缺血性肾病
饶向荣
缺血性肾病概念
定义演变：1988年Jacobson提出“缺血性肾病”（IschemicRenalDisease，IRD）一词，它是指双侧肾动脉或独立肾动脉狭窄或阻塞所致肾血流动力学显著改变，引起肾小球率过滤(GFR)明显下降和肾功能不全的慢性肾脏疾病。
缺血性肾病概念
肾动脉狭窄或动脉内阻塞，肾动脉狭窄是指肾动脉直径的缩小，如肾动脉粥样硬化，肌纤维增生不良，大动脉炎等；
动脉内阻塞可由血栓或胆固醇所致的栓塞；
近年有人提出，肾内动脉各级分支（包括小动脉）狭窄（如高血压肾小动脉硬化和原因不明的肾小动脉硬化）或阻塞（如胆固醇结晶栓塞）所引起的肾脏病变，都可看作IRD（广义）。
缺血性肾病概念
在多种肾脏病变（包括肾小球，肾小管间质和血管病变）的发生和发展过程中，均有缺血因素的参与，但只有慢性缺血作为主要原因和始动因素所引起肾病病变，才可认为是IRD。
动脉粥样硬化相关肾病是缺血性肾病的主要原因，约占60％－90％。因此1998年Scoble提出了动脉粥样硬化性肾病（atheroscleroticrenaldiseases，ARD），或动脉粥样硬化性狭窄（atheroscleroticrenalarterystenosis，ARAS）。
流行病学
男女之比约为2：1；
65岁以上老年人ARAS的患病率不低于7％；
在50岁以上的人群中，粥样硬化所致肾动脉阻塞发展为终末肾衰竭约为5％-15％，
尸检研究：早年的尸检报告显示大于等于50岁人群中严重ARAS（血管腔直径减少>50％）的发病率为25％；
血管造影资料：综合23篇文献6697例血管造影ARAS平均发病率约为27.1％。病人往往伴有冠状动脉、主动脉、脑动脉或外周血管粥样硬化，肾动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的局部表现；
IRD可以伴或不伴有高血压；
IRD可进展为终末期肾病（ESRD），据报告，经典IRD约占ESRD的11％－20％；广义的IRD约占ESRD的29％－38％
中医对缺血性肾病病的认识
在初发病阶段多按?°眩晕?±论治，肝阳上亢，阴虚阳亢为其重要的病机变化，但是，随着疾病的进展，出现靶器官损害，病理变化甚为复杂，特别有肾损害的患者.
病因有忧郁脑怒，气郁化火嗜酒肥甘、饥饱劳倦所致几个方面。
随着疾病的进行性发展，肾功能不全的进行性加重，病机变化为虚实夹杂，虚为脾肾衰败，实为水湿、湿热、湿浊、瘀血和肝风等。随着原发性高血压生存时间的延长，特别是肾损害，慢性肾衰竭患者的增多，对这些患者如何辨证论治是一个重要的课题。
我们根据ARAS患者多为高龄患者，多?°虚?±多?°瘀?±的特点，结合我们既往在治疗肾性高血压和慢性肾衰竭的经验，针对该病脾肾不足、气血亏虚为本，疾病过程中多有?°因虚致瘀?±和?°久病入络?±的基本病机
病因病理生理
ARAS是一个进行性肾脏病；
ARAS可以进展到不可逆的缺血性肾死亡，此时多为严重的肾动脉梗塞；
药物治疗后1年发展到肾动脉闭塞为16%；
筛选手段的选择
多普勒超声：最有价值效益比的有效筛查手段；
磁共振血管成像(MRA)：收到条件和熟练程度的限制，MRA敏感性为92%to93%，特异性为99%to100%)；
CT血管成像(CTA)：收到条件和熟练程度的限制，敏感性91%to92%为特异性为99%；
MRA不能够用于植入亚铁磁铁的患者，如植入起搏器者和除颤器植入者；
CTA主要的缺点是患者暴露于大剂量的造影剂，不推荐作为筛选手段。
进展性动脉硬化、肾动脉狭窄和缺血性肾脏病
病因、病理生理
肾动脉狭窄的程度：
<50％狭窄；
51％-75％狭窄；
76％-99％狭窄；
完全狭窄。
肾动脉狭窄的部位：
该病最常侵犯肾动脉开口处或近端1/3血管，非开口处血管病变仅占15％-20％，肾动脉主干远端2/3只占5％。
ARAS心脏损害的机制
降低心脏压力感受器的活性；
提高交感神经的兴奋性；
高同型半胱氨酸血症；
削弱NO依赖的内皮由来血管扩张作用；
氧自由基负荷增大；
氧化低密度脂蛋白作用；
过多产生内皮素和血管加压素。
主要临床表现
高血压：
50岁以前突然出现的高血压，提示肌纤维营养不良；
50岁以前突然出现的高血压，提示动脉粥样硬化性肾动脉狭窄；
恶性高血压或急进性高血压。
肾脏异常：
不能解释的氮质血症；
RAAS阻止剂使用后的氮质血症；
单侧肾小（不能解释的两侧肾脏长径相差1.5cm);
难以解释的低血钾。
其他异常：
难以解释的急性心力衰竭和肺水肿；
腹部血管杂音；
视网膜病变严重；
颈动脉、冠状动脉和外周动脉硬化。
什么时候该考虑肾动脉狭窄？
老年人高血压伴随肾功能不全，为ARAS最突出的关键临床表现；
有吸烟史、新近出现的严重高血压、男性、高胆固醇血症、血管杂音、突然出现的肺水肿、RAAS阻止剂使用后的肾功能损害、其他部位出现的动脉硬化应该考虑ARAS的可能。
如何进行筛选试验？
关于诊断方法
如何选择筛选/诊断手段
选择筛选和/或诊断手段需要根据条件和医生的经年，同时根据患者的临床具体情况来定；
如果患者GFR>50ml/min，首先进性功能评价，ACEI肾图；
如果患者GFR<50ml/min，首选进行解剖学评价(e.g.,MRA)；
需要注意的是肾脏长径<7.0cm,身内阻力指数(intrarenalresistiveindexRI),不能够判断患者进行再灌注治疗是否有意义。
影像学表现
肌纤维营养不良
影像学表现动脉粥样硬化性肾动脉狭窄
关于双肾“不对称性”的错误概念
ARAS不一定需要双肾不一致；
原发性高血压患者大多数病人两侧肾血流量可以由于明显的差别，LK-RBP
双侧肾功能不对称不是ARAS诊断的必要条件；
相反、两侧肾功能对称也不能完全排除ARAS。
狭窄的临床意义判断
既往评价有临床意义的肾动脉狭窄受到动物试验的影响，狗的肾动脉狭窄90%才能出现肾血流量的下降；
近期认为有临床意义的肾动脉狭窄为50%~70%,但这个结论缺少临床证据；
最近一些临床证据表明<50%的狭窄也可能有临床意义；
由于ARAS为进行性疾病，最终导致肾实质萎缩，但是缺少肾动脉狭窄和肾功之间的关联研究；
存在技术的局限：对三维管腔的狭窄评估主要依靠二维平面图像来判断，由于动脉硬化患者的管腔常常不规则，因此常常是不精确的判断；
对狭窄程度的判断需要注意观察人员不同可以带来结果的不稳定性；
确诊
有ARAS的诊断线索；
符合ARAS的定义：计算机数字肾血管造影（DSA，为诊断ARAS金标准）或其他影像学显示肾动脉单侧或双侧、开口处或主干狭窄≥50％，有动脉粥样斑块。
鉴别诊断
降压治疗（偏激）
降压目标：
无合并征者<140/90mmHg；
有肾损害或DM者<130/80mmHg。
药物选择：
理论上所有降压药物均可使用与ARAS；
利尿剂和RAAS阻滞剂需要监测肾功；
在CORAL试验，ARB作为一线药首选，如有过敏则选用ACEI；
如ARB单独使用不足以控制血压，可以加噻嗪类药物，如Scr>2mg/dL可加袢利尿剂；
在血压控制不理想的情况下，药物选择数量不限；
临床如Scr升高<1mg/dL并不意味着肾功有明显的进展，可能会出现比较好的耐受，无须停用相关药物；
关于高钾和急性肾衰竭的判断需要个人经念。
降压药
ACEI；
?ARB；
Calciumchannelblockers?；
??-Blockers?；
Centralsympatheticagents；
?α-Blockinggents?；
?Diuretics?；
?Vasodilators。
调脂治疗
降脂药物：
?他汀类为主；
?其它所有的降脂药均可根据需要选用。
降脂治疗的研究进展
他汀类药物可以促进血管新生，阻止微血管重建（AR.Chade：TheFASEBJournal.2006;20:1706-1708)。
他汀类药物可以阻止肾血管高血压猪心肌微血管重建（XYZhu：JAmSocNephrol18:1209-1217,2007）。
Bianchi的一项RCT试验结果表明，他汀类药物合用ACEI、ARB能够减少ARAS患者肾功能减退的速度。（BianchiS，AmJKidneyDis，2003，565-70）。
关于血管重建的指征
顽固性高血压：
3种全剂量的降压药难以控制；
需要ACEI/ARB才能控制的高血压。
肾脏损害可逆：
肾脏长径>9cm；
肾血管造影显示有侧支循环建立；
肾功能轻、中度损害（Scr<265.2μmol/L或3.0mg/dL)；
术前6个月内GFR快速减退：观察期间GFR下降30%，或Scr上升>0.5mg/dL；
肾活检提示大多数肾单位保存良好、肾小动脉仅轻度变化。
循环功能：
发作性肺水肿；
充血性心力衰竭。
关于ARAS需要注意的几个问题
ARAS临床表现变化莫测，常被漏诊和延迟诊断；
现行临床医生对其缺少热心，重视不够。由于前期几个RCT试验发现血管形成术和外科手术并没有表现出对血压控制和肾功能有足够的作用，使得临床医生对这个病的诊断抱着无所谓的态度；
球囊血管形成术作用可能有限，但在小孩仍用；
支架植入可以用于球囊扩张不理想的患者；
ARAS患者存在严重的心血管危险，即使是治疗对血压控制和肾功能保护产生积极的作用，但现在在对心血管的影响可能存在治疗过晚的问题；
现行的血管形成术主要用于血管狭窄超过50%,甚至70%的患者，这时候可能存在这种可能，肾功能损害不可逆转。
CORALTrail
治疗ARAS的主要目标是控制高血压以防止高血压的各种并发症；纠正严重的RAS以防止肾功能
减退或使已受损的肾功能得到恢复或改善。过去外科肾动脉重建术曾是ARAS的标准疗法，但近年来药
物治疗和血管介入治疗为治疗肾动脉狭窄的主要手段。
药物治疗
药物治疗仍是RAS治疗的基础，通过控制血压，减缓肾功能恶化，在大多数患者中能取得一定的疗效。
CCB、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI和ARB类药物可以有效控制患者的高血压、延缓肾脏病变的进展。
钙离子拮抗剂（CCB）：CCB除可以扩张血管降低血压外，还可减少氧自由基生成、提高内皮的抗氧化能力，保护内皮功能，被广泛应用于肾动脉狭窄引起高血压的治疗，尤其存在ACEI或ARB使用禁忌时，应该选用CCB.
比如在双侧肾动脉狭窄时，ACEI或ARB扩张出球小动脉，加重原已存在的肾缺血，使囊内压迅速下降，肾小球滤过率（GFR）降低，可引起急性肾衰竭，而钙离子拮抗剂扩张入球小动脉，可维持肾脏灌注，保护肾功能，故此时宜选用钙离子拮抗剂。
药物治疗
利尿剂和β阻滞剂：此两类药也可以有效降压，从而起到肾脏保护作用，但肾脏灌注不足的患者在用利尿剂时应谨慎。
药物治疗
ACEI/ARB：ACEI/ARB通过阻断RAAS达到降低血压作用，且ACEI或ARB能优先扩张出球小动脉，降低肾小球囊内压，延缓肾小球硬化，更好地保护肾脏。对于单侧RAS呈高肾素者，常首选此类药物。
患者用ACEI或ARB后可出现短暂的血肌酐轻度上升，若升幅＜30%为正常反应，不需停药，但如果用药过程中血肌酐升幅＞50%则为异常反应，提示肾缺血，应停用ACEI或ARB。
目前尚缺乏对以上药物在肾动脉狭窄治疗中的疗效对比，为有效控制血压，常需多种降压药物配伍;
应从小量开始，逐渐加量，以免血压下降过快、过低，影响肾灌注，加重肾衰竭。
药物治疗
根据2006年3月美国心脏病学会（ACC）最新公布的关于阿托伐他汀（Atorvastatin）TNT（TreatingtoNewTargets）研究结果表明，服用最大剂量阿托伐他汀80mg可使约半数的患者肾功能得到不同程度的改善.
其机制在于脂质和脂蛋白可加速肾小球硬化症，而他汀类药物可通过减少中性粒细胞及巨噬细胞浸润、上调白介素-6或内皮一氧化氮合酶增加一氧化氮水平，延缓肾小球硬化。
此外他汀类药物还可通过改善血管内皮功能，达到舒张血管作用，从而改善肾功能。
介入治疗
美国的肾动脉狭窄介入治疗病例数从1996年的7660例急剧上升到2000年的18520例。
虽然介入治疗的效果尤其在控制血压方面已得到初步肯定，但对肾功能及其预后的影响还需要更长时间观察。
随着介入医学的临床广泛应用，介入治疗已由最初单纯球囊扩张发展到球囊预扩张后支架植入、直接支架植入等方式，使临床医生和患者有了更多的选择。
目前对肾动脉支架植入效果的报道结果不一，原因之一可能是由于目前对疗效的评价标准未未统一。一般认为介入治疗RAS技术成功率可达99%，高血压控制率约60%，但肾功能改善仅15%。
介入治疗
介入治疗面临的问题有：血栓形成及胆固醇结晶栓塞、造影剂肾病、动脉内膜撕裂、及术后再狭窄等。
Safian等[8]报道在手术或介入治疗后40%～55%患者的肾功能得到改善，但14%～30%反而进一步恶化，考虑其可能原因包括肾栓塞、容量不足和造影剂毒性。目前解决的对策包括使用远端滤网保护装置使内膜撕裂、血栓形成及胆固醇结晶栓塞等手术并发症显著减少；药物洗脱支架、放射性支架的问世一定程度上抑制了血管内皮细胞增生和局部术后粥样斑块的再堆积，对减少再狭窄起着不可忽视的作用；
非离子型二聚体造影剂如碘克沙醇的应用使造影剂肾病发生明显减少。Sapoval等一项多中心非随机的研究（GREAT研究）共入选105例病人，随访6个月，雷帕霉素涂层组与裸支架组比较再狭窄率有所降低，分别为6.7%和14.3%，但有待更大规模的临床研究证实。
药物治疗和介入治疗的对比
一项对比药物治疗与球囊血管成形术疗效的临床研究发现，1年后药物组有16%进展为肾动脉闭塞，而血管成形术组无1例发生，结果显示药物治疗即使血压控制满意，亦会发生RAS的进行性恶化。
目前在ARAS治疗方法的选择上还未达成共识，需要进行更多的长期RCT研究。
药物治疗和介入治疗的对比
对于ARAS治疗方法的选择，临床上必须根据患者年龄、经济状况、解除RAS后血压和肾功能改善的可能性及相应的风险进行综合评价，制定个体化治疗策略。研发新一代肾动脉远端保护装置及药物涂层支架将进一步提高介入治疗的成功率，降低再狭窄和并发症的发生率。
无论是治疗方式的选择、不同药物疗效的对比，还是介入治疗方法的改进等，都更需要更多大规模的前瞻性研究结果来指导临床实践。
小结
缺血性肾脏病是常见的继发性肾血管病；
缺血性肾病主要有ARAS，肾功能损害（GFR下降主要由于肾血管损伤和远端肾实质损害所致）；
随着年龄的增大；ARAS的危险性增加；
我们目前对ARAS的自然病程还没有完全清楚，还不能够完全评价ARAS患者的肾功能进展；
对每个患者而言，在没有大规模的循证医学结论可资借鉴之前，确论患者的肾功能进展，评价肾血管重建有着非常重要的现实意义。
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