【原】【文献快递】重复立体定向放射外科治疗复发性脑转移瘤：回顾性比较既往放射外科治疗后局部进展和远处脑转移瘤

ICON伽玛刀 2025-04-28 发布于上海

展开全文

《Journal ofNeurooncology》杂志 2025年4月9日在线发表日本爱知县名古屋Aichi Cancer Center Hospital的Masamune Noguchi , Yutaro Koide , Yurika Shindo ,等撰写的《重复立体定向放射外科治疗复发性脑转移瘤：回顾性比较既往放射外科治疗后局部进展和远处脑转移瘤。Repeat stereotactic radiosurgery for recurrent brain metastases: a retrospective comparison of local progression and distant brain metastases after prior radiosurgery》（doi: 10.1007/s11060-025-05035-8. ）。

目的：

本研究评估了重复立体定向放射外科（SRS）治疗复发性脑转移瘤（BMs）的疗效和安全性，重点研究了局部进展（LP）和远处脑转移瘤（DBM）的失效模式。

脑转移（BMs）患者的新型全身疗法已经迅速发展，随着患者生存率的提高，复发性脑转移瘤的管理在临床实践中日益成为一项重大挑战。与传统的全脑放射治疗（WBRT）相比，立体定向放射外科（SRS）通常更适合脑转移瘤数目有限的患者，因为它在保留认知功能方面具有潜在的益处。虽然SRS治疗是不可切除脑转移瘤的标准治疗方法，但延长患者生存期可能会增加对既往SRS治疗后复发脑转移瘤的补救治疗需求。最近关于既往放疗后复发性脑转移瘤的多学科管理的文献建议根据复发病灶的分类（局部或远处脑）以及病灶大小、数目、位置、颅外疾病状态和最后一次颅内局部治疗与复发之间的时间间隔等因素来决定治疗方案。

重复SRS治疗的研究存在很大的异质性（表1）。一些研究在评估其疗效时没有区分局部进展（LP）和远处脑转移瘤（DBM），而另一些研究则关注其中一种模式。然而，很少有单独的研究分析评估重复SRS在两种复发模式下的疗效和安全性。

本研究旨在评估重复SRS治疗的有效性和安全性，重点关注先前SRS治疗后LP和DBM的失效模式。通过在一项研究中分析这两个队列，我们的研究结果可以为未来的前瞻性试验提供基础数据，以制定复发性脑转移瘤的补救治疗策略。

方法：

纳入接受首次SRS治疗新诊断的脑转移瘤患者（2011-2022年）和重复SRS治疗的脑转移瘤的患者（直到2024年6月）。疗程分为首次或重复SRS治疗，重复SRS治疗的分为LP（局部进展）和DBM（远处脑转移瘤）。主要终点为1年局部控制率（LCR）。次要终点包括生存和放射性坏死（RN）发生率。

研究设计和患者

这项回顾性研究纳入了来自医疗机构疾病数据库的患者，这些患者因新诊断的BM首次接受SRS治疗，并因复发而接受重复SRS治疗，直至2024年6月。机构伦理审查委员会批准了这项研究，所有参与者都提供了一份选择退出表格的知情同意书，声明除非参与者明确决定将自己排除在外，否则参与者将被纳入研究。

所有分析均按照相关指南和规定进行。根据以下标准选择符合条件的患者：(1)脑转移瘤经钆增强MRI诊断；(2) BM诊断时Karnofsky 一般表现状态（KPS）评分在60分或以上；(3) 2011 - 2022年间进行了首次SRS治疗；(4)重复SRS至2024年6月。在目前的研究中，SRS不用于手术前或手术后背景下。

排除标准包括(a) WBRT作为一线治疗，(b)术后放疗作为SRS治疗以外的第一次治疗，(c)治疗细节不明确（即处方剂量或分次数未知），(d)重复SRS治疗疗程超过10次。最后一个标准用于排除重复SRS治疗疗程数目异常高的单个病例，以防止对总体结果产生不成比例的影响。虽然收集了符合条件的患者人数、SRS治疗疗程和脑转移瘤的总数，但以疗程进行分析，并分为首次SRS治疗组和重复SRS治疗组。重复SRS治疗组进一步细分为LP组和DBM组。如果LP和DBM病变的疗程被包括在LP组。

立体定向放射外科治疗

正如我们之前的研究所述，SRS的资格是根据Karnofsky一般表现状态（KPS）、神经症状、肿瘤预后、存在颅外转移瘤（ECM）以及适当的全身治疗（ST）选择来确定的。候选人接受了1mm薄层对比增强MRI（对比后T1加权图像）来识别病变和制定治疗计划，所有可见病变都被勾画成目标体积。根据既定指南[2-4]，SRS采用直线加速器（LINAC）或伽玛刀手术（GKS）进行。GKS被认为有利于无症状的小而多发脑转移瘤病变患者（>10 - 15）。在LINAC患者的总肿瘤体积上，通常增加1-2 mm的计划靶体积（PTV）边缘外扩。相比之下，GKS治疗，特别是接受单次SRS治疗病例中，通常没有任何PTV边缘外扩（即0 mm）。

一般来说，小病灶采用单次SRS治疗，大病灶采用分次SRS治疗。对于直径<2 cm的病变，采用单次SRS治疗，边缘剂量为16-22 Gy。对于较大的病变，可考虑采用分次SRS治疗，典型方案包括27-30 Gy/ 3次（fx）或30-35 Gy/5次（fx）。

对于重复SRS，虽然治疗决定是个体化的（对大多数重复SRS治疗患者选择24-30 Gy/3 fx或30-35 Gy/5 fx），但通常首选分次照射以尽量减少辐射毒性。由于预后差、缺乏有效的全身治疗、肿瘤特点、技术困难或BM负荷过重等因素不适合SRS的患者进行WBRT。（WBRT患者未纳入本研究）。

在我们的医疗机构中，螺旋断层治疗（Hi-Art System, Accuray Inc., Sunnyvale， CA）一直使用到2017年，而Varian TrueBeam系统（Varian Medical Systems, Palo Alto， CA）从2018年开始使用。在整个研究期间使用Leksell伽玛刀（Elekta AB，斯德哥尔摩，瑞典）。螺旋断层治疗和TrueBeam系统都支持单等中心多靶点治疗，使用调强或容积调强弧线放疗。

随访

在SRS治疗之后，患者大约每三个月进行一次随访评估，包括对比增强MRI和临床评估。在复发性脑转移瘤病例中，重新评估进一步局部和全身治疗的资格。DBM被定义为新出现的颅内病变远离先前治疗的病变。LP被定义为过去辐照病变的疾病进展。我们的研究回顾了第一次SRS治疗的剂量分布图，以确定重复SRS治疗的病变是否位于先前的辐照野内。由于所有治疗的详细剂量和分次数据的可用性和一致性有限，我们没有计算累积生物剂量。与以往的许多研究一样，本研究根据MRI综合成像特征来区分LP与放射性坏死（RN），这些特征包括存在的对比增强、被治疗病变的大小增加、在最高辐射剂量区域的发生、周围血管源性水肿、相关肿块占位效应的可能性以及T2结节与T1增强区域的比例。

临床实践中，通常需要额外的随访和重复MRI成像以进行多学科确定临床疑似LP或RN。重复SRS治疗的适应证是由神经外科医生、放射肿瘤学家和原发疾病专家综合确定的，基于以下考虑：患者预后不严重，脑转移瘤复发数目有限，神经系统症状，有限的有效全身治疗或局部治疗更可取，补救性手术不可行的，ECM稳定。重复SRS治疗后的随访与首次SRS后的相同，每三个月进行一次MRI增强和临床评估。

研究端点

在这项回顾性研究中，主要分析了重复SRS治疗组的1年局部控制率（LCR）。LCR定义为重复SRS治疗后未发生LP事件的患者比例。由于LP事件仅包括在过去辐照病变的疾病进展中，其他事件（死亡或DBM）不计入事件。其他分析包括重复SRS治疗后的总生存期（OS）和RN的发生率。评估重复SRS治疗组（LP组和DBM组）的LCR和OS，并定义为从SRS开始到事件发生的时间。比较三组：首次SRS组、LP组和DBM组RN的发生率。RN的诊断基于连续增强MRI评估，必要时使用磁共振波谱或蛋氨酸正电子发射断层扫描-计算机断层扫描进行额外评估。

根据国际立体定向放射外科学会的建议评估RN的严重程度。ISRS 1级无症状，既往未使用过皮质类固醇。有症状的RN被分类为2级或更高级别的RN，需要类固醇、贝伐单抗或手术切除来治疗RN。LP组对同一病灶进行多个疗程的SRS治疗，仅统计与最近疗程相关的RN事件，以避免重复事件计数。因此，第一次SRS组的RN计数代表仅在初始脑转移瘤时进行SRS治疗且未进行重复SRS的病变中发生坏死。相比之下，在重复SRS的病变中发生的RN被视为LP或DBM组的一部分，这取决于重复治疗的分类。通过区分重复SRS与首次SRS治疗的病变中的RN，本研究旨在更准确地评估重复SRS对RN发病率的影响。进行单因素和多因素分析以确定影响LCR或RN事件的影响因素。

结果：

723个疗程（427例患者，4524例脑转移瘤）中，404个疗程（141例患者，2924例脑转移瘤）符合标准。141个疗程（775例脑转移瘤）进行了首次SRS治疗， 263例（2149例脑转移瘤）进行了重复SRS治疗，包括45例LP（38例，224例脑转移瘤）和218例DBM（126例，1925例脑转移瘤）。中位年龄为65岁，75.9%患有肺癌。LP与先前SRS的间隔时间较长（12.6个月对6.3个月，P < 0.001），但随访时间相似（12.4个月对13.7个月）。LP的1年LCR较低（72.4%比88.3%,P = 0.0022），尽管生存期相似（17.9比16.3个月）。LP的RN发生率较高（20.6%比5.7%,P < 0.001），有症状的RN发生率较高（13.3%比2.8%,P < 0.001）。多因素分析发现，LP失败是局部失败增加的重要因素（亚分布风险比[SHR] 2.35, P = 0.039）和RN （SHR 3.41, P < 0.001）。

病人

图1显示了本研究的流程图。在723个疗程（427例患者，4524例脑转移瘤）中，404个疗程（141例患者，2924例脑转移瘤）符合研究标准。中位年龄为65岁（四分位数范围：54-71岁），46%为女性患者。其中，141例患者接受了首次SRS治疗（141个疗程，775例脑转移瘤），随后对同样的患者进行了263个疗程的重复SRS（2149例脑转移瘤）。重复疗程中，LP组45个疗程（38例，224例脑转移），DBM组218个疗程（126例，1925例脑转移）。表2显示了患者的特征。

最常见的原发肿瘤组织学是肺癌（76%），其次是乳腺癌（9%）和胃肠道癌（8%）。所有重复SRS治疗疗程中，从先前SRS到再次SRS治疗的中位时间为6.9个月（LP: 12.6 vs DBM: 6.3个月，P<0.001），第一次SRS的中位随访时间为31.1个月，重复SRS的中位随访时间为13.5个月（LP: 12.4 vs DBM: 13.7个月，P=0.79）。对于重复SRS剂量，54%的LP组和90%的DBM组进行16-22 Gy的单次SRS。其余病例采用分次SRS治疗：27-30 Gy/3 fx在LP组占35%，在DBM组占8%，而30-35 Gy/5 fx在LP组占9%，在DBM组占2%。LP组3个疗程，DBM组1个疗程边际剂量未知，分次SRS作为重复SRS。关于SRS方式，62%的LP组病例和82%的DBM组病例使用伽玛刀手术，其余病例采用LINAC为基础的SRS治疗。

局部控制，生存和放射性坏死

LP组的1年LCR明显低于DBM组（72.4% vs. 88.3%， P=0.0022，图2A）。LP组有12例局部复发，DBM组有23例局部复发，1年累积发病率分别为23.6% （95% CI, 12.1-37.3%）和9.4% （95% CI, 6.0 - 13.8%， P=0.0026）。作为表S1中附加的补救性治疗，LP组5例（41.7%）患者和DBM组2例（8.7%）患者进行了手术。LP组4例（33.3%），DBM组16例（69.6%）行重复SRS。在LP组的12例局部复发患者中，2例（17%）通过进一步治疗成功补救，避免了中枢神经系统死亡：1例接受了手术，另1例接受了额外的重复SRS疗程，但随后发生了进行性RN。其余接受进一步放射外科治疗的患者，包括2例手术加重复SRS， 3例单独接受重复SRS， 2例接受WBRT的患者，在进一步补救性放射外科治疗开始后的中位176天（范围：43-530天）后死亡或失去随访。两组的中位生存时间相似（LP: 17.9个月，DBM: 16.3个月，P=0.35）。图2B显示了两组患者的生存曲线。141例患者中有48例发生任何级别的RN， 32例与重复SRS相关。DBM组126例患者中，19例（15.1%）发展为RN，其中13例（10.3%）为1级，5例（4.0%）为2级，1例（0.8%）为4级。在LP组中，13例（34.2%）患者发生任何级别的RN，其中7例（18.4%）为1级，3例（7.9%）为2级，1例（2.6%）为3级，2例（5.3%）为4级。12例有症状的RN（2级或更高）患者接受了类固醇治疗。共有10例患者（8.0%）接受手术切除，以区分局部复发和RN。其中7例经组织学证实为肿瘤复发并归类为局部复发事件。其余3例患者（2例来自LP组，1例来自DBM组）表现出明显的神经系统症状，病理诊断为4级RN。

首次SRS治疗的1年累积RN发生率为5.7%，LP的重复SRS治疗为20.6%，DBM的重复SRS治疗为5.7%，LP组的发生率明显高于DBM组（Bonferroni P<0.001，图3）。此外，LP组症状性RN（≥2级）的累积发生率高于DBM组（13.3% vs. 2.8%, Bonferroni P<0.001）。相比之下，首次SRS组与DBM组的RN发生率无显著差异（Bonferroni P=0.21）。

与局部控制和放射性坏死相关的因素

表S2给出了与LCR相关变量的单因素和多因素分析结果。多因素分析发现，LP失效模式（SHR 2.35 [1.04 - 5.30]， P=0.039）和最大肿瘤大小（1 - 2 cm vs. <1 cm, SHR 2.39 [1.10-5.20]， P=0.027）是影响局部控制的预后因素。表S3显示了与RN相关变量的单变量和多变量分析结果。在单因素分析中，LP失效模式、最大肿瘤长度>3cm以及与先前SRS间隔超过12个月是显著因素。然而，在多变量分析中，只有LP失败模式仍然是RN的显著负相关预测因子（SHR 3.41 [95% CI 1.18-9.90]， P<0.001）。对LCR和RN进行了局限于LP组的亚组分析，但在两种结果中均未发现有统计学意义的预后因素。

讨论：

本研究全面评估重复SRS治疗复发性脑转移瘤的结果，区分既往SRS治疗后的LP和DBM。我们的研究结果强调了这些失效模式在治疗反应和毒性方面的显著差异，强调了它们在补救治疗计划中的临床意义。LP组的局部控制率（1年LCR: 72.4% vs. 88.3%， P=0.0022）明显低于DBM组的，而RN的发生率（20.6% vs. 5.7%， P<0.001）高于DBM组的。

多因素分析发现，LP失效是LCR降低（SHR 2.35 [1.04 - 5.30]， P=0.039）和RN风险增加（SHR 3.41 [95% CI 1.18-9.90]， P<0.001）的独立预测因素，这表明在实现肿瘤控制的同时最小化毒性面临更大挑战。

尽管存在这些差异，但两组之间的OS没有显著差异（LP: 17.9个月vs. DBM: 16.3个月，P=0.345），这表明重复SRS治疗仍然是两组患者的可行选择。

然而，优化LP复发的治疗策略对于改善局部控制和降低RN风险至关重要。未来的研究应完善挽救性治疗方案，包括剂量分割策略、全身治疗整合和先进的成像技术，以更好地区分肿瘤进展和放射性改变。

当前研究的优势在于它在单一研究中评估了重复SRS治疗复发性脑转移瘤的有效性和安全性，明确基于先前SRS治疗后的失效模式（LP vs. DBM）。虽然重复SRS治疗后需要进一步随访以评估长期肿瘤控制和晚期毒性，但本研究提供了有价值的数据，从初始SRS治疗开始的中位随访时间为31.1个月。先前关于复发性脑转移瘤的补救性放射外科治疗的研究回顾性分析了高度异质性的队列，很少通过失效模式来比较结果。然而，在当前SRS治疗不断增加的时代，区分这些模式至关重要。最近的一些研究报告了结果，要么是LP队列，要么是LP和DBM混合队列。一项针对重复SRS治疗的LP8项回顾性研究的荟萃分析报告，估计1年LCR为69.0%。然而，该荟萃分析显示出高度异质性，表明研究之间存在显著差异。报道的重复SRS治疗LP失效模式的的1年LCR范围从54%到94%不等，这可能是由于原发肿瘤组织学、全身治疗、治疗计划的差异，以及诊断实际肿瘤进展与放射性改变的挑战。

与DBM组相比，对于局部进展和严重RN， LP组患者在重复SRS治疗后更有可能需要补救性手术（表S1），这表明需要多学科方法来治疗LP。随着有效的全身治疗方案的出现，人们开始关注全身治疗与SRS同时使用，特别是其对RN风险和治疗效果的影响。一些研究明确地将抗体-药物偶联物与症状性RN的较高发生率联系起来。同时，对于较大的脑转移瘤，分割SRS治疗更受青睐，以改善局部控制，同时将毒性降到最低。在目前的研究中，LP组比DBM组更频繁地使用分次SRS治疗 (44% vs. 10%， P<0.001)，但先前SRS治疗剂量和重复SRS治疗剂量与RN的发生率无关。除了LP/DBM失败模式和SRS剂量外，肿瘤大小、转移瘤数目和先前SRS治疗的间隔时间也被认为是影响RN风险的潜在因素。

极少数前瞻性试验评估了重复SRS治疗。正在进行的Re-TREAT试验（NCT05126875）是一项前瞻性、多中心II期研究，旨在评估补救性SRS治疗LP病变的疗效和毒性。需要进一步的前瞻性研究来评估和确定最佳的抢救管理策略，包括与先前SRS的间隔时间、LP/DBM失效模式、补救治疗病变大小和剂量分割策略。

我们的研究有一些局限性。首先，作为一项单中心回顾性分析，治疗决策没有预先规定，并且在医生和患者之间存在差异，导致治疗方法的潜在异质性。重复SRS治疗的决定是通过多学科讨论做出的，反映了患者的个体特征和医生的偏好。此外，LP组和DBM组之间的基线差异可能会影响治疗决策和结果。其次，该研究没有考虑SRS治疗平台之间的剂量学差异，也没有估计整个治疗过程中的累积生物剂量。然而，我们回顾了剂量分布图，以评估治疗野之间的空间关系。第三，与其他回顾性研究类似，基于MRI综合成像特征将LP与RN区分开来。由于缺乏标准化的诊断标准，观察者之间的差异仍然是一个潜在的问题。