常用抗真菌药物特点主要内容“作用于细胞壁”的棘白菌素类比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类更安全吗？真菌细胞结构特点真菌细胞细胞膜与细胞壁甘露聚
糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层麦角固醇β-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇麦
角固醇合成途径DNA/RNA合成14-α-固醇去甲基酶角鲨烯羊毛固醇常用抗深部真菌感染药物安全性种类抗真菌药物作用位点观点多烯类
两性霉素B细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳三唑类伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳棘白菌素类卡泊芬净、
米卡芬净细胞壁人没有细胞璧，因此安全性良好上述观点是否正确？多烯类药物作用机制（两性霉素B）两性霉素B麦角固醇细胞膜与麦角固醇结合
作用于细胞膜细胞膜穿孔细胞内阳离子漏出两性霉素B的作用位点：细胞膜上的固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉
素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。唑类药物
作用机制（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）唑类药物细胞膜麦角固醇麦角固醇合成途径唑类药物角鲨烯唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固
醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强
和生长抑制毒性固醇抑制麦角固醇合成麦角固醇14-α-固醇去甲基酶唑类的真正作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-
α-固醇去甲基酶人体内不含14-α-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。羊毛固醇棘白菌素类药
物作用机制（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）甘露聚糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子
层β-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类药物细胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗损抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶卡泊芬净等棘白菌素的真
正作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌的?(1,3)葡聚糖合成酶人体内不含?(1,3)葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上
说是安全的，其不良反应与其它因素有关。常用抗真菌药物作用位点与安全性总结抗真菌药物作用位点结论两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞
膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦
角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题卡泊芬净米卡芬净细胞膜：?(1,3
)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分?(1,3)葡聚糖）人体无?(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题主要内容为什
么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分β-1,3-D-葡聚糖的合成发
挥抗菌作用在曲霉菌中，β-1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破
坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真
菌总负荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3
012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abs
tr.1683,2000卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验Ruta等学者1研究显示（具体见后页图），与两性霉素B不同，卡泊
芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B
，因此给曲霉菌丝侵犯血管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来
的结果是：如果宿主免疫细胞无法介入，一旦停药，破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长1.ANTIMICROBIAL
AGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示
在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断
裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图
D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCH
EMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬净对
曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法卡泊芬净(μg/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来
表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即
曲霉菌丝断裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):14
80–1489.卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法卡泊芬净伊曲康唑伏立康唑E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现
象主要内容为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？伏立康唑、伊曲康唑的化学结构Voriconazole伏立康唑(分子量:3
49.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)2、卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基1
、三唑环：抗真菌作用关键部位3、亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药
物治疗杂志2007年第5卷第1期伏立康唑独特的化学结构伏立康唑132三唑类药物抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康
唑：加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶环上加入一个氟(F
)原子：提高在人体内的抗真菌活性王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志2007年第5卷第1期第40版桑福德
抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠
菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌++++++++++
+(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型
隐球菌+++++++-+++-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；++
+有活性，一线用药（临床常常有效）伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠
菌的体外活性优于棘白菌素类而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强TheSanfordGuidetoAntimicrobial
Therapy2010(40thEdition)第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性（曲霉菌和其它
霉菌）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉+++++++++黄曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++
++++-镰刀菌属±++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌-±-±-无活性；±可能
有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）在上述药物
中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2
010(40thEdition)主要内容几种常见抗真菌药物的组织浓度分别是多少？常见抗真菌药物组织浓度比较伏立康唑伊曲康唑卡泊
芬净米卡芬净肺浓度/血浆浓度112～31(动物)无数据脑组织浓度/血浆浓度2～3无数据0.06(动物)无数据脑脊液浓度/血浆浓
度0.5极少极少极少研究显示，伏立康唑在肺泡上皮衬液中的浓度可达血浓度的11倍，肺泡上皮衬液可以代表肺组织浓度吗？威凡说明书，大扶
康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,
Nov.1997,p.2339–2344.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）常见抗真菌药物肺组织浓度比较我们既往用肺泡
上皮衬液浓度作为肺组织浓度的代表，实际上药物在肺组织浓度的指标包括:肺泡上皮衬液（ELF）浓度肺泡上皮细胞（AC）内浓度肺泡巨噬细
胞（AM）内浓度对于肺细胞外感染，ELF浓度是最佳指标；而对于肺细胞内感染，AC或AM内浓度具有重要意义肺曲霉感染时曲霉菌不仅仅在
肺泡细胞外，也会侵入AC和AM内。ELF/血浆浓度=11仅说明，对肺细胞外的曲霉感染，伏立康唑浓度很高。Antimicrob
AgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7伏立康唑在肺泡细胞内外均可达到高浓度BAL时间（h
）抗真菌药物伏立康唑阿尼芬净血浆ELFAM血浆ELFAM45.348.320.66.00.944.681.710.110.35.1
0.8389122.217.214.44.40.842.724NRNRNR3.01.1103.1伏立康唑ELF/血浆浓度=5.9~
9.1AM/血浆浓度=3.9~6.5阿尼芬净ELF/血浆浓度=0.15~0.18AM/血浆浓度=7.4~9.7ELF:肺泡上皮衬
液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡灌洗CrandonJL,etal.Antimicrob
AgentsChemother.2009;53(12):5102-5107.一项人体试验显示，伏立康唑在ELF/血浓度=5.9
~9.1，AM/血浓度=3.9~6.5；而阿尼芬净ELF中浓度很低(比值为0.15~0.18)，主要分布在AM中（比值为7.4~9
.7)，显示伏立康唑在肺细胞外和肺巨噬细胞内浓度均很高，而阿尼芬净则仅在肺巨噬细胞内浓度很高。结果说明：伏立康唑在肺细胞内和细胞外
浓度均很高，可针对肺细胞内、外的曲霉菌感染发挥疗效；阿尼芬净仅在肺细胞内浓度高，主要针对肺细胞内的曲霉菌感染伊曲康唑在肺泡细胞外浓
度很低在肺泡细胞内浓度尚可BAL时间（h）第9剂后12小时血浆浓度(μg/ml)BAL时血浆浓度(μg/ml)BAL时AC浓度(μ
g/ml)BAL时ELF浓度(μg/ml)伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT41.12.72
.13.35.56.30.30.881.12.01.22.54.04.90.30.8120.81.70.92.04.96.60.5
1.0161.11.91.22.03.75.40.30.8241.02.20.92.22.14.30.20.6伊曲康唑ELF/血浆
浓度=0.14~0.55AC/血浆浓度=2~3ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡
灌洗；OH-IT=14-羟基伊曲康唑，为伊曲康唑的主要代谢产物ConteJE,Jr.,etal.AntimicrobA
gentsChemother.2004;48(10):3823-3827.另一项人体试验显示，伊曲康唑ELF/血浓度=0.1
4~0.55，伊曲康唑AC/血浓度=2~3，显示伊曲康唑在肺细胞外浓度很低，在肺泡细胞内浓度尚可，因此主要针对肺细胞内的曲霉菌感
染。常见抗真菌药物肺组织浓度比较伏立康唑伊曲康唑阿尼芬净肺细胞外浓度/血浆浓度(ELF/Plasma)5.9~9.10.14~0.
550.15~0.18肺细胞内浓度/血浆浓度(ACorAM/Plasma)3.9~6.5(AM)2~3(AC)7.4~9.7
(AM)ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞AntimicrobAgentsChemother.
2009Dec;53(12):5102-7AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(1
0):3823-7卡泊芬净尚无大样本人体组织浓度试验，其药代动力学特点与阿尼芬净并不完全相同从组织浓度来看，伏立康唑治疗肺曲霉菌病
更有优势主要内容唑类药物为什么要使用赋形剂？赋形剂的不同会带来什么样的影响？唑类药物水溶性低赋形剂可提高水溶性，改善药物生物利用
唑类药物：低水溶性低生物利用度对疗效产生负面影响增加副作用发生患者个体内与个体间药代动力学参数的变异赋形剂提高水溶性改善药物生物利
用产生负面影响唑类药物应用CharlesM.Buchanan,etalCellulose,200714:36常见唑
类药物赋形剂药物赋形剂简写结构分子量备注伏立康唑（威凡?）磺丁基-β-环糊精SBECD2163另有3种已批准药物应用，20多种新
药处于审批中伏立康唑（国产）丙二醇C3H8O276仅中国应用丙二醇广泛应用于作吸湿剂、抗冻剂、润滑剂、化妆品的溶剂和软化剂、制药行
业作为一种廉价的增溶剂伊曲康唑（斯皮仁诺?）羟丙基-β-环糊精HPCD1431目前FDA仅批准该药物应用伏立康唑和伊曲康唑是部分
水溶性药物，赋形剂可增加其水溶性和在体内的稳定性磺丁基-β-环糊精(SBECD)-新一代的赋形剂威凡?静脉剂型所使用的赋形剂为：磺
丁基-β-环糊精(Sulphobutyletherbetacyclodextrinsodium,SBECD)，商品名：C
aptisol?FDA已批准使用该赋形剂的药物还有：齐拉西酮(卓乐定?，抗精神分裂症药，辉瑞)阿立哌唑(安律凡?，抗精神
分裂症药，大冢)胺碘酮(Nexterone?，抗心律失常药，Prism公司)不含助溶剂的盐酸胺碘酮注射剂目前，全球有20多种
使用该赋形剂的新药处在审批中，超过400家生物技术和制药公司在使用该技术研发新药威凡?含有独特的给药载体-Captisol?(S
BECD)SBE7-β-CD为美国Cydex公司的专利产品（商品名Captisol?）SBECD包括3种：SBE1-β-CD,
SBE4-β-CD,SBE7-β-CDSBE7-β-CD是其中安全性最好，运载药物能力最佳者威凡?是唯一采用SBECD为给药载体的
伏立康唑制剂与上一代β-环糊精相比，毒性更低，肾脏安全性更好，增溶效果更好威凡?赋形剂（Captisol?）的作用机制Captis
ol?SBECDSBECD外部（亲水）SBECD内部（疏水）活性药物成分到达作用位点疏水活性药物成分活性药物成分-SBECD复合物
（亲水）SBECD代谢清除水溶性和稳定性低活性药物成分置于SBECD内腔进入血流中后SBECD与活性药物成分解离SBECD与HP
CD的比较潘雪梅.羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精应用进展.天津药学2005年第17卷第5期磺丁基-β-环糊精(Sulp
hobutyletherbetacyclodextrin，SBECD)羟丙基-β-环糊精(hydroxypropylbeta
cyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：β-CD>SBE-1-CD≈HPCD>SBE4-β-CD>SBE7-β-C
D（未观察到溶血性）(2)肾毒性：HPCD与SBECD均很低(3)刺激性：对鼻粘膜的刺激性HPCD>SBECD对包含药物
的增溶性和稳定性：SBECD>HPCDSBE7-β-CD作为一种新型药用辅料，具有其他CD衍生物无可比拟的优点。与HPCD相比，它
具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力及更优的稳定性威凡?与国产伏立康唑威凡?静脉剂型与国产伏立康唑静脉剂型的主要区别在于赋形剂
，前者使用磺丁基-β-环糊精(SBECD)，部分后者使用丙二醇美国FDA认为，赋形剂不同的药物是两种不同的药物中国国产伏立康唑静脉
剂型使用丙二醇作为赋形剂是全球独创，在上市时没有向中国SFDA申报，也未在中国人群中进行临床实验国外发表的伏立康唑研究均使用威凡?
开展，所有相关的疗效、安全性数据均不适用于国产伏立康唑部分国产伏立康唑采用丙二醇作为赋形剂参考资料：http://www.livz
on.com.cn/cpllm/kjyView_97.Html国内的劣质丙二醇事件丙二醇的毒性（国外研究)中国医学论坛报，2006
年6月15日(29版)20世纪70年代G.?Martin撰文指出，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.?Arulana
nthan报道了丙二醇的中枢毒性。1985~1988，Demey报道静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸
性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员,由于丙二醇的透皮吸收,患者出现呼吸
、心跳停止。Keiner报告，5名患者接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6~711μ
g/ml和11~599μg/ml，由于丙二醇的代谢，出现了乳酸性酸中毒。结论：作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高
渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。丙二醇的毒性（国内研究）1.
赵德化，丙二醇对中枢神经系统药物作用的影响。西北药学杂志1986年第一卷第一期赵德化1等研究发现，丙二醇为助溶剂的药物制剂，丙二醇
本身也具有明显药理作用，并干扰其它药物的效果丙二醇对中枢神经系统有一定影响，且可表现双向反应丙二醇可增强安定的毒性,缩短氯胺酮的
麻醉时间,拮抗咖啡因的毒性和戊四氮的致惊欺作用,明显延长和提高水合氯醛及氯丙嗪等中枢抑制药的睡眠时间和入睡率丙二醇具有明显的中
枢抑制效应,且在浓度为30%时,更为显著；浓度为15%似有一定兴奋作用。总结唑类和棘白菌素类抗真菌药物实质作用靶点严格上说并
不在细胞膜，且其作用靶酶在人体中不存在，故从作用机制上来看是安全的棘白菌素作用可有效切断曲霉菌的菌丝，但不能降低真菌总负荷，故其抗
曲霉菌活性较弱伏立康唑区别于第一代三唑类的独特分子结构，使其体外抗真菌活性大大加强伏立康唑在多种组织器官，尤其是肺细胞内外均高浓度
分布伏立康唑采用新型赋形剂SBECD，作用更加安全可靠MannoproteinChitinPhospholipidbilayerErgosterolGlucansqualene卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法1. CrandonJL,BaneviciusMA,FangAF,etal.Bronchopulmonarydispositionofintravenousvoriconazoleandanidulafungingivenincombinationtohealthyadults.AntimicrobAgentsChemother.Dec2009;53(12):5102-5107.1. ConteJE,Jr.,GoldenJA,KippsJ,McIverM,ZurlindenE.Intrapulmonarypharmacokineticsandpharmacodynamicsofitraconazoleand14-hydroxyitraconazoleatsteadystate.AntimicrobAgentsChemother.Oct2004;48(10):3823-3827.azole |
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