GMP缺陷风险分级

PURPOSE目的对企业检查中记录的缺陷根据其风险进行分类。确保食品与健康产品检查部（检查机构）的检查员采用一致的标准，在企业检查后进
行分级。将检查机构不认可的情况，以及导致检查后判为不合格（NC）的情况告知制药行业。BACKGROUND背景企业检查过程
中，检查员应记录偏离《食品和药品法》和现行版GMP指南的偏差，这些偏差会作为缺陷出现在检查结束通知中。检查员根据这些缺陷作出判断，
并给出综合性的推荐意见，即延续或颁发《企业许可证》（评定等级为符合C）或不延续或不颁发《企业许可证》（评定等级为不符合NC）。获得
不符合（NC）的评定等级可能会给企业带来严重的后果，即可从实施重大的整改措施到暂时停业或吊销《企业许可证》（EL）。因此，所有不符
合（NC）的情况必须有明确的定义，没有歧义，并有相适应的法规直接支撑。SCOPE范围在加拿大，药品的定义涵盖了范围很广的各类
产品，从药品、生物制品到天然的健康产品（如顺势疗法制剂和草药）。本文依照现行版GMP指南制订，适用于所有《食品药品法》C部第2类
所规定的产品。人们已认识到，对是否符合GMP的审评与相关风险有关联，这些风险应综合考虑偏差的性质、严重程度以及所评估产品的类别
。但不管是哪类产品，大多数涉及假药、欺诈或篡改产品或数据的情况都会导致不符合（NC）的评定结果。DEFINITIONS定义:
以下定义是对已有术语的补充，这些术语收载在现行版GMP指南或GMP指南所依据的其它相关文件中。Observation缺陷:
是指药品企业检查过程中，所有检查员记录的偏差或不足，这些偏差或不足经确认后写入检查结束通知中。缺陷分为“严重”、“主要”和“其它
”，并分别用1（对应“严重”）、2（对应“主要”）、3（对应“其它”）表示其风险等级。Criticalproduct极高风险产
品§?narrowtherapeuticwindow治疗范围窄§?hightoxicity高毒性§?ster
ileproduct无菌产品§?biologicaldrug生物制品§complexmanufacturin
gprocess:生产工艺复杂：
其它品种（中国特有）Assignmentoftherisktoanobservation缺陷的风险评定
所评定的风险与偏差的性质与出现次数有关。一般而言，当涉及的产品为低风险产品时，附录1中所述的缺陷不会被评定为1类风险，除非发现极
端情况当属2类风险的缺陷重新评估为1类风险（标有箭头的属2类风险的缺陷）时，这种情况应立即引起企业负责人的注意，应向企业进行适当
解释，解释的内容应记录在IRS“检查报告总结”的“检查员意见”栏中。Assignmentoftheinspectionr
ating检查结果分级的评定Risk2observation:2类风险缺陷Risk3observations:3
类风险缺陷ACratingwillbeassignedinallsituationswhere
onlyRisk3observationsarenoted.如果仅记录有3类风险的缺陷，则评定为符合（C）。风
险管理活动通常，但并不总是，需要多学科的团队参与。当形成一个团队时，应当要包括适当领域的专家(例如，质量部门、商业开发、工程、药政
、生产运行、销售和市场、法律和临床)，及精通质量风险管理过程的个人。决策者应当：?takeresponsibilityf
orcoordinatingqualityriskmanagementacrossvariousfunctions
anddepartmentsoftheirorganization;and负责在其组织内各职能部门间协调质量风险管理；
以及，?assurethataqualityriskmanagementprocessisdefined,d
eployedandreviewedandthatadequateresourcesareavailable.确
保明确，开展与评审了质量风险管理过程，并有适当的资源。风险评估：其包括辨识危险因素与暴露在这些危险因素相关风险的分析和评估。质量
风险评估开始于一个明确的问题或风险问题。当被讨论的风险被明确定义后，则将会很容易确定适当的风险管理工具和需要用于风险问题说明的资料
类型。在风险评估时，作为明确定义风险的辅助工具，通常如下这三个基本问题是非常有用的：1.Whatmightgowrong
?什么可能出错?2.Whatisthelikelihood(probability)itwillgowron
g?会出错的可能性(概率)是什么?3.Whataretheconsequences(severity)?结果(严重
性)是什么?风险辨识：其是指参照风险问题或问题描述，系统地运用信息来辨识危险因素。这些信息可能
包括历史数据、理论分析、意见以及风险涉众的考虑。风险辨识关注“什么可能出错?”这个问题，包括辨识可能的结果。这为进一步的质量风险管
理过程奠定了基础。风险分析：其是对风险所关联已经辨识了的危险因素进行估计。它是对发生事件可能性与及灾害严重性
进行定量或定性过程。在一些风险管理工具中，探测伤害的能力(可检测性)同样是在估计风险中的因素。质量风险管理QUALITY
RISKMANAGEMENT孟子：生于忧患，死于安乐孔子：君子不立于危墙之下《易传》：安而不忘危，存而不忘亡第四节
质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文
件应当与存在风险的级别相适应RiskClassificationofGMPObservations,2003edit
ionGMP缺陷的风险分类2003版HealthProductsandFoodBranchInspectorate
健康产品与食品检查部Guide-0023指南-0023TABLEOFCONTENTS目录1.0PURPOSE目
的................................................................
...................................................42.0BACKGRO
UND背景...........................................................
..............................................43.0SCOPE范围....
.................................................................
....................................................44.0DEFINI
TIONS定义:.......................................................
....................................................55.0GUIDE
指南...............................................................
..........................................................85.1
Assignmentoftherisktoanobservation缺陷的风险评定.................
............................85.2Assignmentoftheinspectionr
ating检查结果分级的评定.............................................85.
2.1Risk1observation:1类风险缺陷..................................
..................................85.2.2Risk2observation:2
类风险缺陷............................................................
........95.2.3Risk3observations:3类风险缺陷....................
.................................................95.3Additional
guidance补充指南...................................................
.........................................9Appendix1附录1......
.................................................................
...................................................11Appendix2
附录2............................................................
..............................................................14
Appendix3附录3.................................................
.................................................................
........25Observation缺陷:Criticalproduct极高风险产品:Highriskpr
oduct高风险产品:LowRiskproduct低风险产品:Theoverallinspectionrating
assignedisbasedontheriskinvolvedtakingintoaccountthena
tureandextentofthedeviationswiththecategoryofproductse
valuated.所有检查结果是根据相关风险评定的，这些风险综合考虑了偏差的性质、严重程度以及所评估产品的类别。Risk1
observation:1类风险缺陷当检查中记录有1类风险的缺陷，即评定为不符合（NC）。这类情况应立即引起企业负责人的注
意，并应及时向检查机构的管理层报告。如果检查员认为产品会导致重大健康危害，可以启动适当的强制措施。一般而言，当检查中记录有
2类风险的缺陷，即评定为符合（C），但在下列情形下，评定为不符合（NC）：当检查中记录的大量2类风险的缺陷，显示出企业未对工艺
和操作进行足够的控制。许多前次检查发现的属2类风险的缺陷重复出现，显示出企业：没有按照前次检查后提交的计划实施整改措施，或没
有及时采取足够的预防措施以防止此类偏差再次发生。Risk1(Critical)Observations1类风险（严重）缺陷
PremisesC.02.004厂房-Noairfiltrationsystemtoeliminateair
bornecontaminantsthatarelikelytobegeneratedduringfabrica
tionorpackaging.无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。-Generalizedmalfu
nctioningoftheventilationsystem(s)withevidenceofwidesprea
dcross-contamination.大范围交叉污染的证据表明通风系统普遍存在故障。-Inadequatesegre
gationofmanufacturingortestingareasfromothermanufacturing
areasforhighriskproducts.生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。Equipm
entC.02.005设备-Equipmentusedforcomplexmanufacturingopera
tionsofcriticalproductsnotqualifiedandwithevidenceofmal
functioning.极高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。PersonnelC.02.
006人员-IndividualinchargeofQualityControl(QC)orproduct
ionforafabricatorofcritical/highriskproductsdoesnotho
ldauniversitydegreeinasciencerelatedtotheworkbeingcon
ductedanddoesnothavesufficientpracticalexperienceintheir
responsibilityarea.极高风险、高风险产品生产企业的质量控制（QC）或生产负责人无与其从事工作相关领域的大学
学历，且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。SanitationC.02.007C.02.008卫生-Evidence
ofwidespreadaccumulationofresidues/extraneousmatterindic
ativeofinadequatecleaning.有证据表明存在到处有残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。-Evi
denceofgrossinfestation.有大量虫害的证据。RawMaterialTestingC.02.0
09C.02.010原辅料检验-Evidenceoffalsificationormisrepresentati
onofanalyticalresults.有证据表明伪造或篡改分析结果。-Noevidenceoftesti
ng(COA)availablefromthesupplier/synthetizerandnotestin
gdonebytheCanadianfabricator.无证据表明供应商／生产商已做检验（出具检验报告），且加拿大境
内的生产企业也未做检验。ManufacturingControlC.02.011C.02.012生产控制-Now
rittenMasterFormula.无书面的生产处方。-MasterFormulaormanufacturi
ngbatchdocumentshowinggrossdeviationsorsignificantcalcula
tionerrors.生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。-Evidenceoffalsifica
tionormisrepresentationofmanufacturingandpackagingorders.
有证据表明伪造或篡改生产和包装指令。QualityControlDepartmentC.02.013C.02.014C
.02.015质控部门-NopersoninchargeofQCavailableonpremisesi
nCanada.加拿大境内的工厂中无质量控制（QC）负责人。-QCdepartmentnotadistinct
andindependentunit,lackingrealdecisionalpower,withevidenc
ethatQCdecisionsareoftenoverruledbyproductiondepartment
ormanagement.质量控制部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量控制部门的决定常被生产部门或管理层否
决。FinishedProductsTestingC.02.018C.02.019成品检验-Finished
productnottestedforcompliancewithapplicablespecifications
bytheimporter/distributorbeforereleaseforsaleandnoevid
enceisavailablethattheproductshavebeentestedbythefabri
cator.批准放行销售前，进口商／分销商未按照所适用的质量标准对成品进行检验，且无证据显示生产企业已完成检验。-Evid
enceoffalsificationormisrepresentationoftestingresults/f
orgeryofCOA.有证据表明伪造或篡改检验结果／伪造检验报告（COA）。RecordsC.02.020toC.
02.024记录-Evidenceoffalsificationormisrepresentationofr
ecords.有证据表明伪造或篡改记录。StabilityC.02.027C.02.028稳定性-Nodata
availabletoestablishtheshelf-lifeofproducts.无确定产品效期的数据。
-Evidenceoffalsificationormisrepresentationofstabilitydat
a/forgeryofCOA.有证据表明伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告（COA）。SterileProdu
ctsC.02.029无菌产品-CriticalsterilizationcyclesbasedonProba
bilityofSurvivalnotvalidated.采用残存概率法的关键灭菌程序未经验证。-Waterfo
rInjection(WFI)systemsnotvalidatedwithevidenceofproblems
suchasmicrobial/endotoxincountsnotwithinspecifications.
注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。-Nomediafillsperformed
todemonstratethevalidityofasepticfillingoperations.未做培养基灌
装验证以证明无菌灌装操作的有效性。-Noenvironmentalcontrols/Nomonitoringfor
viablemicroorganismsduringfillingforasepticallyfilledprod
ucts.无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。-Asepticfillingoperationsmaintainedfollowingunsatisfactoryresultsobtainedformediafills.培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。-Batchesfailinginitialsterilitytestreleasedforsaleonthebasisofasecondtestwithoutproperinvestigation.未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONISATIONOFTECHNICALREQUIREMENTSFORREGISTRATIONOFPHARMACEUTICALSFORHUMANUSE人用药注册技术要求国际协调会议ICHHarmonisedTripartiteGuideline人用药注册技术要求国际协调会议三方协调后的指南QualityRiskManagement质量风险管理Q9CurrentStep4version现行第四步版本dated9November20052005年十一月9日