2001年12月
第23卷第12期
中成药
ChineseTraditionalPatentMedicine
Dec.，2001
Vol.23No.12
〔古方研究〕
六味地黄方的免疫、抗肿瘤药理研究
宋丽丽，张瑜
(河南大学药学院
张大禄.
河南开封475001)
关键词:六味地黄方;免疫调节;抗肿瘤;药理研究
中图分类号:R285文献标识码:B文章编号:1001-1528(2001)12-0910-04
StudiesonImmunopharmacologyandAntitumourpharmacologyoftheLiuweidi-
huangCompound
SONGLi-li,ZHANGYu,ZHANGDa-lu
(PharmacouticalCollegeHenanUniversity,Kaifeng475001，China)
Keywords:LiuweidihuangCompound;immuno-modulating;antiumor;pharmacologicalstudy
六味地黄丸(汤)系宋、钱乙在《小儿药证直诀》
中首创，由熟地、山英肉、山药、丹皮、获荃、泽泻配伍
组成，经历年临床实践验证成为滋补肾阴的代表名
方。国内对其药理作用的研究不断深人，现将本方
免疫与抗肿瘤药理研究的概况、进展予以综述。
1免疫调节
1.1体外培养试验
郑家驹等经体外淋巴细胞转化实验和活性花环
实验的免疫测定，证实本方汤剂和水煎醇提液均对
体液免疫和细胞免疫反应有不同程度的促进作用。
其结果显示，水煎醇提液对淋巴细胞转化的激发作
用更优于100%的煎(汤)剂，但活性花斑形成率则
明显偏低〔‘〕。孟庆棣等证实，本方能促进淋巴细胞
转化区活性花环形成，抑制白细胞游走和促进溶血
空斑的产生，显示本方具刺激细胞免疫和抗体生成
反应[[21。贾泰元研究证明，本方丸剂能显著增加
J774巨噬细胞的免疫活性，并与使用剂量有关。提
示临床用药应选择适当剂量，以期收到最佳效
果[31。
1.2动物模型试验
姜廷良等报道，本方用于经亚硝胺诱瘤的小鼠，
发现有助于荷瘤机体增强单核吞噬系统吞噬功能，
促进骨髓干细胞和淋巴细胞组织增生，达到改善机
体防御功能「41。李萍等发现，本方能使环磷酞胺所
致小鼠的胸腺、脾脏重量减轻、以及血清特异性抗体
水平和淋巴细胞转化功能的降低，恢复至接近正常
对照组的水平;并可使地塞米松所致小鼠腹腔巨噬
细胞功能下降和血中淋巴细胞酸性醋酶阳性
(ANAE)淋巴细胞比率降低，提高至正常水平。显
示具一定的对抗环磷酞胺和地塞米松所致的免疫抑
制作用[51。李顺成等报道，本方汤剂对青、老年小
鼠外周ANAE+淋巴细胞比率及脾脏抗体形成细胞
(PFC)均有增强作用。并能提高青年小鼠巨噬细胞
几b受体活性，而对F。受体无明显影响。但对免疫
低下老年小鼠巨噬细胞的Fc及Cab受体活性均有
增强作用[[61。马世平等报道，本方能促进白细胞游
走因子产生，提高正常小鼠红细胞Cab受体花环率
和对抗强的松龙使红细胞C3b受体花环率降低的作
用，证明该方具增强红细胞的免疫功能。这与白桦
等观察对肝肾阴虚证红细胞免疫功能所具调节作用
类似。结果显示:肝肾阴虚证有C3b受体免疫功能
下降，用药后可显著提高红细胞Cab受体的免疫粘
附活性，有效促进红细胞免疫复合物的清除。这可
能即是本方治疗肝肾阴虚、显著改善症状、体征的重
要机理之一。此外，动物试验还发现该方具显著抑
制鸡红细胞及化学物质引起小鼠迟发超敏反应的功
能[7-81。刘叙仪用本方可明显提高小鼠溶血素抗体
的形成，说明具增强体液免疫的功能[[91。但该试验
收稿日期
作者简介
2001-04-01
宋丽丽(1953一)，女，河南省鲁山县人，高级工程师。研究方向:中药研究与开发。电话:(0378)5660610,E-mail:song0378
fm365.com
万方数据
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结果与李萍[5〕报道结果不一致，尚需进一步证实。
许继平等报道，本方口服液在化疗药物用药期间能
保护NK细胞活性，以及T,B淋巴细胞的转化功
能[’。]。杜标炎将汤剂用于醋酸氢化可的松造型的
大鼠，可拮抗脾脏重量的减轻，并明显提高造型大鼠
脾细胞IL-2的活性[’‘J。徐瑶等也观察到本方可拮
抗氢化可的松对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬活性的影响
和抑制小鼠脾细胞产生IL-2的作用;还能拮抗对大
鼠脾脏NK细胞活性的抑制作用。提示本方可作为
临床使用糖皮质激素患者的辅助用药，以降低其使
用时所致免疫抑制的副作用川。徐瑶等尚发现，本
方可拮抗烫伤大鼠腹腔巨噬细胞吞噬活性、脾脏淋
巴细胞转化增殖、IL-2分泌、NK细胞活性、RBC-
几bR花环形成率和RBC-IC花环形成率受抑的作
用，并能拮抗烫伤引起的促进腹腔巨噬细胞分泌
TNF、增加血清IL-6水平的作用“31。杜标炎等采
用徐氏同样的模型，观察到本方汤剂能抑制糖皮质，
激素诱导的胸腺淋巴细胞凋亡〔141。徐勤等报道本
方汤剂有拮抗糖皮质激素，诱导脾T淋巴细胞凋亡
的作用[151。马键等实验结果显示本方能抑制皮质
酮阴虚模型小鼠脾指数的降低，既能增加正常动物
又能使阴虚模型小鼠免疫器官中清除自由基能力明
显增强，保护免疫器官免受自由基攻击。这可能即
是本方汤剂调节免疫功能的作用机理之一【‘“]。方
鉴等用本方汤剂对自身免疫动物模型佐剂性关节炎
(AdjuvantArthritis,AA)和空肠弯曲杆菌(Campy-
lobacterJejuniCJ)致敏小鼠影响及对AA大鼠脾脏
辅助T细胞(TH)的作用研究。发现可明显减轻
AA大鼠的关节肿胀，纠正AA大鼠和CJ致敏小鼠
的免疫功能紊乱;调节AA大鼠脾脏表达的细胞因
子水平，呈现明显提高。由此提示，本方不是单纯的
免疫增强或抑制剂，而是通过整体的免疫调节平衡
作用，纠正机体平衡紊乱〔17-181。马健等报道，本汤
剂能提高正常小鼠腹腔巨噬细胞表面la抗原表达
的阳性率，并能拮抗肌注所致“阴虚”模型大鼠巨噬
细胞la抗原表达率的抑制作用，提示该方有提高巨
噬细胞提呈抗原的能力。对本方三补、三泻拆方研
究，表明三补和三泻配伍的协同与增效作用，从免疫
应答的角度证实本方组方的合理性[191。龚婕宁等
观察本方汤剂及其拆方对大鼠腹腔巨噬细胞抗体依
赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)的影响，发现能
明显增强正常大鼠和阴虚大鼠巨噬细胞的ADCC
活性，提示这可能是该方提高机体免疫功能，增强防
病、抗病能力的机理之一[2010
1.3免疫活性成分研究
聂伟等实验结果表明，本方汤剂及其醇溶、醇沉
部分对环磷酞胺所致的抗体生成反应低下有明显的
改善作用。其中以醇沉部分的分离物CA4调节免
疫功能活性最强，初步分析表明CA4主要含有酸性
多糖，分子量在5000一40000之间[21-221。齐春会等
进一步对CA,分离，获得六味地黄多糖CA4-3B和P-
3并作体外对小鼠脾细胞免疫功能影响试验。结果
显示CA4-3B,P-3体外单独使用，对正常及快速老化
模型的快速老化亚系(SAMP8)和抗快速老化亚系
(SAM4Rl)小鼠的脾细胞增殖反应有明显的促进作
用，但不能增强有丝分裂原ConA诱导的脾细胞增
殖反应;大剂量时有一定的抑制作用。CA4-3B对绵
羊红细胞(SRBC)体外诱导的正常小鼠脾抗体形成
细胞的生成反应亦有明显的促进作用，明显增加
PFC的数目。提示CA4-3B和P-3可能为具有免疫调
节作用的活性多糖[[231。杨胜等对本方中含多种皂
昔组分的活性部位3A进行免疫调节机理研究，发
现3A对免疫功能的改善作用与调节作用的靶细胞-
T,B细胞的比例或改善其功能相关[241。由以上研
究看出六味地黄方对免疫系统的作用是复杂的，尽
管已经对其发挥免疫调节作用的主要活性成分有所
分离，并予以验证。但鉴于影响中药免疫调节因素
的复杂多样，对六味地黄方的免疫调节作用及其机
理尚待深入系统研究。
2抗肿瘤
2.1杭瘤作用试验
姜廷良等研究发现，本方汤剂能抑制N一亚硝基
肌氨酸乙醋和氨基甲酸乙醋的诱瘤作用，提高瘤细
胞内。AMP的含量;有助于荷瘤机体单核吞噬系统
的吞噬功能，促进骨髓干细胞和淋巴细胞组织增生。
并在一定程度上维持荷瘤动物甲状腺功能，降低蛋
白质分解，提高白/球蛋白比例，对肿瘤形成和荷瘤
机体的生存具有某些作用〔25]。骆一平等报道，本方
能使经化学致瘤的动物脾脏淋巴小结发生中心增生
活跃，在接种肿瘤的初期将使单核巨噬系统的吞噬
活性增加，并能提高荷瘤动物血清白/球蛋白的比
例[[26]。李廷福研究发现，本方可抑制N一亚硝基肌
氨酸乙醋和氨基甲酸乙醋诱发小鼠的前胃鳞癌和肺
腺瘤等作用，而且可有效阻断人食管上皮细胞增重
和癌变〔271。赵良辅等通过对小鼠的微核及自发性
肿瘤的影响试验，发现能够使正常的和化学物诱变
的动物骨髓复杂细胞微核出现率降低，经长期用药
(60周)，动物肿瘤的自发率明显降低(尤其随剂量
911
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增大时)。说明该方对突变和癌变有一定的防护作
用，但也存在剂量相关性〔281。赵凤鸣等应用本方丸
剂观察对环磷酞胺小鼠骨髓细胞诱发微核率的抑制
作用。结果显示该方不但有抗突变作用，而且其抗
突变作用具浓度效应，其微核率随药物浓度降低而
升高[[291。马世平等观察本方煎剂对环磷酞胺引起
染色体损伤的保护作用，发现对由环磷酸胺所致的
微核率增高均有明显的对抗作用，推测对肿瘤的发
生有一定预防功能〔301。李惠等发现，本方汤剂可明
显抑制由氨基甲酸乙醋诱发小鼠肺腺瘤的发生率。
尤其由T3造型的“阴虚”小鼠腺瘤发生呈上升趋势
时，应用本方抑瘤作用更加明显。显示本方汤剂使
肺腺瘤发生率较正常小鼠有所降低，符合本方汤剂
滋补肾阴的用药机理「311。刘叙仪报道，六味地黄活
血汤应用后，可使40%一80%肿瘤细胞的微管、微
丝组装改善，同时伴有细胞恶性表型趋向于正常细
胞的变化。尚可增强抗癌基因P53的表达。提示该
方有诱导恶性细胞向正常细胞转化的作用〔3210
2.2抗瘤机理研究
依据人体缺硒与癌症发病有一定相关性。林似
兰等用荧光光度法测出本方中有较高的硒含量「3310
许强实验证实，本方丸剂中亚硒酸钠能降低大鼠诱
发肝癌和肠癌的发病率〔341。齐春会等观察六味地
黄多糖CA4-3B和P-3体外对肿瘤细胞的抑制作用。
结果显示CA4-3B和P-3对L1210和HL60细胞的体
外增殖反应和克隆形成率具有不同程度的抑制作
用，对HL60细胞的分化形态及NBT阳性细胞率无
明显影响，但可使HL60细胞体积明显缩小。显然
六味地黄多糖CA4-3B和P-3，对肿瘤细胞生长除通过
前面叙述的免疫调节作用外，尚有直接的抑制作
用〔3510聂伟等研究，观察CA4对S18。荷瘤小鼠的抗
肿瘤作用。结果显示，CA4体内给药可显著提高荷
瘤小鼠的存活率，抑制肿瘤长大，改善荷瘤小鼠的抗
体生成反应及淋巴细胞增殖反应的能力。体外实验
表明，CA4对5180和P815细胞生长的抑制作用不够明
显。揭示CA4的抗肿瘤作用主要是通过改善荷瘤机
体的免疫功能，增强机体免疫系统的功能而间接发
挥的〔361。姜廷良等也有类似报道[[251。此外，石晓
宏等体外观察本方丸剂对人体扁桃体细胞的干扰素
诱生和协同增强新城鸡瘟病毒(NDV)诱生作用，发
现本方对NDV诱生人扁桃体细胞干扰素具协同作
用，同时也能直接促进扁桃体细胞产生干扰素(初步
证明为a干扰素)。本方对干扰素的诱生作用或协
同增强诱生作用，可能与对免疫功能的影响及抗肿
瘤作用有关[3710
六味地黄方的药理作用广泛。上述资料表明，
该方的免疫与抗肿瘤药理研究不但从验证传统的中
医理论出发，而且涉及到细胞及分子水平;并显示免
疫调节功能与抗肿瘤作用相互联系。
参考文献:
[1」
【2」
[3]
仁4]
[5〕
「6}
[7习
【8」
[9]
[101
[11]
[121
[131
仁141
仁151
[161
郑家驹，龚正亮，姜继华，等.四种中药补方对免疫功能的影响
[J7.中成药研究，1981,(12):28.
孟庆棣，林嘉兴，许俊杰，等.八仙长寿汤治疗糖尿病的实验研
究[il.中成药研究，1984,(11):25.
贾泰元.六味地黄丸的免疫调节作用【i1.中成药，1994,16
(9):35.
姜廷良，沈建华，李秀梅，等.六味地黄汤对氨基甲酸乙醋诱发
肺腺瘤的抑制作用[J7.中医杂志，1980,21(7):72.
李萍，石晓宏，王凤连.六味地黄丸和地黄的免疫药理研究
[Jl.中国免疫学杂志，1987,3(5):296.
李顺成，钱瑞琴，范维峥.六味地黄汤及祀菊地黄汤对老年小
鼠免疫衰老的调整作用【i1.中成药，1990,12(10):28.
马世平，杭秉茜，刘越，等.六味地黄汤的免疫药理研究〔i1.现
代应用药学，1990,(3):14.
白桦，刘晓力.六味地黄汤对肝肾虚证红细胞免疫功能的调节
作用【i1.内蒙古中医药，1996,(2):38.
刘叙仪，王耐勤，孔家军，等，六味地黄丸或金匾肾气丸辅助治
疗小细胞肺癌的疗效观察【1l.中西医结合杂志，1990,10
(12):720.
许继平，周振鹤，杨锋，等.六味地黄口服液抗肿瘤化疗药物副
作用的研究〔1l.中国中西医结合杂志，1992,12(12):734.
杜标炎.肾阳虚造型及补肾中药对大鼠免疫功能的影响【J」.
广州中医药大学学报，1996,13(1):37.
徐瑶，杨解人，卞国武.六味地黄汤对氢化可的松模型小鼠
的免疫调节作用【i1.现代中西医结合杂志，2000,9(13):205.
徐瑶，卞国武，吴敏毓，等.六味地黄汤对大鼠烫伤后免疫功能
的影响〔1l.中国实验方剂学杂志，2000,6(2):31.
杜标炎，徐勤，吴绍锋，等.六味地黄汤对糖皮质激素肾阴虚
模型免疫器官淋巴细胞凋亡的抑制作用「il[7l.广州中医药
大学学报，2000,17(3):204.
徐勤，杜标炎，罗慧，等.六味地黄汤对糖皮质激素肾阴虚
模型免疫器官淋巴细胞凋亡的抑制作用【川[7l.广州中医药
大学学报，2000,17(3):207.
马
及其
(2):
[17]方
健，卞慧敏，龚捷宁，等.滋阴代表方对小鼠脑、免疫器官
SOD,MDA的影响【1l.中国实验方剂学杂志，2000,6
48.
鉴，张永样，茹样斌.六味地黄汤对实验性自身免疫疾病
的药理学作用【D].中国中国人民解放军军事医学科学院研
究生(硕士)论文，1995,9-1998:6.
[18〕方鉴，张永祥，茹祥斌，等，六味地黄汤对佐剂性关节炎大鼠
脾脏细胞表达细胞因子的影响【Jl.中国中药杂志，2001,26
(2):128.
、[19]马健，龚捷宁，陆平成，等.六味地黄汤对大鼠巨噬细胞1a
抗原表达的影响【J7.中国实验方剂学杂志，1998,4(4):8.
万方数据
2001年12月
第23卷第12期
中成药
ChineseTraditionalPatentMedicine
Dec
Vol.Z3
，2001
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4
1、
~
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八j
内j
r.
ra
Les
eses
es
[241
[251
的抑制作用〔il.中西医结合杂志，1990,10:433.
赵凤鸣，王明艳，吴海涛，等.两首滋阴方药对环磷酞胺诱发的
微核的抑制作用[1l.福建中医药，1998,29(4):23.
马世平，杭秉茜，洪文华，等.六味地黄煎剂及其主药对环磷酞
胺引起染色体损伤的保护作用「Jl.中国药科大学学报，1990,
21(5):305.
李惠，金亚宏，姜廷良六味地黄汤对小鼠诱发性肺腺瘤P53
基因表达的影响【Jl.中国实验方剂学杂志，1997,3(3):1.
刘叙仪，六味地黄活血汤的抗肿瘤作用研究【Jl.北京中医，
1994,5:39.
林似兰，赵陆华，严永清，等.六味地黄汤中抗癌元素的研究
[J7.中国中药杂志，1991,16(1):31.
许强.六味地黄丸可预防癌症【71.实用中西医结合杂志，
1992,5(6):380.
齐春会，张永祥，李凤仙，等.六味地黄多糖体外抗肿瘤作用的
初步研究〔J7.中国药理学通报，1999,15(4):322.
聂伟，张永祥，乔善义，等.六味地黄汤活性部位CA,抗肿
瘤作用研究【Jl.中草药，1999,30(增刊),121.
石晓宏，王凤连，李萍，等.六味地黄丸对人扁桃体细胞的干
扰素诱生和协同增强NDV诱生作用实验研究【Jl.兰州医学
院学报，1988,(4):7.
F
es
es
es
l
jes
eses
l
6
7
飞
︺
月」
fL
eses
es
厂
esL
[261
[271
龚捷宁，马健，樊巧玲，等.六味地黄汤及拆方对大鼠巨噬细
胞ADCC活性的影响〔Jl.中国实验方剂学杂志，1997,3(6):
24.
聂伟，张永祥，茹祥斌，等.六味地黄汤免疫调节活性成分化学
分离的药理学导向评价【J7.中国中西医结合杂志，1998,18
(5):287.
聂伟，张永祥，茹祥斌，等.六味地黄汤活性部位CAa的免
疫调节作用研究【Jl.中药药理与临床，1998,14(2):4.
齐春会，张永祥，乔善义，等.六味地黄多糖体对正常及衰老小
鼠脾细胞免疫功能的影响[J].中国药理学通报，1999,15(2):
157.
杨胜，张永祥，吕晓东，等.六味地黄汤活性都位3A的免疫
调节作用机理研究【Jl.中国中西医结合杂志，2001,21(2):
119.
姜廷良.六味地黄方防治肿瘤的实验和临床研究【A」.中药药
理与临床研究进展(第一册)仁Ml.北京:中国科学技术出版
社,1992,212.
路一平，陈德兴，等地黄丸类成药的应用[Jl.中成药研究，
1981，(10):38.
李廷福.中医药治疗肿瘤主要法则的理论和现代中药药理学
研究结果「Jl，中成药研究，1985,(2):30.
[28〕赵良辅，严述常，张玉顺，等六味地黄汤对诱变和自发性肿瘤
.侧卜，叫卜”十.十·十·州卜·叫卜一州卜·州卜.十目十一十·州卜·州卜一叫卜一卜目十·十·州卜一叫卜一叫卜一卜·州卜.汁，十.十.+-刁一一叫卜·叫卜一州卜·冲，十，十·+·叫卜·州卜二十·十神二十·十·十“叫卜一卜一十·十·+·十·
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