索非布韦Sofosbuvir：慢性丙型肝炎感染的新型治疗方案概述目前，丙型肝炎感染了全球超过1.7亿人，导致重大的发病率和死亡率。目前的HC
V感染标准，包括12-32周的两种蛋白酶抑制剂，特拉匹韦或波普瑞韦中的一种，以及聚乙二醇化干扰素α-2a（PEG-IFN-α）和利
巴韦林长达48周，由于缺乏疗效或由于治疗相关的不利影响，在许多情况下不能令人满意。迫切需要具有改善疗效和安全性的新药。索非布韦So
fosbuvir是最近批准的核苷酸类似物，是丙型肝炎病毒（HCV）中NS5B聚合酶的高效抑制剂，与具有和不具有PEG-INF的几种
其他药物联合使用，具有高效的抗HCV。它提供了许多优点，由于其高效力，低副作用，口服给药，抗高阻力。在诸如NEUTRINO，PRO
TON，ELECTRON，ATOMIC，COSMOS，FUSION，FISSION，NUCLEAR，POSITRON等的许多大型和
精心设计的阶段2和3期临床试验中证明了功效和安全性。它通常是良好的耐受性。发生的不良事件包括：头痛，失眠，疲劳，恶心，眩晕，瘙痒，
上呼吸道感染，皮疹，背痛，1级贫血和4级淋巴细胞减少症;?然而，只有当这种药物实际上大量使用时，才能判断确切的安全性。等等。它通常
是良好的耐受性。发生的不良事件包括：头痛，失眠，疲劳，恶心，眩晕，瘙痒，上呼吸道感染，皮疹，背痛，1级贫血和4级淋巴细胞减少症;?
然而，只有当这种药物实际上大量使用时，才能判断确切的安全性。等等。它通常是良好的耐受性。发生的不良事件包括：头痛，失眠，疲劳，恶心
，眩晕，瘙痒，上呼吸道感染，皮疹，背痛，1级贫血和4级淋巴细胞减少症;?然而，只有当这种药物实际上大量使用时，才能判断确切的安全性
。关键词：丙型肝炎，NS5B聚合酶，索非布韦sofosbuvir，SVR介绍由丙型肝炎病毒（HCV）的各种基因型引起的丙型肝炎目前
感染了全球超过1.7亿人。感染可能导致慢性肝炎，失代偿性肝硬化和肝细胞癌，每年造成多达35万例死亡[?1?]。大多数病例是由HCV
基因型1（70％）和4型引起的，较少发生在2型目前HCV基因型-1的感染护理标准包括：12-32周两种蛋白酶抑制剂，特拉匹韦或波普
瑞韦之一，以及聚乙二醇化干扰素α-2a（PEG-IFN-α）和利巴韦林。长达48周[?1?]所述的治疗持续时间是通过在处理响应引导
，允许的持续时间24的缩短-患者28周无肝硬化，持续的病毒学应答（SVR），在治疗结束后定义为血清24周的不可检测的HCVRNA
，仅在先前未治疗的患者的60-80％和先前治疗的HCV基因型2的患者中有55-60％和3?1，3，4?]高等SVR在基因型1个可见
感染三联疗法，在69的范围内-88％在先前未治疗的和59-68％的在先前治疗的患者中[?5?]SVR与相关联以肝细胞癌（H
CC）和肝代谢失代率降低的形式改善结局，改善生存期;?实现SVR的患者被认为治愈[?6?]除了可用方案未治愈的患者群体外，还有许多
患者由于禁忌症（晚期肝病，自身免疫性疾病和精神疾病）或拒绝接受干扰素而导致未经治疗的患者的负担以及不良依从性或由于不良反应（疲劳，
头痛，发烧，血细胞减少，自身免疫性疾病，失眠和抑郁）而停止治疗。干扰素的其他缺点包括其需要注射和长时间治疗。虽然含有蛋白酶抑制剂的
治疗方案都导致了较高的SVR和治疗的持续时间越短，其局限性包括低耐药基因屏障，更多的副作用，药物复杂方案，以及用于药物相互作用的可
能性。[?2，5，6?]在不使用当前治疗方案进行SVR治疗的患者以及未经治疗的患者中，需要较新的选择。研究人员正在评价两个或多种抗
病毒剂的组合，有用于与更高SVR和治疗持续时间较短可能无干扰素方案分离的目标。[?1，5，7?]什么是索非布韦SOFOSBUVIR
？索非布韦索非布韦Sofosbuvir是丙型肝炎治疗的新候选药物，化学名为L-丙氨酸，N-[[P（S），2''R]-2''-脱氧
-2''-氟-2''-甲基-P-苯基-5''-uridylyl]-，1-甲基乙基酯和C22H29FN3O9P的分子式[?8?]以前
称为PS-7977或GS-7977，它已显示出许多有希望的结果的体外研究针对HCV的所有基因型。它是HCV中NS5B聚合酶的高效抑
制剂的核苷酸类似物。该药物与具有和不具有PEG-INF的几种其他药物组合显示出高效性，针对HCV。由于其效力高，副作用低，口服，耐
药性高等特点，索非布韦Sofosbuvir在正在开发的直接作用的抗病毒药物中尤为重要。行动机制丙型肝炎病毒是单链RNA病毒，其开放
阅读框架编码十个结构蛋白（病毒衣壳和包膜）和非结构蛋白（病毒复制所需）。NS5B是病毒RNA复制必需的非结构蛋白之一，已经被发现是
直接作用抗病毒剂（DAAs）的有价值的靶标。[?9?]尿苷核苷酸类似物索非布韦Sofosbuvir是一种必须被三磷酸化的氨基磷酸酯
前药在细胞内产生其作用。其活化所需的酶存在于人肝细胞中，因此，它在首次代谢期间直接转化为其活性代谢物，直接在所需的作用位置：肝脏。
[?5?]活化的代谢途径前药[?5，10?]?如图1所示。该模拟然后模仿生理核苷酸和竞争性地阻断NS5B聚合酶，从而抑制由RNA链
终止的HCV-RNA的合成。[?4，7?]的酶的催化位点也是高度跨所有HCV基因型保守的，占锅-索非布韦索非布韦Sofosbuv
ir的基因型功效[?5?]图1肝脏中索非布韦Sofosbuvir的激活。CatA-人体组织蛋白酶A;?CES1-羧酸酯酶1;?
提示1-组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1;?NDPK-核苷二磷酸激酶;?UMP-CMP激酶磷酸尿苷，胞苷酸?...索非布韦SO
FOSBUVIR药物动力学上索非布韦的药代动力学的几项研究已经进行了[?6，11，12?]和一些正在进行目前[?13，14，15?
]-单独或与其它药物组合。索非布韦Sofosbuvir具有有益的药代动力学特征，作为单次日剂量口服有效;?与蛋白酶抑制剂（多次口
服每日剂量）和PEG-IFN（肠胃外给药）相比，这可能提高顺应性。在单次和多次剂量的索非布韦Sofosbuvir后观察到吸收和消除
，结果示于表1。前体药物的代谢活化通过存在于人肝脏中的酶进行[?图1?]。表格1的索非布韦药代动力学[?6，11?]在17例中重度
HCV相关性肝损伤患者中，与8名非HCV感染HCV的非肝硬化患者相比，用索非布韦Sofosbuvir进行了7天的治疗。在有或无肝损
伤的半衰期中没有显着差异。C?max高于80％，肝损伤受试者的AUC高130％，而病毒下降较不明显。所有患者的安全性良好，表明中重
度肝损伤患者无需剂量或间期改变[?6?]对于不同程度的肾损伤患者，还可以用单次40??0mg剂量研究肾损伤对沙夫丝韦药代动力学的
影响。与正常受试者相比，非活性核苷酸代谢物PSI-6206的AUC在轻度，中度90％，重度肾损伤受试者中增加了45％。因此，在中度
至重度肾损伤患者中建议剂量或间期修改。此外，终末期肾病患者血液透析提取了15％的索非布韦Sofosbuvir和53％的PSI-62
06;?这组患者将推荐剂量改变[?11?]功效在许多临床试验中已经测试了索非布韦Sofosbuvir在具有不同HCV基因型和各种药
物组合的患者中的功效和安全性。的400毫克索非布韦的剂量已被发现是最有效的，具有治疗持续时间为12至24周，在PEG-IFN的各种
组合和利巴韦林在2个临床试验[?表2?]。NEUTRINO研究发现，用索非布韦Sofosbuvir+PEG-INF+利巴韦林
治疗后12周，SVR为90％（95％CI，87至93）。这被发现优于60％的调整后的历史反应率（P?<0.001）。[?1?]在许
多3期临床试验中已经发现了类似的阳性结果[?表3?]。此外，表2第1期和第2期涉及索非布韦Sofosbuvir的临床研究表3涉及索
非布韦Sofosbuvir的3期临床试验招募试用目前许多研究是招募或活跃的，在不同的患者群体中评估索非布韦Sofosbuvir，并
在不同的持续时间内使用不同的药物组合。在具有HCV基因型4的患者中，在具有HCV功能不全的患者，伴随的HIV，肝细胞癌移植前期，慢
性HCV与肝硬化和门静脉高压或复发性慢性HCV后肝脏中的特定人群中，索非布韦Sofosbuvir加利巴韦林全口服组合正在评估移植。
在一些正在进行的试验中，包括FISSION和NEUTRINO试验以及侵袭性移植后肝炎患者正在评估索非布韦Sofosbuvir，利巴
韦林和PEG-INF的组合。一些研究正在进行中，评估了索非布韦Sofosbuvir400mg+头孢噻肟（NS5A抑制剂，GS
-5885）90mg的固定剂量组合，在不同的HCV基因型。其它药物与在正在进行的试验索非布韦组合被测试包括：GS-9669（NS
5B的非核苷拇指位点II抑制剂）和GS-5816（第二代NS5A抑制剂）[5，6，7，12，13，14，15，23?]抵抗性包括
NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂在内的DAAs已经在治疗HCV中显示出有益的结果;?然而，这是以快速出现的阻力为代价的
，导致治疗期间的病毒学突破或其后的复发。高基因屏障向索非布韦电阻从该组中的其他成员的区别。[?1，4，5，6?]已经使用NS3/
4A蛋白酶NS5A和NS5B突变的复制子组进行了交叉耐药性研究，其仍然对索非布韦Sofosbuvir（除了HCV1b型S282
T除外），因此表明sofbubbuir可以与其他直接作用抗病毒剂。已经提出，在手指和棕榈域（T179A，M289L和I293L）中
氨基酸的另外的突变都发生变化，并且需要补偿由S282T突变导致的差的HCV适应度，以赋予对索非布韦Sofosbuvir的抗性。目前
仅在一例患者中检测到S282T突变，HCV型为2b型;?在索非布韦Sofosbuvir单一疗法后，该患者已经看到复发。基因型或亚型
特异性抗性尚未见过索非布韦。[?6，9?]在临床研究中，尽管在少数患者中发现导致治疗失败的复发，但是在接受索非布韦Sofosbuv
ir400mg单一疗法或与利巴韦林，PEG-INF或两者联合的患者中，没有检测到病毒学抗性[?16?]。FISSION试验具有
病毒学突破，但这最可能是不遵守的结果，因为在患者中，索非布韦Sofosbuvir的水平无法检测到[?24?]。对索非布韦Sofos
buvir的抵抗的高屏障的存在是由于NS5B聚合酶的高度保守性;?在病毒的不利条件该酶结果的活性位点的变体。[?4，7?]索非布韦
SOFOSFUVIR的不良影响特征索非布韦Sofosbuvir在临床试验中表现出良好的安全性;?与含有干扰素的方案相比，Hb水平（
0.54mg/dl）的小幅下降和累积事件的减少。观察到常见的不良事件包括：头痛，失眠，疲劳，恶心，头晕，瘙痒症，上呼吸道感染，
皮疹，背痛，1级贫血，和4级淋巴细胞[表[Tables22和AND3。3?]。没有中性粒细胞减少症，血小板减少症或任何严重的不良事
件与索非布韦Sofosbuvir治疗有关。在单药治疗组中，恶心和疲劳似乎是唯一可能与索非布韦Sofosbuvir相关的不良事件。与
基于干扰素的方案相比，索非布韦Sofosbuvir观察到总体改善的耐受性。药物相互作用的索非布韦SOFOSBUVIR许多HCV患者
伴随疾病，如艾滋病毒需要抗逆转录病毒治疗，或肝细胞癌/代偿失调的肝脏疾病，需要肝脏移植以及免疫抑制药物。因此，研究这些患者可能发生
的可能的药物相互作用是非常重要的，他们也需要治疗HCV。研究表明，索非布韦Sofosbuvir和以下药物之间没有临床显着的相互作用
：环孢菌素，他克莫司，美沙酮，依法韦仑，利比群林，地瑞那韦/利托那韦，拉替曲唑和替诺福韦。接受这些药物的患者以及索非布韦Sofos
buvir不需要剂量调整。由于索非布韦Sofosbuvir正在尝试与口服方案联合其他直接作用的抗病毒药物，与这些药物的相互作用也被
研究。临床上无显著的相互作用已发现索非布韦和达卡他韦，ledipasvir，或GS-9669之间。[5，11，24?]与HCV
1b型和严重复发性淤胆型肝炎一位54岁的肝移植受者给予达卡他韦（HCVNS5A抑制剂）加索非布韦Sofosbuvir24周;?
达到了SVR，36例患者的他克莫司水平和剂量保持稳定[?26?]当前状态美国FDA最近（2013年12月6日）以一种突破性治疗标志
，以Sovaldi品牌的名义，批准索非布韦Sofosbuvir治疗慢性丙型肝炎病毒感染，因为它显示出比其他可用疗法有显着改善。这种
批准最有趣的特征在于这种药物可以在不需要干扰素治疗的情况下进行施用。在HCV感染类型的基础上，治疗方案可能包括沙夫沙韦和利巴韦林/
沙夫沙韦，利巴韦林和聚乙二醇干扰素-α。早些时候，它是根据FDA的优先审查计划（快速审查对于严重情况有用的药物，经过批准，将提供安
全性或有效性）。主要临床试验阳性结果，结论从上述讨论中，似乎索非布韦Sofosbuvir是慢性HCV感染的有希望的疗法，因为它提供了优于现有疗法的几个优点，特别是在治疗失代偿性肝病患者和不能耐受含有干扰素的治疗的患者中。由于其在临床试验中的出色表现，该药物于2013年12月6日获得FDA批准，具有突破性的疗效。该药对所有HCV基因型有效，具有更好的安全性，抗性发展风险较低;?然而，仔细的临床使用和监测仍然是必不可少的，收集更多关于这种药物的数据。大量的上市后研究，包括药物流行病学和药物警戒研究，可以解决许多未回答的这个新药的未来问题。截至目前，脚注支持来源：无利益冲突：无申报。文章来源：http://www.suofeibuweicn.com/news/49.html |
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