，需要达到至少80%的功率才能检测到NaSRS在12个月无症状的RN（根据不良事件通用术语标准[CTCAE] v4标准，RN的2级+率）改善15%，而术后SRS治疗的假设发生率为80%，基于对我们自己前瞻性维护的数据库和其他中心报告结果的分析，假设单侧I型错误率为0.05。

符合条件的患者为成年BrMets患者（年龄≥18岁），能够提供知情同意，并且Eastern Cooperative Oncology Group绩效状态≤2。患者有一个指数病变，适合切除，最大直径为2至5cm，另外不超过9个非指数病变（未计划切除）。非指数病变最大直径≤3cm，适合SRS治疗。排除标准包括先前针对主要病变或WBRT进行的颅放射治疗或有柔脑膜转移的证据。

治疗

NaSRS和SRS治疗采用多伦多（Elekta AB）的伽玛刀（GK）和柏林（Accuray）的射波刀（CK）。治疗体积由MRI确定，采用基于钆剂的对比T1和T2加权序列和计算机断层扫描，患者采用仰卧位并融合以确定治疗体积。使用对比MRI T1序列和计算机断层扫描勾勒出总肿瘤体积（GTV）， GK （Elekta AB）治疗用面罩或框架固定。对于指数病变，临床靶体积（CTV）定义为GK （Elekta AB）面罩患者GTV + 1mm外扩， GK （Elekta AB）框架和CK （Accuray）患者GTV + 2mm外扩。GK （Elekta AB）面罩患者的计划靶体积定义为CTV + 1mm外扩， GK （Elekta AB）框架和CK （Accuray）患者的计划靶体积定义为CTV + 0mm外扩。对于非指数病变，所有治疗系统的CTV与GTV相同，GK （Elekta AB）面罩患者的计划靶体积定义为CTV + 1mm外扩， GK （Elekta AB）框架和CK （Accuray）患者的计划靶体积等于CTV。

根据GTV测定剂量分次。对于指数病变，NaSRS以单次给量；剂量分别为<4.2 cc/ 20Gy、3例4.2 ~ < 8cc / 18Gy、3例8 ~ <14.4/ 17Gy、3例14.4 ~ <20/ 15Gy、3例20 ~ <50/ 14Gy。对于非指数病变，SRS治疗剂量分别为< 4cc / 21Gy、4 ~ 10cc / 18Gy、10 ~ 20cc或脑干/ 15Gy。所有SRS治疗计划均由多学科团队评估、评价和批准。

理想情况下，在SRS治疗后24-72小时内，不迟于SRS治疗后14天切除指数病变。切除范围（GTR /次全切除）根据外科医生的报告确定。

监测

所有患者在治疗后每8 - 12周随访一次脑MRI，随访1年，然后每3 - 4个月随访一次，前提是影像学和临床稳定。

结局

在基线和12周、6、9、12、18和24个月的随访中评估患者病史和体格检查、临床评估的东部肿瘤合作组表现状况、2+级不良事件评估、伴随用药和MRI扫描。对参与者的医疗记录进行了临床数据、治疗和结果的审查。

对于指数性病变，随访MRI显示结节性增强，认为是LF。在某些情况下，通过MRI灌注或[18F]正电子发射断层扫描和/或重复切除术来区分LF和RN。脑膜失效诊断基于MRI和临床症状和/或脑脊液分析。LMD的特征是颅神经增强或类似糖衣的图案，而PMD的特征是存在从硬脑膜出现，或位于天幕或脑室的增强结节，不累及颅骨，从手术瘤腔延伸≥1厘米。

死亡原因分为神经系统（因为任何中枢神经系统事件）或非神经系统。神经系统性死亡是指在没有其他已知原因的情况下，与影像学上的颅内进展和神经症状同时发生的死亡。

主要终点是根据CTCAEv4标准，指数病变部位1年内症状性RN的发生率，分级为2级或更高。症状性RN的定义是高剂量区变化增强，在NaSRS治疗后3至24个月进行评估，这些变化消退、不进展或经病理证实。单纯X线表现且无症状的RN病例被归为1级。

次要终点是1年指数病变的LF， 1年LMD和PMD的发生率，中位OS和2年iPFS。

统计方法

生存结果从NaSRS治疗之日起计算。OS定义为任何原因导致的死亡日期，在最后一次随访时对仍然存活的患者进行审查。iPFS被定义为颅内进展（由于LF、远处脑失效[DBF]或PMD）或神经系统性死亡的日期，并在最后一次随访日期或非神经系统性死亡日期进行审查。采用Kaplan-Meier法估计OS和iPFS的生存函数。从NaSRS日期到事件发生日期，使用累积发生率函数分析RN，将死亡视为竞争风险，并在最后随访时对无死亡病例进行审查。采用累积关联函数对LF、PMD和LMD进行分析。

从NaSRS日期到事件发生日期，将死亡和WBRT视为相互竞争的风险，并在最后对没有死亡或WBRT的病例进行随访时进行审查。在R 4.2.1版本中使用survival（版本3.5.7）和cmprsk（版本2.2.11）软件包进行统计分析。

数据可用性

研究数据存储在机构存储库中，并将在合理的要求下与通讯作者共享。

结果：

2018年4月至2022年11月，纳入35例患者；中位随访时间为11.8个月（IQR: 6.14, 15.9）。无患者发展为2+级RN。6例患者发生LF(1年发生率：18.0% [95% CI: 7.03, 32.9])；1例发生经典柔脑膜病变（1年发生率2.9% [95% CI: 0.21, 12.9]）， 1例发生硬脑膜病变（1年发生率3.2% [95% CI: 0.22, 14.6]）。中位总生存期为13.8个月（95% CI: 8.15, 22.4）， 2年颅内无进展生存期为29.5% （95% CI: 13.8, 63.1）。

病人的特点

在2018年4月至2022年11月期间，共有37名患者同意参与该研究。其中，1例患者在SRS治疗后拒绝手术干预，随后退出研究；另一例患者在接受治疗后立即失去随访，无后续资料（图1）。因此，最终分析包括35例患者（图1）。研究中位随访期为11.8个月（IQR: 6.14, 15.9），未死亡患者的中位随访期为15.3个月（IQR: 12.6, 24.2）。患者特征见表1。

最常见的原发癌症是肺癌（40%）和胃肠道癌症（20%）。在指数病变中，14.3% （n = 5）位于幕下。病灶中位最大直径为32 mm (IQR: 28.5, 35.5)，中位GTV为15.0 cc （IQR: 10.2, 19.2）。治疗数据见表2。所有患者均接受单次SRS治疗，范围为14至20 Gy（中位数= 17）。大多数患者，32例（91%）接受了GTR。34例患者从NaSRS到手术切除的间隔时间为1至8天（中位数= 3），符合方案指南。由于COVID-19感染，1例患者在NaSRS治疗后21天进行手术切除，超过了方案中处方的14天阈值。2例患者在3个月的随访前死亡，无法评估治疗后结果。没有与治疗相关的死亡。在33例可评估治疗相关毒性作用的患者中，8例经历了至少可能与干预有关的2+级AE，详细信息见补充数字内容1 （http://links.lww）。com/NEU/E704)。最常见的是2级恶心（n = 2）。1例患者出现围手术期伤口感染。

主要的结果

无患者发展为2+级RN。3例患者发展为1级RN，一年期1级RN发生率为8.57% (95% CI: 0.22, 14.6；图2)。所有3例均接受了17 Gy的治疗。他们的主要癌症类型是肺癌、胃肠道癌和肉瘤。中位适形性指数为0.91（范围：0.58,1.21）。

二次结果

6例患者在指标部位出现LF: 4例在6个月，1例在9个月，1例在12个月。1年生存率为17.96% （95% CI: 7.03, 32.9，图3A）。所有LF患者在初始手术时均行GTR；其中3例全部切除，2例部分切除，1例手术范围不详；n = 3接受17 Gy， n = 2接受15 Gy， n = 1接受14 Gy。中位GTV为16.11 cc（范围：12.37,36.88）。原发肿瘤组织学包括肺癌3例，肾细胞癌1例，胃肠道癌1例，泌尿生殖系统癌1例。当比较发生LF的患者与未发生LF的患者时，没有观察到SRS治疗特征或治疗体积的差异(补充数字内容2 [http://links.lww]。com/NEU/E705])。局部失效的治疗包括GTR后辅助SRS治疗（n = 1）、WBRT （n = 1）、针对手术瘤腔的调强放疗（n = 1）、SRS 治疗（n = 1）和密切观察（n = 1）。1例患者在LF后拒绝进一步治疗。

1例伴有小脑指数病变的乳腺癌患者在3个月的随访中被诊断为LMD。在术前影像学的回顾性回顾，它似乎有局灶性累及术前柔脑膜。此外，1例患者在肝细胞癌后顶叶BrMet整体切除后11个月发生PMD。两例患者均接受了补救性WBRT。LMD和PMD的一年发生率分别为2.86% （95% CI: 0.21, 12.9，图3B）和3.21% （95% CI: 0.22, 14.6，图3C）。

2年随访后，共有22例（63%）死亡。两例死亡是神经系统疾病；大多数（77%）死亡归因于转移性疾病进展（补充数字内容3 [http://links./NEU/E706]]）。中位OS为13.8个月（95% CI: 8.15, 22.4，图4A）。16例患者发生DBF，导致2年DBF率为46.26% (95% CI: 27.45, 63.2，补充数字内容4 [http://links./NEU/E707]])， 2年iPFS率为29.5% （95% CI: 13.8, 63.1，图4B）。

讨论：

在这篇文章中，我们报告了单次NaSRS治疗的多中心前瞻性II期试验的结果。值得注意的是，没有患者在NaSRS治疗后出现2+级RN。然而，LF的发生率高于预期。

手术切除后进行辅助SRS治疗与高RN率相关。一项比较NaSRS计划和辅助SRS计划的假设计划体积的研究表明，NaSRS与减少的治疗体积有关。我们假设，针对一个明确的病变，而不是一个不明确的空腔，将导致减少治疗体积，从而减少毒性。与此一致，我们的研究表明没有2+级辐射毒性病例。这与先前的NaSRS报告一致，报告症状性RN的发生率较低，从0%到7.1%不等。此外，我们观察到1级RN的发生率为8.6%，这也与先前报道的发生率为0%至10.5%的研究一致。一项回顾性比较研究表明，对于直径为> 2cm的病变，术后单次SRS与单次NaSRS相比，2+级RN的发生率明显更高.因此，我们的研究结果证实了与NaSRS相关的最小毒性。

我们的队列1年的LF发病率为18%。这一比率高于先前使用单次NaSRS治疗的回顾性研究报告的10.5%至20.8%。我们推测这些焦点失效是由于辐射剂量或体积不足造成的。所有病例均涉及GTR，大多数肿瘤整体切除；局部失效队列的中位术前肿瘤体积与整体队列相似，局部失效队列的组织学也不独特，包括肺癌、胃肠道癌、肾细胞癌和泌尿生殖系统癌。回顾性数据显示，分次NaSRS的1年生存率为5% - 7.5%，低于单次NaSRS的。一项比较新辅助单次SRS与分剂SRS的回顾性比较研究表明，分次组的LF发生率（7.5%）低于单组分组（15%）的。正在进行的临床试验正在探索这一策略。

另一个改善NaSRS局部控制的潜在策略是将CTV边缘外扩增加到2毫米以上，尽管这可能导致更高的毒性率。此外，我们强调NaSRS治疗后及时手术切除的重要性，因为延迟可能会影响结果。最后，Murphy等最近发表的一项I期研究。将最大尺寸为2至4厘米的肿瘤的NaSRS单次剂量增加到21 Gy， 4至6厘米的肿瘤增加到18 Gy。在他们的研究中，1年生存率为23.4%。在入选的35例患者中，3例发生g2+ RN。从这些结果来看，尚不清楚单独增加剂量是否足以改善局部控制。

辅助SRS治疗的一个独特的重要风险是PMD，据报道其发生率高达34%。这可能是因为手术切除时肿瘤溢出超出了辅助SRS边缘外扩。一些作者认为，NaSRS可以通过灭杀转移灶来降低这种风险，从而降低手术过程中将肿瘤细胞扩散到脑膜的可能性。与辅助SRS相比，NaSRS治疗在2年时报告的柔脑膜失效率显著降低。我们的研究发现，1年内轻脑膜和厚脑膜衰竭的发生率都很低。值得注意的是，在我们的研究中观察到的单个LMD病例可能早于治疗。因此，在预防脑膜播散方面，NaSRS可能比辅助SRS治疗更有效。