探讨ACS患者抗血小板治疗新策略
中国医学科学院阜外心血管病医院高润霖循证证据分析与氯吡格雷相比，替格瑞洛增强疗效的同时不增加出血对ACS患者进行抗血小板治疗的主要目的是减少再发缺血事件的风险，改善患者远期转归，而如果在抗栓治疗过程中发生出血事件，其对患者中远期转归的不良影响甚至会超过再发缺血事件。因此，在治疗ACS患者时，控制出血风险和处理进一步的缺血事件同样重要。抗血小板药物增强疗效而不增加出血具有重要临床意义。CURRENT-OASIS7、TRITON-TIMI38、PLATO研究等评估了各种不同的血小板抑制剂对ACS的治疗有效性和安全性。CURRENT-OASIS7研究CURRENT-OASIS7研究入组患有ACS且计划早期实施经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，比较标准剂量氯吡格雷和双倍剂量氯吡格雷的疗效及安全性。2×2析因设计中，同时评估了维持1个月的阿司匹林每日大剂量（300~325mg/d）和小剂量（75~100mg/d）的疗效。结果显示：大剂量阿司匹林有效性及出血发生率与小剂量无显著差异；双倍剂量氯吡格雷组主要心血管事件及支架血栓发生率显著降低，但严重出血增加；上述获益主要见于PCI组，非PCI组无明显获益。TRITON-TIMI38研究TRITON-TIMI38研究结果则显示，对于接受血管成形术的ACS患者来说，与氯吡格雷对照组相比，应用普拉格雷治疗减少了包括心血管死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点事件及支架置入后血栓形成，但同时增加了严重出血事件（P=0.03），其中包括致死性出血。PLATO及PLATOINVISIVE亚组研究PLATO研究结果显示，与氯吡格雷对照组相比，替格瑞洛明显降低包括心血管死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点事件风险，同时心血管死亡率及支架置入术后血栓形成也显著减少，而严重出血事件无显著差异。PLATO-INVISIVE研究亚组入组13408例受试者，结果与PLATO研究结果一致：对于计划接受有创治疗[包括PCI和冠脉旁路移植治疗（CABG）]的ACS患者，相对于目前标准剂量氯吡格雷抗血小板治疗，替格瑞洛能够显著降低其主要终点事件（9.0%对10.7%，P=0.0025）、确定的支架血栓及总支架血栓的发生率。尽管接受有创治疗会使患者处于出血高危状态，但相比氯吡格雷，替格瑞洛在显示有效性的同时并未增加严重出血事件（11.5%对11.6%，P=0.88，图1）。?
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上述三项研究显示，对于准备进行有创治疗的ACS患者，加倍剂量氯吡格雷治疗使心血管事件和支架血栓减少，但严重出血增加；而普拉格雷在提高有效性同时也增加出血并发症。令人欣喜的是，PLATO相关研究证实，替格瑞洛与氯吡格雷治疗相比，在减少病死率、心肌梗死及支架内血栓发生的同时，不增加严重出血事件，无论原先是接受标准的300mg负荷剂量氯吡格雷，还是600mg的加倍剂量，患者都能从替格瑞洛治疗中获益。
作用机制探讨全新化学结构的口服ADPP2Y12受体抑制剂——替格瑞洛抑制血小板活性的噻吩并吡啶类药物包括两类，一类不可逆抑制二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体活性，如氯吡格雷、普拉格雷。其中，氯吡格雷是目前使用最广泛的ADPP2Y12受体抑制剂，但其存在不足之处：氯吡格雷是一种前体药物，在体内需要经肝脏转化，由此导致药物起效延迟，作用中止缓慢，血小板抑制不完全，同时随血小板抑制水平的不同，抗血小板效果的个体差异也很显著，有多达1/3患者存在血小板抑制不足，通常称为“氯吡格雷无反应者”。普拉格雷是一种新型的噻吩并吡啶类药物，吸收入循环系统后，被羧酸酯水解酶代谢并且很快在血液中检测不到。氯吡格雷依赖于CYP450转化成活性代谢产物，需要2步，而普拉格雷只需1步。普拉格雷能更有效吸收并快速转化为活性代谢产物，是一种比氯吡格雷更有效的ADP受体抑制剂。但普拉格雷较高的出血并发症削弱了其抗拴疗效获益。另一类则为可逆结合的ADPP2Y12受体抑制剂，如替格瑞洛、坎格瑞洛，停药后血小板活性迅速恢复，这种特性可能使需要急诊手术的患者受益。同时可提供更加稳定的血药浓度，这对于那些患有可诱导快速血小板更新合并症的患者（如糖尿病）更有意义。坎格瑞洛作为ADP类似物，具有双向清除、高效性、迅速起效及可逆性等优点。但是已结束的两项研究显示，坎格瑞洛并未减少PCI后48h内的死亡、再梗死及紧急血运重建率。替格瑞洛属于全新化学结构的口服ADPP2Y12受体抑制剂（图2），它通过把受体锁定在非活化状态抑制其构型变化。受体在替格瑞洛分子离开后依然具有功能，ADP仍然能结合到原来的结合点上。受体受抑制程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛浓度。上述抗血小板机制不同，使替格瑞洛具两方面优势：①直接发挥作用。由于为非前体药，替格瑞洛无需经代谢活化，可快速产生抑制效应。可逆性结合，因此与氯吡格雷相比，更快失去效应，循环中所有血小板均可恢复功能。
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相关指南更新PLATO研究推动抗血小板治疗策略的改变基于替格瑞洛在临床研究及抗血小板机制方面的优势，2010年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）联合发布的心肌血运重建指南，首次将P2Y12受体抑制剂——替格瑞洛列入指南的类推荐行列。随后，2011年更新的ESC非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）治疗指南明确推荐替格瑞洛用于所有中/高缺血事件风险的NSTE-ACS患者（无论初始治疗策略如何及是否接受了氯吡格雷预处理），同年发表的美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心血管影像与介入学会（ACCF/AHA/SCAI）PCI指南、AHA/ACCF二级预防指南等也作出了相似的推荐。最新发表的2012年中国PCI指南中，替格瑞洛也被推荐用于PCI患者的抗栓治疗，不仅在NSTE-ACS患者中获得与氯吡格雷相同证据等级（C）的推荐，而且在ST段抬高型心肌梗死STEMI患者中，替格瑞洛（B）获得推荐的证据等级更高于氯吡格雷（C）。由此可见，药物的发展、循证证据的发展都在不断地推动我们优化抗血小板治疗药物的选择。对于ACS患者来说，抗血小板药物在发挥疗效的同时，出血是主要的不良事件，也是临床医师和患者共同担心的问题。因此，临床医师必须权衡各种药物潜在的获益和风险，审慎选择抗血小板药物。从机制上来说，可逆性的血小板抑制剂替格瑞洛比氯吡格雷具有更强的P2Y12受体抑制作用以及起效快、撤药后血小板功能迅速恢复等特性，同时严重出血发生率无明显增加，这已得到临床研究的证实。鉴于此，替格瑞洛也获得多项指南推荐成为ACS患者更为有效、安全的替代治疗。
转载自中国医学论坛报
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