第八章遗传与肿瘤发生CancerGenetics遗传与肿瘤发生前言肿瘤发生的遗传现象癌基因肿瘤抑制基因肿瘤的多步骤发
生和癌基因组解剖学计划前言肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移进入其它组织器官，而侵袭到其
他部位肿瘤的恶性程度较高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭，最后导致死亡。同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传
因素和环境因素共同作用的结果第一节肿瘤发生的遗传现象染色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈
单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。一、单基因遗传的肿瘤（一）视网膜母细胞瘤（R
etinoblastoma，RB)儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤。发生率约1/21000～1/10000。临
床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。
视网膜母细胞瘤（RB）（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)二、多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一
些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患
者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也与遗传因素有关，AHH诱导活性与肺癌易感性相关。
三、染色体畸变与肿瘤大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。干系（stemline）
在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系，干系的染色体数目称为众数（mo
delnumber）旁系（sideline）同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点
经分裂、增殖而成的克隆同一突变细胞
但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。克隆演化（cloneevolution)主导克隆---干系(s
temline)--众数(modalnumber)非主导克隆---旁系(sideline)
例如：慢性粒细胞性白血病（CML）中的费城染色体（Philadelphiachromosome）Ph小体的形成肿瘤特异的染
色体标志视网膜母细胞瘤的i（6p）、del（13）（q14.1）Burkitt淋巴瘤的t（8;14）（q24；q32）视网
膜母细胞瘤的13q14-甲状腺瘤的inv（10）（q11q21）脑膜瘤的22q-或-22，CML急性变呈现的+8和17q+
急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中间缺失（11p13→p14）结肠息肉的+8或+14，鼻咽癌的t（1；3）（q41
；p11）乳腺癌中的涉及1q的易位等。四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性共济失调性毛细血管扩张症Bloom综合征
着色性干皮病Fanconi贫血症诊断要点：幼年发病，常有同胞发病史；患儿生后皮肤和眼对日光敏感，畏光，在面部等暴露部位
出现红斑，褐色斑点及斑片，伴毛细管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌，鳞癌及恶性黑素瘤。1．避
免日晒，不宜室外工作。2．25％二氧化钛霜外用。3．肿瘤及早切除。一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的
基因病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）：逆转录病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。原癌基因（proto-onc
ogene，pro-onc）正常细胞内存在的、参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。细胞癌基因（cellularonc
ogene，c-onc）：细胞中正常的原癌基因又被称为细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）。它们在进化上有
高度的保守性。细胞癌基因按照其功能不同可以分为：生长因子(growthfactor)，刺激细胞增生：sis癌基因的产物
是血小板生长因子（PDGF）β链，可促进间质细胞的有丝分裂；核内转录因子类细胞癌基因(transcriptionfactor)
：与细胞核结合，调节某些基因转录和DNA的复制，促进细胞的增殖。例如，myc癌基因的产物与DNA结合后可引起DNA的复制。二
、原癌基因的突变与肿瘤发生点突变原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细
胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。 染色体易位由于染色体断裂与重
排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。由于易位而改变了基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的
融合基因（fusionalgene）。Ph染色体的这种易位可能是引起癌变的原因22号染色体上的原癌
基因abl易位到9号染色体的BCR基因处，形成一个嵌合蛋白，它比正常的abl蛋白要长，酪氨酸激酶活性增强。病毒诱导与启动子插
入原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子,如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（longte
rminalrepeatsequence，LTR），也可被激活。第三节肿瘤抑制基因（recessiveoncogene）
一、视网膜母细胞瘤的RB1基因视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性肿瘤，发病率约l/20000个活婴，大约40％的
视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细胞遗传一个突变的RB1基因。RB1基因已定位于13q14.1-q14.2，全
长约200kb，有27个外显子，基因编码924个氨基酸残基的核磷蛋白（Pl10RB1），分子质量为110000。RB1基因编码的蛋
白调控细胞的分裂与增殖，它可结合于E2F蛋白并使其失活，而E2F蛋白属一种转录因子，它对细胞分裂由G1期、S期的是一个必要蛋白质。
RB1基因不仅在视网膜细胞中表达，也在其他组织中有表达。二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时，已经携
带了一个生殖细胞系的突变，此时若在体细胞（如视网膜细胞）内再发生一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病年龄较早；而
散发性的视网膜母细胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般较晚。遗传性肿瘤与散
发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释二、p53等其他一些常见的肿瘤抑制基因p53基因定位于17p13.1，其编码的蛋
白质含375个氨基酸残基，其突变与近50％种类的癌发生有关。NM23基因编码由153个氨基酸残基组成的蛋白质。NM23
基因家族中有两个成员：NM23H1和NM23H2，均定位于17q21.3，NM23基因参与乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。
一、肿瘤单克隆起源学说致癌因子促癌因素细胞
突变细胞转化癌细胞克隆二、两次打击学说Alfre
dKnudson两次打击（twohit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变
遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发性肿瘤TheEndKnudson(1971)二次突变理论Rb
formationrequirestheoccurrenceoftwoseparatemutationevent
sinaretinalcelllineage.二次突变假说（two-hithypothesis）p53是
一类细胞周期的调控因子，使细胞维持在静止期甚至使细胞产生自杀作用，除非有合适的条件使细胞进入周期过程。p53的功能形式为一个四聚体
，p53基因座上的两个等位基因均参与编码四聚体中的亚基，一个p53等位基因的突变可以使整个p53的活性丧失，p53的基因突变就表现
为“显性失活（dominantnegatives）”的特征。NM23基因是1988年由Steeg首先从黑色素瘤K-
1735细胞系中通过削减杂交（subtractivehybridization）方法克隆到的能抑制癌细胞转移的基因。NM23基因
是一种肿瘤转移抑制基因，表达水平在低转移性肿瘤中明显低于高转移性肿瘤。将NM23基因转染到高转移肿瘤细胞中，可使癌细胞转移潜能下降
。目前发现NM23基因参与乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。第四节肿瘤发生的遗传学说证据：1/特异性标记染色体
2/G6PD活性的检测临床意义：1.作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在Ph1染色体；
2.化疗后Ph小体可消失，因此Ph小体的有无又可作为判定治疗效果的一种指标；3.用于早期诊断——Ph1染色体先于临床症状
出现。t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）Burkitt淋巴瘤(BL)t(8;14
)(q24;q32)※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。※某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。※大多数实体瘤中很少有恒定的
标记染色体。染色体异常将导致不同分子事件的发生，包括基因激活、失活、转录异常、扩增等，继而导致细胞代谢、生长、分化、增殖
等功能的失常而引发肿瘤。某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，称为肿瘤的遗传易感性。肿瘤有时成为这些遗传性缺陷或疾病的一
部分。共同特征：AR，DNA修复系统异常，所以染色体DNA不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。常
染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光
的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因BLM位于
15q26.1(一)Bloom综合征①体外培养的BS细胞株的染色体易发生断裂并易形成结构畸变；体内BS细胞如颊粘膜细胞在分裂
间期常可见细胞内出现多个微核结构；②BS细胞的染色体易发生在染色体的同源序列之间，从而出现频发的姐妹染色单体交换（SCEs）现象；
③不但在编码序列之间，而且在非编码序列之间也同样存在BS体细胞的断裂性突变；④培养的BS细胞中常见四射体结构，尤其常见于短期培养的
BS淋巴细胞中，但在正常人的细胞中却罕见。染色体不稳定性或基因组不稳定性是BS患者细胞遗传学的显著特征，主要表现在：Bloo
msyndrome多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如
白血病、林巴瘤）。常染色体隐性遗传,儿童骨髓疾病。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高
20倍。主要表现为各类起源于骨髓细胞的血细胞发育受阻。主要的身体和发育异常有：骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷。儿童期癌症
发生危险性也增高，尤其是急性白血病。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状
上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13。(二)Fan
coni贫血（FA)常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。患者1岁起进行性小脑共济失调。4-6岁时，眼、面部、颈部
，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。14q12为断
裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。(三)毛细血管扩张性共济失调症（AT)常染色体隐性遗传病临床表现
：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于
癌转移。病因：缺少核酸酶，DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。(四)着色性干
皮病（XP)着色性干皮病XP，MIM278700治疗：34岁的王某患有极其罕见的基因缺失症，她的皮肤对阳光的照射毫无抵抗
能力，不能及时修复被紫外线损伤的细胞。十多年前，她脸上开始长出成片的红“痘痘“，然后逐个发黑、溃烂，最终演变为鳞癌和基底细胞癌。癌
细胞最先侵蚀了她的鼻子，医生不得已切除了她的鼻子，可癌细胞还不肯罢休，在阳光紫外线的作用下最终腐蚀了她的整张脸。上海第九人民医
院专家为其施行了“换脸“手术获得成功癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表
达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化
的基因。第二节癌基因（oncogene）蛋白激酶(proteinkinase)：蛋白激酶类细胞癌基因的产物为某种生长因
子受体，与生长因子结合后，形成蛋白质酪氨酸激酶，触发细胞内的一系列反应。例如，ERBB1癌基因的产物为表皮生长因子受体。信号转
导蛋白(singletransductionprotein)信号传递蛋白类细胞癌基因可进一步分为两种：其一是与膜相联系的，
它们的产物为一类蛋白质酪氨酸激酶；其二是细胞值的，它们的产物是一类蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。SIS、INT2、HSTERBB
1、FMS、ERBA、KITSRC、ABL、ROS、YESHRASKRASNRASSRC、ABL、ROS、YES级联反
应细胞中DNA复制转录调节因子(Ap1)MYCJUN、FOS细胞膜细胞质细胞核核膜MAPKKM
APK激活细胞骨架基因扩增（geneamplification）细胞学：均质染色区（HSR）—染色体某个节段
、相对解旋、浅染区,染色体增长。双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色体,分散为成双的染色质小体。分子水平：
基因拷贝倍增。神经母细胞瘤N-myc均质染色区（HSR）如在40％的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了20
0倍以上。DM双微体（DM）过量表达核内癌基因基因扩增过量表达核内癌基因易位，反转录病毒插入持续的细胞增殖信号
生长因子受体，信号转导蛋白结构突变表达或分泌的增加生长因子基因调节突变结果被激活的基因类型机制原癌基因激
话的机制肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。
也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessiveoncogene)。自从1986年在人类恶性肿瘤中首
次发现肿瘤抑制基因RB以来，目前已经发现并确认了十几种肿瘤抑制基因。例如p53、RB和nm23等。另有约60％的视网
膜母细胞瘤是散发性的，这些病例的视网膜母细胞，往往一个细胞中的2个RB1等位基因固体细胞突变而失活，由于这种情况的发生比较稀有，所
以往往发病时只表现为单侧肿瘤。日本人患松果体瘤者比其他民族高十几倍；中国人鼻咽癌的发病率比印度人高30倍，比日
本人高60倍，而且这种高发病中并不随中国人移居他国而明显降低，世界上80％左右的鼻咽癌发生在我国，持广东方言的居民是鼻咽癌的最高发
人群，鼻咽癌因而又被称为“广东瘤（Cantontumor）”。可见遗传因素是诱导肿瘤发生的重要原因。
遗传性非遗传性（散发型）AD遗传
散发家族史无双侧单侧(约90%）早发
晚发20～25%75～80%视网膜母细胞瘤家系（A：AD
遗传家系；B：散发性病例家系）Cat''seye视网膜母细胞瘤遗传性非遗传性（散发
型）AD遗传散发双侧单侧早发
晚发38%62%婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/100
00，3/4的肿瘤发生在4岁以前。可分为遗传型和非遗传型。肾母细胞瘤来源于肾胚基，是典型的胎儿型肿瘤。在小儿
恶性肿瘤中，发病率仅次于白血病和神经母细胞瘤。1～4岁为发病高峰，成人罕见。患者90%小于7岁，50%小于3岁，男女发病率无差别。
肾母细胞瘤患者可伴发各种先天性畸形，最常见的有先天性无虹膜、生殖泌尿器畸形、精神神经发育迟缓等。最常见的临床表现为
腹部肿块、血尿、高血压，腹痛和肠梗阻也可为首发症状。研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为
一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合
缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，
智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤
抑制基因。（三）神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/100
00。有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性
非遗传性（散发型）AD遗传散发早发
晚发多发单发20%80
%致病基因定位于1p36。该基因第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。初发
症状：约半数以上病儿长期不规则发热为征，也有以不同程度贫血而就诊，腹胀、腹部包块常见于婴幼儿，儿童可诉腹疼和肢体疼痛，还可有食欲不
振，消瘦、乏力、衰弱、易激惹等。原发肿瘤灶表现：原发于颈部肿块可压迫交感神经引起Horner综合症，纵膈肿瘤长至一定
程度影响肺扩张，可出现咳嗽，呼吸困难，原发于腹部的肿瘤较大时，可腹部膨隆，或可扪及一无痛性包块，质地坚硬，可致消化道压迫症状。
转移灶表现：骨转移时以颅骨、骨盆、脊柱、四肢长骨受累多见，有骨痛、关节痛、行走困难，跛行甚至病理性骨折。临床症状肿瘤
染色体理论的提出染色体异常与肿瘤1902，遗传的染色体理论1914，肿瘤的染色体理论Boveri肿瘤染色体理论的提出肿
瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因(一)数目异常——多为非整倍体或异倍体超二倍体（染色体>46条)非整倍体亚二倍体（染色体<46条）三倍体多倍体四倍体数目变化并不反映恶性程度。染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体（markerchromosome）。染色体结构异常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。(二)结构异常肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤肝癌细胞染色体Fish9q22q1234567891014151920C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）1b1a2345678910111-112-11210kD蛋白 |
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