中危肺栓塞诊断和治疗的研究进展国际呼吸杂志急性肺栓塞(APE)是一种常见病，在西方发达国家每年死于肺栓塞的患者占死亡人数的10%～15%，在死亡病因中肺栓塞高居第3位。
据报道，伴有休克或低血压的大面积或高危APE患者病死率高达30%，血压正常的APE患者中至少25%的患者超声心动图提示伴有右心功能不全(RVD)，在这些中危APE患者中右心压力的超负荷增加了短期病死率(9%)和不良事件的发生，而血压正常不伴RVD的APE患者病死率低于1%。
在APE患者中，RVD的发生与疾病的转归密切相关，是评估预后的一个独立预测因素。2008年欧洲心脏病协会(ESC)颁布了新的APE诊治指南，新指南强调APE的严重程度应依据APE相关的早期死亡风险进行个体化评估。
建议以高危、中危、低危替代以往大面积、次大面积及非大面积APE的术语。肺栓塞危险分层的参数主要依据有无血流动力学改变、是否合并RVD及有无心肌损伤，其中RVD的诊断目前仍无统一的诊断标准。
此外对每例APE患者进行危险分层时，及时界定高危患者给予溶栓治疗外，还需要给予中危肺栓塞足够的重视，这部分患者的预后不一致，初始治疗方案给予溶栓还是抗凝治疗仍有很大的争议，所以中危APE人群的筛选识别以及如何治疗仍需要我们进一步探索。
1RVD的诊断方法
1．1螺旋CT肺血管成像诊断RVD的价值
多层螺旋CT肺血管成像(MSCTPA)由于传统扫描技术的辐射剂量、扫描时间的限制，在相当长的时间里并不作为评价RVD功能和形态的首选方法。
近年来随着多排探测器的发展及双源CT的出现，其薄层扫描、薄层重建大大提高了图像的分辨率；采集信息量大，具有强大的图像后处理功能，可清晰显示主肺动脉及其5～6级分支，并可从任意角度及方位观察肺动脉，清楚显示肺动脉腔内栓子的大小、形态、位置，并可直观地显示全肺血管及栓子的空间结构关系；对栓子的定位也具有重要意义，对肺栓塞严重程度的评价有了重大推进。
Ghaye等提出MSCTPA能够取代超声心动图的“金标准”地位，因为它在高效诊断APE的同时能够通过计算CT肺动脉梗阻指数和心血管结构的测量，可以量化分析肺栓塞程度及右心功能，做出定量诊断。
Araoz等研究认为APE引起的RVD在MSCTPA中的表现为对比剂反流入下腔静脉、室间隔变平或凸向左室、横断面或重建四腔心界面上右心室舒张末内径/左心室舒张末内径(RVd/LVd)。
Contractor等和Lim等研究表明与超声心动图相比较，CT肺血管成像(CTPA)诊断RVD(诊断标准为RVd/LVd>1或室间隔偏移)的敏感性为78%～92%，特异性为100%，阳性预测值为100%。
Araoz等研究发现与右心室大小正常的肺栓塞患者相比较，RVd/LVd>1的肺栓塞患者进入重症监护室的危险度高3．6倍。
Mansencal等对46例肺栓塞研究后认为，以超声心动图为金标准，CTPA对RVD诊断(右心室/左心室最大横截面积之比大于1．0)的敏感性为88%，特异性为88%。
这些研究者对于RVD的CT诊断方法不一致，Mansencal等采用的是右心室/左心室最大横截面积，vanderMeer等采用的是横切位图像心室的最大短轴直径，而Aroz等和Contractor等则是在横切位图像，房室瓣平面测量双侧心室的大小。
Quiroz等研究报道在重组四腔心界面上测量直径比在横断面上对预测临床不良事件的发生更有意义，四腔心界面上RVd/LVd是目前CT研究最多的参数。
尽管目前对此做出了很多的研究，报道过很多的临界值，但是目前仍然没有一个良好而客观评价RVD的定量方法。
根据金标准超声心动图RVd/LVd>1与RVD有很好的相关性，除外右心室扩大的其他原因，如左向右分流的先天性心脏病和三尖瓣反流等，目前认为可以参考MSCTPA中以下的征象来提示肺栓塞患者合并RVD：横断面或重组四腔心界面上RVd/LVd>1、室间隔平直或凸向左心室、肺动脉高压、上腔静脉或奇静脉增宽、对比剂的反流、心包积液等。
肺动脉栓塞程度评价，可根据栓塞的程度及位置，通过CT肺动脉栓塞指数来进行测量评价。目前通常使用Mastora栓塞指数和Qanadli栓塞指数。Qanadli方法及Mastora方法通过观察CTPA图像，定量评价APE。
Mastora方法：CT栓塞指数被应用在5支纵隔肺动脉(主肺动脉干，左、右肺动脉，左、右叶问动脉)，6支叶级肺动脉及20支段级肺动脉(每肺上叶3支，舌叶或中叶2支，下叶5支)；CT栓塞指数以肺动脉横截面栓塞的百分比为基础，分为5级进行评价(<25%为1级，25%～49%为2级，50%～74%为3级，75%～99%为4级，100%为5级)。
中央肺动脉评分(纵隔及叶级肺动脉)、外周肺动脉评分(段级肺动脉)、全面评分(中央及外周肺动脉)可以分别计算。最大的CT阻塞评分为155，表示双肺动脉完全栓塞。肺动脉CT阻塞指数是指肺栓塞患者肺动脉阻塞实际评分值除以最大的阻塞评分，再乘以100%。
表达公式为[Σ(n?d)/s3×100%，n代表肺动脉内栓子的数量(最小值为1，最大值为31)，d代表肺动脉截面栓塞的程度(最小值为1，最大值为5)，S代表最大的阻塞评分(155分)。
Qanadli方法：每侧肺动脉数被确定为10支(上叶3支，舌叶或中叶2支，下叶5支)。每支段级肺动脉的栓塞评为1分，而近端肺动脉栓塞的评分等于其分支肺动脉所得分值之和。
对于肺动脉栓塞程度的评分，采用2级分法进行计算(无阻塞为0分，部分阻塞为1分，完全阻塞为2分)。如亚段级肺动脉发生栓塞，被评价为其所属段级肺动脉的部分栓塞，评分为1。最大的CT阻塞评分为40。
Mastora栓塞指数所计算最远端动脉为肺段动脉，Qanadli栓塞指数所计算最远端动脉为亚段肺动脉。Qanadli栓塞指数不同于Mastora栓塞指数，Qanadli栓塞指数为半定量算法，所以更侧重于阻塞部位，其阻塞程度采用2级分法；而Mastora栓塞指数则不考虑栓子的部位(中心区肺动脉或外围肺动脉)，仅考虑阻塞程度(5级分法)。
Nural等的研究中，血流动力学不稳定者的CT栓塞指数为64%，血流动力学稳定者仅为28%，以48%为阈值，CT栓塞指数对血流动力学是否稳定的诊断敏感度为95%，特异性为76%，可以作为区分两者的指标之一。
张燕等研究发现RVD组患者的CT肺动脉阻塞指数明显高于无RVD组，当CT肺动脉阻塞指数为47%时，诊断右心室劳损的敏感度为57%，特异度为75%。vanderMeer等对120例CTPA阳性的肺栓塞患者研究发现Qanadli栓塞指数是一个重要的死亡预测指标。
Wu等也证实了Qanadli栓塞指数大于60%的患者预后较差。Engelke等报道与Qanadli栓塞指数相比，Mastora栓塞指数与肺动脉压的相关性更好(r=0．69，P<0．016)，预测急性肺心病的价值最高。
有研究发现尽管Qanadli栓塞指数与Mastora栓塞指数有相关性，但相关性弱，因为RVD的发生并不单纯由肺动脉的机械性阻塞所导致，还包括患者本身的体质以及有无合并其他基础疾病，肺栓塞时复杂的病理生理学改变如缩血管物质的释放，反射性的血管收缩等因素都会对RVD的发生产生影响。
1．2超声心动图诊断RVD的价值
APE合并RVD的超声心动图诊断标准并不统一。目前没有一个良好而客观评价RVD的指标，大多数的研究通过定量检测室壁运动的幅度来评价RVD。
Grifoni等研究中诊断RVD的标准为符合以下情况之一者：右心室扩张(右心室舒张末期横径>30mm或RVd/LVd>1)；矛盾性室间隔运动或肺动脉高压，除外右心室壁肥厚(右心室前壁厚度>7mm)。
Kasper等诊断RVD的标准为：右室腔扩张或右心室舒张末期直径>30mm，或者符合以下两点者可以考虑诊断RVD：三尖瓣反流速度>2．8m/s；三尖瓣反流速度>2．5m/s并且不伴下腔静脉吸气相塌陷；右肺动脉扩张(>12mm/m2)；右心室室壁增厚>5mm或无下腔静脉吸气相塌陷。也有学者建议采用RVd/LVd>0．9表示RVD。
Miniati等的研究认为以右室运动减弱、右室舒张末期内径>27mm(无右室壁增厚)、三尖瓣反流速度>2．7m/s这3项标准中2项阳性诊断RVD则敏感度为56．0%，特异度为90．0%。
我国肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)指出对于严重的肺栓塞病例，超声心动图检查可以发现右室壁局部运动幅度降低(由于右心室压力急剧增高及心肌缺血缺氧加重，出现右室壁运动普遍下降，而左室心尖部运动几乎正常，呈现较特殊的节段性室壁运动异常)。
右心室和(或)右心房扩大；室间隔左移和运动异常；近端肺动脉扩张；三尖瓣反流速度增快；下腔静脉扩张，吸气时不萎陷。Tei提出的一种崭新的评价指数，也称心肌做功指数(MPI)，定义为等容收缩期与等容舒张期之和与心室射血时间的比值。
Ishii等的研究证明了MPI估测右室心功能变化的可行性，并有以下优点：不受心室几何形状和房室瓣反流的影响；可以反映心室收缩与舒张的整体功能，而且较单独应用射血分数或心室压力上升速率更敏感、准确；测量简便。
Karnati等通过临床研究证实，MPI与心室造影测得的右心室射血分数比较，两者有较好的相关性，MPI>0．50时预示右心室功能减低。对于APE患者的RVD的诊断，超声心动图一直被认为是“金标准”，其他方法还包括对比右心室造影、放射性核素、磁共振成像、右心导管及超声心动图等检查。
其中右心室造影测量心功能虽准确，但属有创检查；磁共振虽为无创性评价右心室功能的方法，但其价格较昂贵，且采集技术较繁琐。因而均在临床应用上受到限制。
超声心动图检查以其便捷、经济、无创、可重复性好和准确性的特点，成为首选的影像学方法。但Stevinson等发现APE发生后，超声心动图不能立即检测出RVD的存在，因此超声心动图评价RVD也有一定的局限性。
2中危肺动脉血栓栓塞(PTE)概念和诊断标准
2000年ESC公布的APE诊断治疗指南中首次以血流动力学状态将肺动脉栓塞(PE)分为大面积和非大面积。将伴有休克或低血压(收缩压<90mmHg，或收缩压下降≥40mmHg持续15min以上；除外新发生的心律失常、低血容量或败血症所致上述情况)的PE定义为大面积PE，若不属于上述情况则诊断为非大面积PE。
非大面积PE中存在右心室运动减弱者命名为次大面积PE。我国2001年由中华医学会呼吸病学分会制定的“肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)”也参照并沿袭使用了这些概念。由于“大面积”、“次大面积”、“非大面积”，PTE术语在临床实践中容易与血栓的形状、分布及解剖学负荷联想在一起，引起混淆，因此，2008新指南强调PE的严重程度应依据PE相关的早期死亡风险进行个体化评估。
2008年ESC指南提出，建议以高危、中危、低危替代以往的“大面积”、“次大面积”、“非大面积”。这一术语的采用从一定程度上反映了临床医师对PTE研究的认识深人与进步，也更符合临床医疗的实际。
在这一指南中，与PTE早期死亡(即住院或30d病死率)相关的危险指标包括：临床指标(休克或低血压)、RVD指标[超声心动图、螺旋CT示右室扩大；B型尿钠肽(BNP)或N-末端尿钠肽前体(NTproBNP)升高；右心导管示右心压力增高]及心肌损伤标志物[心肌钙蛋白I(cTnI)或心肌钙蛋白T(cTnT)阳性]。
这种危险分层同样适用于疑诊PTE的患者。危险分层将有助于针对不同的患者选择最佳的诊断措施及治疗方案。高危PTE(短期病死率>15%)属威胁生命的急症，需要快速准确地诊断和有效治疗。
非高危PTE根据有无RVD和心肌损伤进一步分为中危(短期PTE相关病死率1%～15%)和低危PTE(短期PTE相关病死率<1%)。
2011年美国心脏病协会(AHA)制定了重度静脉血栓栓塞治疗指南，指南中专家们认为尽管大面积、次大面积及非大面积的定义有缺陷，但在以往的文献中被广泛地引用，对于绝对发生率而言，这种分类方法还是很有用的，充分结合右心室扩大、BNP增高、肌钙蛋白的升高作为预后不良的标志物。
指南中定义次大面积肺血栓栓塞症为没有系统性低血压的APE(收缩压≥90mmHg)同时合并RVD或心肌坏死的患者，满足以下至少1条标准者表明有RVD：右心扩大(心腔四腔心切面中RVd/LVd>0．9)，或心脏彩超表明右室收缩功能不全；CT显示右室扩大(心脏四腔心切面中RVd/LVd>0．9)；BNP升高(>100pg/m1)；NTpro-BNP升高(>900pg/m1)；心电图改变(新发的完全或不完全右束支传导阻滞，房室隔导联的ST段升高或压低，或者房室隔导联的T波倒置)。
满足下面2条中的任意1条定义为心肌损伤或坏死：cTnI升高(>0．4ng/m1)或cTnT升高(>0．1ng/m1)。对于血流动力学稳定并且生物标志物正常以及影像学上未见右心室功能异常的APE患者，指南建议将其归为低危人群，该指南指出此定义的低危患者中高龄和有合并症的患者仍然有较高的患病率和病死率。
3中危PTE治疗进展
对于次大面积肺栓塞患者治疗的探讨近十年来一直没有停止过，到底应该采取溶栓治疗还是单纯抗凝治疗已成为迫切需要解决的热点问题。
溶栓治疗的支持者认为：溶栓治疗可以迅速溶解或部分溶解血栓，恢复肺组织的灌注，减小肺动脉阻力而降低肺动脉压力，改善右心室功能，可能提高患者的存活率，由于局部栓子的溶解而减少PTE的复发，同时防止肺动脉高压的形成和提高生活质量。
溶栓治疗的反对者认为：溶栓剂导致的血流动力学改善持续时间很短；除高危PTE外，溶栓治疗没有降低PTE患者的住院病死率和长期病死率，用溶栓治疗后和用肝素治疗1周后，大多数患者的血管梗阻严重程度和RVD的改善程度是相似的，而且出血风险高，尤其是颅内出血增加、重症监护的时间增加、各种化验检查的花费增加等问题。
已开展的11项次大面积APE患者溶栓和抗凝治疗比较的随机对照荟萃分析表明：目前可用的数据没有提供证据证实初始治疗选择溶栓治疗比单纯抗凝治疗有优势，溶栓疗法并不减少复发率和病死率(溶栓组为6．7%，抗凝组为9．6%)，也并未增加大出血的风险(溶栓组为9．1%，抗凝组为6．1%)，而小出血发生率则明显高于抗凝组(溶栓组为22．7%，抗凝组为10．0%)。
多数研究比较肝素和溶栓治疗并未发现溶栓治疗可以减少复发性静脉血栓和病死率，但已经证明的是溶栓治疗增加了出血率。
Konstantinides等研究单纯肝素抗凝和阿替普酶联合肝素溶栓治疗次大面积肺栓塞的随机双盲安慰剂对照试验发现，主要终点发生率(院内死亡或恶化需要再次溶栓)显著高于溶栓组(P=0．006)，两组病死率均较低，认为目前溶栓的指征仅限于大面积肺栓塞及少部分具有恶化风险的次大面积肺栓塞患者。
有文献报道，溶栓治疗相对于单纯抗凝治疗能迅速恢复肺血流和右心室功能，减少具有恶化风险患者的病死率。在24h内肝素治疗组患者肺血流方面无显著改善，而溶栓组患者表现为肺灌注缺损的肺容积减少了30%～35%，但至5～7d核素肺灌注显像示血流改善二者相似，大多数患者经数天单纯抗凝治疗后可出现等同于溶栓治疗的效果。
不同的指南针对中危PTE都提出了相应的治疗建议。在所有的指南中，对高危PTE(即血流动力学不稳定)的患者均推荐进行溶栓，在2008年的ESC指南中提出，对非高危PTE患者不推荐常规应用溶栓治疗，但对选择性的中危PTE患者，对患者具体情况进行详细评估(尤其是出血风险)后，可以考虑溶栓治疗。
在2011年AHA指南中，对于中危PTE伴有临床不良预后表现，即新出现的血流动力学不稳定、呼吸困难加重、严重的RVD亦或是大面积心肌损害合并较低出血风险的患者进行溶栓治疗；而对于低危PTE或中危PTE患者中有轻度RVD，或没有临床症状加重的患者不推荐溶栓治疗。
同样，在2012年美国胸科医师学院第9版抗栓治疗与血栓预防指南中，对大多数血流动力学稳定的患者，不推荐溶栓治疗。但这部分低危PTE患者，若有临床进一步恶化的可能，且出血风险较低或抗凝治疗后仍有发展为低血压的可能时则建议溶栓治疗。
国内“十五”PTE规范化诊治课题已证实重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)50mg静注2h治疗高危和中危PTE的疗效与rt-PA100mg的疗效相仿，且可显著降低体质量小于65kg患者的出血不良反应，目前尚缺乏国人中危PTE溶栓治疗与单纯低分子肝素抗凝治疗在疗效和安全性方面的RCT证据。
一项大规模肺栓塞国际溶栓试验肺栓塞溶栓研究(PEITHO)已于2007年在10个欧洲国家进行启动，以正常血压、超声心动图或胸部CT示RVD与cTnI或cTnT升高的的中危患者为入选对象。比较rt-PA加肝素组与单纯肝素组治疗次大块肺栓塞，是否可从早期溶栓治疗中获益。
两组患者均接受常规抗凝治疗。主要疗效终点是随机后7d内全因死亡或血流动力学不稳定，安全性终点包括缺血和(或)出血性脑卒中以及其他出血事件，同时进行180d的临床和超声随访。
拟人选1000例患者，现已完成500例，计划2013年完成。PEITHO将是在APE患者中开展的最大规模的溶栓研究，若该研究的假说得到肯定，将有助于扩大血压正常但有急性RVD并伴随心肌损伤的PTE患者的溶栓指征。
如果假说不成立，血压正常的PE患者也将不再需要承受溶栓治疗所带来的昂贵费用、可能的致残风险甚至危及生命的出血性并发症。
无论是哪种情况，预计该研究将有助于解决急性PTE治疗方面长达40年之久的争论，并提供关于中危PE患者是否应接受溶栓治疗的循证医学建议。虽然他们的用药方案与国内不同，但对我们还是有参考价值的。
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