DPP-4抑制剂的持久获益SACN.DPP.17.01.0293a本材料有效期至2018年09月目录1 糖尿病并发症负担向降糖治疗提出挑战2
DPP-4抑制剂对抗糖尿病并发症的持久获益中国2型糖尿病患者并发症较为常见对14,289例内分泌或糖尿病医院住院T2DM患者（平
均年龄60.5岁，中位病程9.0年）的调查显示，糖尿病患者微血管和大血管并发症均较为普遍患病率（%）eGFR：肾小球滤过率估算值中
国T2DM患者并发症及合并症患病率DongY,etal.DiabVascDisRes2017,14(1):24-3
2随病程延长，糖尿病血管并发症风险增加糖尿病病程每增加5年，校正后的大血管事件发生风险、微血管事件发生风险及全因死亡风险分别增加1
3%、28%和15%0-5年＞5-10年＞15年＞10-15年HR1.15(1.10,1.20)P<0.0001HR1.
28(1.23,1.33)P<0.0001HR1.13(1.08,1.17)P<0.0001大血管事件累积发生率微血
管事件累积发生率全因死亡累积发生率随访时间（年）随访时间（年）随访时间（年）校正因素：随机化时的血压和降糖治疗不同病程的大血管事件
累积发生率不同病程的微血管事件累积发生率不同病程的全因死亡累积发生率研究纳入11,140例T2DM患者，平均年龄65.8岁，平均糖
尿病病程7.9年，30%的患者病程在10年以上ZoungasS,etal.Diabetologia2014,57(12
):2465-2474随病程延长，糖尿病肾病风险增加随着糖尿病病程延长，T2DM患者糖尿病肾病风险不断增加P<0.0001ORP<
0.0001P<0.0001病程<5年vs.其它病程T2DM患者糖尿病肾病发生风险比值比（OR）Al-RubeaanK,e
tal.PLoSOne2014,9(2):e88956糖尿病患者的心血管危险因素总体控制不佳患者比例（%）血糖、血压、血脂
同时达标的患者比例三项同时达标：血糖，HbA1c＜7%；血压，BP<130/80mmHg；血脂，总胆固醇＜4.5mmol/L（中国
）或LDL<100mg/dl（美国）JiL,etal.AmJMed2013,126(10):925.e11-22St
arkCasagrandeS,etal.DiabetesCare2013,36(8):2271-2279糖尿病患者血
糖、血压、血脂共同达标的比例不高，美国NHANES调查中这一比例为18.8%，而中国3B研究中，这一比例更低，仅5.6%多重心血管
危险因素促进动脉粥样硬化发生、逐步发展为心血管疾病心血管事件链心律失常和肌肉损耗冠状动脉血栓形成冠脉疾病心室扩张终末期心脏病动脉粥
样硬化及左心室肥厚心肌缺血（无痛性、心绞痛、心肌冬眠）心室重构充血性心力衰竭心肌梗死危险因素（高血脂、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗）
、血小板、纤维蛋白等动脉粥样硬化的发生发展最终可导致冠心病、脑卒中等严重心脑血管疾病应尽早采取治疗措施，减缓甚至逆转动脉粥样硬化的
发生发展，减少对器官和功能的损害DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ1991,121:1244-126
3成君,等.心血管病危险因素与10年后颈动脉粥样硬化的关系.中华内科杂志2006,45(3):206-209糖尿病并发症加重
中国患者经济负担糖尿病患者的中位住院费用为5307.8元，伴发4种及以上并发症的患者住院费用中位数为7700.8元，是无并发症患
者的1.8倍P<0.001(5122.0,10507.3)(4562.2,11125.8)中位住院费用（人民币/元）(3658.5
,7680.3)(3232.3,7153.3)(2622.6,5708.6)并发症个数（个）糖尿病并发症个数对住院费用的影响贺明娟
.糖尿病并发症对患者住院费用的影响.中国糖尿病杂志2014,24(21):3153-3158亟需新型降糖药物能对抗多重心血管危
险因素从而带来全面、持久的并发症防治获益新型口服降糖药DPP-4抑制剂治疗地位不断提升二线治疗推荐一线治疗推荐AACE/ACE：D
PP-4抑制剂可作为二甲双胍初始治疗的一线替代药物CSE：在二甲双胍不耐受的或存在使用禁忌等情况下，DPP-4抑制剂可以作为一
线的替代治疗药物IDF：当一线药物治疗血糖控制未达标时，可联用DPP-4抑制剂作为二线治疗药物ADA：当二甲双胍单药治疗3个月后H
bA1c未达标，可考虑联用DPP-4抑制剂作为二线治疗药物AACE/ACE.EndocrPract2017,23(2):2
07-238中华医学会内分泌学分会.基于肠促胰素的治疗药物临床应用快速建议指南.中华内分泌代谢杂志2016,32(6):4
48-454IDFGroup.DiabetesResClinPract.2014,104(1):1-52
ADA.DiabetesCare2017,40(Suppl1):S1-S135DPP-4抑制剂
降糖疗效与安全性证据充分DPP-4抑制剂单药或联合二甲双胍治疗的疗效与安全性平均差异相对危险度PDPP-4抑制剂vs.二甲双胍
HbA1c降幅（%）0.28<0.00001体重降幅（kg）1.51<0.00001不良心血管事件0.360.02低血糖风险0.
440.001胃肠道不良事件0.63<0.00001DPP-4抑制剂+二甲双胍vs.二甲双胍HbA1c降幅（%）?0.49<0
.00001体重降幅（kg）0.440.0001不良心血管事件0.540.13低血糖风险1.040.82胃肠道不良事件0.980.
77DPP-4抑制剂治疗的HbA1c、体重降幅虽然低于二甲双胍治疗，但安全性更佳DPP-4抑制剂+二甲双胍治疗的HbA1c降幅较二
甲双胍治疗更大，安全性无显著差异WuD,etal.DiabetesObesMetab2014,16(1):30-37
在可靠的疗效与安全性基础上新型口服降糖药——DPP-4抑制剂能否带来并发症方面的持久获益？……目录1 糖尿病并发症负担向降糖治疗提
出挑战2 DPP-4抑制剂对抗糖尿病并发症的持久获益DPP-4抑制剂降糖外的多重保护作用DPP-4几乎在人体全部器官表达，存在于血
清中、人T淋巴细胞表面等。DPP-4广泛表达，使其与多种不同底物相互作用，发挥多重效应神经保护↑GLP-1/↓DPP-4↓卒中，↓
MMP活性超重/肥胖或缺乏体力活动导致的胰岛素抵抗肾脏保护↓微量白蛋白尿抑制TGF-β、纤维蛋白等DPP-4抑制剂脂肪保护抗炎作用
免疫调节DPP-4活性升高保护皮肤基质重建血管再生DPP-4抑制剂↑脂肪组织分泌DPP-4DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂血管保护
↑内皮细胞功能↓血管炎症↓血压心脏保护改善心脏舒张功能改善心功能和结构↓梗死面积和纤维化骨髓内皮细胞募集AroorAR,et
al.AmJPhysiolHeartCircPhysiol2014,307(4):H477-92DPP-4抑制剂对
抗糖尿病并发症的持久获益心血管疾病糖尿病肾病？脑卒中伤口愈合与截肢DPP-4抑制剂具潜在心血管保护作用机制DPP-4抑制剂无活性的
多肽被DPP-4酶降解↓
抑制DPP-4其它DPP-4底物SDF-1αP物质肠促胰素(GLP-1和GIP)GLP-1祖细胞募集血管生成内皮NO释放
心脏/血管活化非GLP-1受体依赖GLP-1受体依赖胰岛素↑胰高血糖素↓心脏保护舒张血管心脏保护舒张血管？？高血糖↓(餐后血脂↓)
抗动脉粥样硬化活性心血管保护GIP：胃抑肽；GLP-1：胰高血糖素样肽-1；NO：一氧化氮；cAMP：环磷酸腺苷；PKA：蛋白激酶
A；SDF-1α：基质细胞衍生因子-1αScheenAJ.NatRevCardiol2013,0(2):73-84荟萃分
析：DPP-4抑制剂的心血管事件较对照药显著降低荟萃分析显示，与对照药（包括安慰剂、OAD和/或者胰岛素）治疗相比，DPP-4抑
制剂治疗的主要心血管事件、急性心梗和全因死亡风险显著降低主要心血管事件的比值比OR[95%CI]P主要心血管事件0.71[
0.59,0.86]<0.001急性心肌梗死0.64[0.44,0.94]0.023卒中0.77[0.48,1.24]
0.290死亡0.60[0.41,0.88]0.008心血管死亡0.67[0.39,1.14]0.140主要心血管事件包
括心血管死亡、非致死性心梗、卒中、急性冠脉综合征和/或报告为严重不良事件的心衰MonamiM,etal.Diabetes
ObesMetab2013;15:112–120.SPEAD-A研究：阿格列汀可延缓动脉粥样硬化P=0.022P=0.025P
=0.013颈动脉IMT（mm）阿格列汀或常规治疗后颈动脉IMT变化vs.基线，P<0.01，P<0.05
，P<0.001SPEAD-A研究纳入341例既往无CVD史的T2DM患者，随机接受阿格列汀（N=172）或常规治疗（N=1
69，包括除其他DPP-4抑制剂的口服降糖药）治疗24个月MitaT,etal.DiabetesCare?2016,39
(1):139-148.?无已知CVD的T2DM患者随机接受阿格列汀或常规治疗24个月，阿格列汀组患者的颈动脉内膜中层厚度（IM
T）显著降低阿格列汀显著改善冠脉血流储备阿格列汀组N=10对照组N=10P=0.006冠状动脉血流储备冠状动脉血流储备2.17±0
.37基线随访终点基线随访终点治疗前后冠状动脉血流储备变化治疗前后冠状动脉血流储备改善的百分比阿格列汀组：饮
食治疗+阿格列汀对照组：饮食治疗+格列美脲KatoS,etal.IntJCardiol?2016,223:770-
775.T2DM合并CAD的患者接受阿格列汀治疗3个月，冠状动脉血流储备较基线显著改善，且改善幅度显著优于对照组阿格列汀显著改善左
室射血分数T2DM合并CAD的患者接受阿格列汀治疗3个月，左室射血分数较基线显著改善，且改善幅度明显优于对照组P=0.008#左
室射血分数增加（%）左室射血分数（%）P=0.03vs.基线；#P=0.61vs.基线治疗前后左室射血分数改善的百分比治
疗前后左室射血分数变化KatoS,etal.IntJCardiol?2016,223:770-775.EXAMIN
E研究：阿格列汀不增加ACS后高危患者的MACE风险风险比（95%CI）P0.100.470.710.32阿格列汀降低风险阿格列
汀增加风险CV死亡0.79(0.60,1.04)非致死性心梗1.08(0.88,1.33)非致死性卒中0.91(0.5
5,1.50)MACE0.96(≤1.16)0.1
0.51.02.0
10MACE：主要心血管不良事件，包括CV死亡、非致死性心梗和非致死性卒中WhiteWB,etal.NEng
lJMed?2013,369(14):1327-1335.对于近期发生过急性冠脉综合征（ACS）的T2DM患者，与安慰剂治疗相
比，阿格列汀治疗不增加ACS后高危患者的MACE风险DPP-4抑制剂还可改善心血管疾病的危险因素——血脂DPP-4抑制剂显著改善糖
尿病患者血脂谱血脂水平（mmol/L）TC=总胆固醇；HDL-c=高密度脂蛋白胆固醇；LDL-c=低密度脂蛋白胆固醇；TG=甘油三
酯所有患者治疗前后的血脂水平DuvnjakL,etal.DiabetolMetabSyndr2016,8:26T2D
M患者接受DPP-4抑制剂治疗3个月后，TC、LDL-c和TG水平较基线显著降低阿格列汀显著改善TC和LDL-c水平#血脂水平
（mg/dL）:vs.治疗前，P＜0.05；#：vs.治疗前，P＜0.01TC=总胆固醇；HDL-c=高密度脂蛋白胆固醇；L
DL-c=低密度脂蛋白胆固醇；TG=甘油三酯治疗前后的血脂水平KusunokiM,etal.DrugRes(Stutt
g)2016,66(1):18-22未使用调脂药物的T2DM患者接受阿格列汀25mg/d治疗6个月后，TC、LDL-c水平均较
基线显著降低阿格列汀显著降低餐后TG和富含TG脂蛋白水平HbA1c＞6.5%的T2DM患者接受阿格列汀或安慰剂治疗16周，阿格列汀
组餐后甘油三酯（TG）和乳糜微粒载脂蛋白B-48（ApoB-48）较基线降幅曲线下面积显著大于安慰剂组0-8h的TG曲线下面积较基
线降幅（mmol/L×h）0-8h的ApoB-48曲线下面积较基线降幅（mg/L×h）P＜0.001P=0.028TG曲线下面积较
基线的降幅ApoB-48曲线下面积较基线的降幅EliassonB,etal.Diabetologia2012,55(4
):915-925阿格列汀对血脂谱的改善显著优于格列吡嗪P=0.002P=0.024P=0.006血脂谱较基线变化（mg/dL）阿
格列汀或格列吡嗪治疗后血脂谱变化2013ADA#66-LBhttps://ada.scientificposters.com
二甲双胍治疗控制不佳的T2DM患者，联合阿格列汀25mg/d或格列吡嗪治疗104周后，阿格列汀组患者的血脂谱改善优于格列吡嗪组头对
头研究：阿格列汀显著改善血脂水平头对头研究表明，阿格列汀治疗3个月非HDL-c和LDL-c水平显著降低，而西格列汀治疗无显著变化P
＜0.005P＜0.05P=NSP=NS血脂水平（mg/dL）阿格列汀西格列汀LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇，HDL-c：高密度脂
蛋白胆固醇非HDL-c：非高密度脂蛋白胆固醇，除HDL-c外各种脂蛋白胆固醇的总和治疗前后的血脂水平KutohE,etal.
JournalofDiabetesResearch&ClinicalMetabolism2012,1:17DPP
-4抑制剂对抗糖尿病并发症的持久获益心血管疾病糖尿病肾病？脑卒中伤口愈合与截肢DPP-4抑制剂显著改善蛋白尿水平P=0.0014U
ACR（mg/gCr）变化治疗后6个月UACR较治疗前6个月的变化UACR：尿白蛋白/肌酐比，肾功能障碍及心血管风险的指标Hat
toriS.EndocrJ2011,58(1):69-73HbA1c＞6.5%的T2DM患者接受DPP-4抑制剂治疗6个月
后，尿白蛋白/肌酐比（UACR）较治疗前的6个月显著降低阿格列汀治疗显著降低T2DM患者蛋白尿水平HbA1c≥6.1%的T2DM
患者接受阿格列汀治疗12周，UACR较基线显著降低P=0.04UACR（mg/g·Cr）UACR：尿白蛋白/肌酐比，肾功能障碍及心
血管风险的指标治疗前后患者UACR比较SakataK,etal.DiabetesMetabResRev2013,2
9(8):624-630阿格列汀可为糖尿病肾病早期提供保护作用P＜0.001无显著差异血浆SDF-1α（pg/ml）2000阿格
列汀联用ARB可通过SDF-1α-cAMP通路减少肾脏氧化应激，为糖尿病肾病患者早期阶段提供保护15001000500ARBs：血
管紧张素受体拮抗剂SDF-1α：基质细胞衍生因子-1α。已有实验显示，在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠及肾脏缺血性损伤小鼠的胰腺β细胞中
，SDF-1α具有抗凋亡的作用，提示SDF-1α对包括肾脏在内的多个器官具有保护作用0西格列汀（基线）阿格列汀西格列汀不同治疗
阶段的血浆SDF-1α水平FujitaH,etal.EndocrJ2014,61(2):159-166T2DM伴早期肾
病患者接受阿格列汀联合ARB治疗4周后，血浆SDF-1α水平较西格列汀治疗显著增加DPP-4抑制剂对抗糖尿病并发症的持久获益心血管
疾病糖尿病肾病？脑卒中伤口愈合与截肢DPP-4抑制剂的脑保护作用在一项以小鼠为研究对象的动物实验中，观察DPP-4抑制剂对实验性脑
卒中的影响，以及在正常、高脂饮食小鼠模型中影响的区别研究证明了：卒中后，无论标准饮食组还是高脂饮食组，DPP-4抑制剂均有脑保护作
用实验中利用免疫荧光染色法观察到：皮质椎体细胞中有GLP-1R明显表达，推测DPP-4抑制剂介导的神经保护作用可能与此有关Dars
aliaVetal.Diabetes2013,62(4):1289-1296DPP-4抑制剂显著改善脑内BDNF水平模拟
卒中的无糖尿病小鼠分别给予安慰剂与阿格列汀喂养3周，阿格列汀组的小鼠脑内脑源性神经营养因子（BDNF）水平显著升高阿格列汀具有脑保
护作用，可能是通过增加脑内BDNF水平产生阿格列汀组P=NS3.02.52.01.51.00.50.0安慰剂组BDNF（pg/mg
蛋白）P=0.032P=0.023P=0.008不同治疗组小鼠BDNF水平比较皮质丘脑纹状体海马体前脑BDNF：脑源性神经营养因
子，是脑内有效的神经保护因子，能促进神经元分化、刺激神经元迁移、促进突触形成、增强学习和记忆能力，并促进神经元的存活等。啮齿动物模
型中，脑内BDNF水平增加，可诱导局灶性脑缺血耐受，改善功能结局YangD,etal.BrainRes2013,151
7(26):104-113之前使用DPP-4抑制剂的T2DM患者可获得更好的功能恢复，且院内死亡率更低发生急性缺血性卒中住院的1
23例T2DM患者中，相比之前接受其他降糖药治疗，之前接受DPP-4抑制剂治疗的患者神经功能损害评分（NIHSS）有下降趋势，且卒
中结局评分（mRS）及院内死亡率均更低P＜0.05P＜0.05P=0.079院内死亡率（%）分数之前接受DPP-4抑制剂或其他降糖
药治疗的院内死亡率之前接受DPP-4抑制剂或其他降糖药治疗的量表评分TziomalosK,etal.DiabVascD
isRes2015,12(6):463-466DPP-4抑制剂对抗糖尿病并发症的持久获益心血管疾病糖尿病肾病？脑卒中伤口愈合与
截肢DPP-4抑制剂改善GLP-1水平，促进血管再生DPP-4抑制剂抑制DPP-4活性，使活性GLP-1水平升高，促进糖尿病患者血
管再生，使伤口周围上皮细胞距离减小，促进伤口愈合对照组DPP-4抑制剂组P<0.01伤口组织活性GLP-1血浆DPP-4活性新生上
皮细胞距离（mm）P<0.05P<0.01不同组DPP-4活性比较不同组GLP-1活性比较不同组伤口愈合情况比较Schürmann
C,etal.JPharmacolExpTher.2012Jul;342(1):71-80DPP-4抑制剂通过底物
HMGB1促进损伤愈合DPP-4抑制剂不影响底物SDF-1α的表达DPP-4抑制剂促进底物HMGB-1的表达对照组仅DPP-4抑制
剂组正常组DPP-4抑制剂+HMGB-1抗体组损伤组α-微管蛋白损伤+DPP-4抑制剂组1201208080损伤愈合率（
%）HMGB1浓度/α-微管蛋白SDF-1α浓度/α-微管蛋白404000HMGB-1和SDF-1α：DPP-4抑制剂在损伤修复作
用中的潜在底物P＜0.05vs.正常组；P＜0.05vs.损伤组P＜0.05vs.对照组；P＜0.05v
s.仅DPP-4抑制剂组SinagraT,etal.FrontPharmacol.2015Jun16;6:126
.相比正常组，小鼠损伤后HMGB1浓度显著下降，接受DPP-4抑制剂治疗后HMGB-1表达显著增加；而DPP-4抑制剂不影响SDF
-1α的表达相比对照组，仅DPP-4抑制剂组损伤愈合率显著提高；当加入HMGB-1抗体后，损伤愈合率显著下降，间接表明DPP-4抑
制剂是通过底物HMGB1发挥促进损伤愈合作用DPP-4抑制剂显著降低外周动脉疾病及截肢风险相比非DPP-4抑制剂治疗的T2DM患者
，接受DPP-4抑制剂治疗的患者发生外周动脉疾病以及因外周动脉疾病截肢的风险更低HR=0.84（0.80-0.88）P＜0.001
vs.非DPP-4抑制剂组HR=0.65（0.54-0.79）P＜0.001vs.非DPP-4抑制剂组发生率（/1000人·
年）两组治疗患者发生外周动脉疾病与截肢的风险ChangCC,etal.AmJMed2016Nov21并发症防治的
展望DPP-4抑制剂在并发症防治方面具有潜在获益：……心血管疾病糖尿病肾病脑保护皮肤保护与截肢风险未来还有待更多临床证据，以及相关
机制的探索，来验证DPP-4抑制剂对糖尿病并发症的持久获益，为其在糖尿病及并发症治疗中的应用提供新的思路总结2型糖尿病患者并发症较
为常见，且病程越长，并发症风险越大，加重了中国患者经济负担新型口服降糖药DPP-4抑制剂的疗效与安全性证据充分，在指南中的治疗地位
不断提升在并发症方面，DPP-4抑制剂亦可带来持久获益，包括心血管疾病、糖尿病肾病、脑卒中、伤口愈合与截肢等多方面的潜在获益阿格列
汀可延缓动脉粥样硬化，不增加ACS后高危患者的MACE风险，能更好改善血脂谱，降低蛋白尿水平及提供脑保护，为2型糖尿病患者并发症防
治带来持久获益Thanks本次课程主要介绍DPP-4抑制剂用于糖尿病患者，带来糖尿病并发症防治的持久获益。第一部分从糖尿病并发症的
角度展开介绍，从而向降糖治疗提出挑战。对2006年至2012年我国青岛内分泌和糖尿病专科医院的14289例2型糖尿病住院患者的调查
显示，我国糖尿病患者微血管和大血管并发症均较为普遍，其中糖尿病视网膜病变、神经病变、外周血管疾病最为常见，均达50%以上。多种因素
与并发症风险的增加相关，其中糖尿病病程就是其一。对ADVANCE研究的患者进行分析，共涉及11,140例T2DM患者，平均年龄65
.8岁，平均病程长7.9年。分析显示，糖尿病病程与大血管事件、微血管事件及死亡风险的增加显著相关，糖尿病病程每增加5年，大血管时间
风险增加13%，微血管事件风险增加28%。与此同时，糖尿病病程还和糖尿病肾病的发生风险增加相关。一项纳入54670例年龄≥25岁2
型糖尿病患者的研究显示，与病程＜5年的T2DM患者相比，病程在5-9年的患者发生糖尿病肾病风险的比值比OR为1.60，病程在10-
14年的患者发生糖尿病肾病风险的比值比OR为2.59，病程≥15年的患者发生糖尿病肾病风险的比值比OR达到6.30。提示随病程延长
，糖尿病肾病发生风险均显著增加。除糖尿病病程外，心血管疾病危险因素控制不佳也会导致糖尿病并发症的增多。那么糖尿病患者心血管危险因素
控制如何呢？美国国家健康与营养调查NHANES数据涉及4926例≥20岁的T2DM患者，结果显示HbA1c水平、血压及低密度脂蛋白
胆固醇LDL-c三项指标均达标的患者比例为18.8%。中国3B研究纳入104家医院的25817例门诊2型糖尿病患者，结果表明，血糖
、血压、总胆固醇三项指标均达标的患者比例仅5.6%，说明中国糖尿病患者心血管危险因素控制不佳。这些危险因素控制不佳，可引起心脏及血
管系统的变化，引起动脉粥样硬化，造成冠状动脉血管阻塞及心肌缺血，缺血状态引发心室进一步改变，最终导致充血性心衰和终末期心脏病。总体
而言，糖尿病并发症的增多将加重患者的经济负担。对2007年-2008年武汉市同济医院489例糖尿病住院患者的分析显示，随糖尿病并发
症个数的增多，住院费用显著增加，伴发4种及以上并发症的患者住院费用是无并发症患者的1.8倍。因此，预防或延缓并发症的发生发展对减轻
患者经济负担有重要意义。为应对糖尿病并发症的负担，我们亟需一种新型的降糖药物，能够对抗多重心血管危险因素，为糖尿病患者带来并发症防
治的全面、持久获益。新型口服降糖药物DPP-4抑制剂已获得众多国内外权威指南的认可，其降糖治疗地位不断提升，可用于一线或二线降糖治
疗。DPP-4抑制剂之所以在降糖治疗中具有重要地位，在于其疗效和安全性已获充分验证。对8项随机对照研究的荟萃分析显示，与二甲双胍单
药治疗相比，DPP-4抑制剂单药治疗降糖疗效稍差，但安全性更佳；与二甲双胍单药治疗相比，DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗的疗效更好
，且安全性无显著差异。那么，DPP-4抑制剂除了降糖疗效与安全性外，对于糖尿病并发症的防治，是否能带来持久获益呢？接下来，我们来看
一下DPP-4抑制剂对糖尿病并发症防治带来的持久获益情况。DPP-4几乎在人体全部器官表达，可与多种不同底物相互作用，发挥多重效应
。因而DPP-4抑制剂可表现出多重保护作用，包括心脏保护、血管保护、皮肤保护、肾脏保护、神经保护等。下面我们分别针对心血管病、糖尿
病肾病、脑卒中、伤口愈合与截肢这四类并发症，来阐述DPP-4抑制剂对抗糖尿病并发症的持久获益。首先是心血管疾病。随着研究的不断深入
，研究人员发现，DPP-4抑制剂具有多重潜在心血管保护作用机制。DPP-4抑制剂可通过GLP-1受体依赖途径、非GLP-1受体依赖
途径及对多重底物产生影响，从而发挥心血管保护作用。对63项随机对照试验进行荟萃分析，这些研究的治疗持续时间≥24周，对照药包括安慰
剂对照和包括OAD、胰岛素在内的阳性对照药，共涉及DPP-4抑制剂治疗的23,451患者-年以及对照治疗的16,962患者-年，中
位随访时间44.1周。分析结果显示，与对照治疗相比，接受DPP-4抑制剂治疗的患者主要心血管事件、急性心梗和全因死亡风险均显著降低
。此外，近期发表的SPEAD-A研究也显示了相似结果。SPEAD-A研究为前瞻性、随机、开放研究，纳入341例既往无心血管疾病史的
T2DM患者，随机接受阿格列汀或常规治疗治疗24个月。研究结果显示，治疗24个月后，接受阿格列汀治疗的患者颈总动脉IMT平均值、右
侧颈动脉IMT最大值、左侧颈动脉IMT最大值均较基线显著降低，而常规治疗组这3个指标均无显著改变，阿格列汀组这3个指标的改善均显著
优于常规治疗组。提示，阿格列汀治疗可明显延缓2型糖尿病患者的颈动脉IMT进展，从而延缓动脉粥样硬化。此外，阿格列汀还可显著改善冠脉
血流储备。20例T2DM合并确诊或疑似冠脉疾病患者，随机分配至饮食治疗+阿格列汀治疗或饮食治疗+格列美脲治疗，即分别为阿格列汀组和
对照组，治疗为期3个月。研究显示，接受阿格列汀治疗患者的冠状动脉血流储备显著增加，由2.15±0.61增加至2.85±0.8，而对
照组变化无统计学差异。此外，阿格列汀组治疗前后冠状动脉血流储备改善的百分比达33.9%，显著大于对照组。该研究结果还显示，接受阿格
列汀治疗患者的左室射血分数显著增加，由59.4%提高至68%，而对照组无显著变化。阿格列汀组治疗前后左室射血分数改善的百分比达14
.3%，显著优于对照组。阿格列汀的另一项研究——EXAMINE研究证明了阿格列汀用于高危患者的心血管安全性。EXAMINE研究纳入
来自49个国家、898个中心的5,380例T2DM患者，这些患者过去15-90天内发生急性冠脉综合征ACS，且接受除DPP-4抑制
剂或GLP-1激动剂外的其他降糖治疗。纳入研究后，患者随机接受阿格列汀或安慰剂治疗，并随访40个月，主要终点为主要心血管不良事件M
ACE复合终点，包括CV死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。研究发现，阿格列汀组与安慰剂组中发生MACE的患者比例分别为11.8和1
1.3，HR为0.96，差异无统计学意义。因此，阿格列汀治疗不增加ACS高危患者的MACE风险。除以上心血管疾病指标获益外，DPP
-4抑制还可以改善心血管疾病的危险因素——血脂。一项随机、开放、平行研究，纳入51例T2DM患者，年龄为40-75岁，随机接受包括
维格列汀和西格列汀在内的DPP-4抑制剂治疗3个月。研究发现，治疗3个月后的TC、LDL-c、TG水平均较基线显著降低，提示DP
P-4抑制剂治疗可显著改善T2DM患者的血脂谱。另一项针对阿格列汀的研究，纳入53例之前未使用调脂药物的T2DM患者，接受阿格列汀
25mg/d治疗6个月。研究显示，阿格列汀6个月后TC和LDL-c水平均较基线显著降低，TC从202降至186mmol/L，LDL
-c从127降至107mmol/L。此外，阿格列汀还可带来餐后血脂水平的改善。一项多中心、随机、双盲、平行对照试验，纳入71例OA
D或饮食运动控制不佳的T2DM患者，随机接受阿格列汀、阿格列汀+吡格列酮、安慰剂治疗16周后，阿格列汀组0-8h的TG曲线下面积较
基线降幅分别为显著大于安慰剂组，且0-8h的乳糜微粒载脂蛋白B-48曲线下面积较基线的降幅也显著大于安慰剂对照组，提示阿格列汀治疗
能显著降低餐后TG水平和富含TG的脂蛋白水平。与其他类型降糖药相比，阿格列汀对血脂谱的改善存在优势。一项多中心、随机、双盲研究，2
,639例二甲双胍治疗控制不佳的2型糖尿病患者，随机加用阿格列汀12.5mg/d、阿格列汀25mg/d或格列吡嗪5-20mg/d治
疗104周。研究发现，阿格列汀25mg/d治疗104周后，总胆固醇、低密度脂蛋白水平较基线的增幅显著低于格列吡嗪治疗，两组间的差异
有统计学意义。此外，阿格列汀治疗后，患者甘油三酯水平较基线降低，而格列吡嗪治疗较基线增加，组间差异有统计学意义。提示阿格列汀治疗对
血脂谱的改善优于格列吡嗪。头对头研究显示，与其他DPP-4抑制剂相比，阿格列汀对血糖谱的改善也存在优势。研究纳入72例未接受过药物
治疗的T2DM患者，随机接受阿格列汀或西格列汀单药治疗3个月。研究结果显示，阿格列汀治疗后，患者非HDL-c水平从188.4mg/
dL显著下降至172.5mg/dL，LDL-c水平从155.9mg/dL显著下降至145.1mg/dL。而西格列汀治疗后，患者非H
DL-c水平和LDL-c水平与基线无显著差异。可以看出，阿格列汀治疗能更好改善患者的血脂水平。DPP-4抑制剂对于糖尿病肾病又有
哪些影响？一项在日本开展的研究，纳入36例接受饮食、运动教育或药物治疗至少6个月，HbA1c>6.5%的T2DM患者，患者接受D
PP-4抑制剂西格列汀治疗并随访6个月。研究结果显示，在DPP-4抑制剂治疗前的6个月内，患者UACR无显著变化，而DPP-4抑制
剂治疗6个月后，UACR较治疗前显著降低。提示DPP-4抑制剂治疗能显著改善患者蛋白尿水平。另一项在日本展开的多中心研究，纳入61
例HbA1c≥6.1%的T2DM患者，接受阿格列汀25mg治疗12周。研究显示，阿格列汀治疗12周后，尿白蛋白/肌酐比UACR水平
由31.6mg/g·Cr显著下降到26.5mg/g·Cr，提示阿格列汀治疗能显著降低2型糖尿病患者的蛋白尿水平。针对不同DPP-4
抑制剂联合血管紧张素受体拮抗剂ARB治疗对肾脏保护作用差异的研究，纳入12例存在微量白蛋白尿的T2DM患者，治疗分为三阶段，第一
阶段西格列汀50mg/d治疗4周，第二阶段阿格列汀25mg/d治疗4周，第三阶段恢复至西格列汀50mg/d4周。研究显示，由西格列
汀转为阿格列汀治疗后，患者血浆SDF-1α水平显著升高，而由阿格列汀恢复至西格列汀治疗后，SDF-1α水平有所下降。SDF-1α可
通过上调细胞cAMP的生成，发挥抗氧化作用，SDF-1α水平升高，提示阿格列汀联合ARB治疗可为糖尿病肾病早期提供保护作用。DPP
-4抑制剂对于脑卒中又有哪些影响？一项动物实验中，将小鼠分为正常饮食组及高脂饮食组，两组小鼠均接受利格列汀/格列美脲治疗7周，并在
治疗第4周时通过短暂大脑中动脉闭塞诱导小鼠脑卒中。研究表明，卒中后，无论是标准饮食组还是高脂饮食组，DPP-4抑制剂均有脑保护作用
。此外，利用免疫荧光染色法可观察到，皮质椎体细胞中有GLP-1R明显表达，因此推测DPP-4抑制剂介导的神经保护作用可能与此有关。
另一项动物实验，分别对模拟卒中的无糖尿病小鼠给予安慰剂或阿格列汀治疗3周，研究表明，相比于安慰剂组，阿格列汀组小鼠的脑内脑源性神经
营养因子BDNF水平显著提高。因此，阿格列汀可能是通过增加脑内BDNF水平，从而带来脑保护作用。除以上两项动物研究外，针对T2DM
患者的研究亦显示出了DPP-4抑制剂治疗对脑卒中患者的获益。研究对发生急性缺血性脑卒中的100例T2DM患者进行分析，以了解之前的降糖治疗对卒中严重程度和结局的影响。研究结果显示，相比之前接受其他降糖药物治疗，之前接受DPP-4抑制剂治疗的患者神经功能损害评分NIHSS有下降趋势，且卒中结局评分mRS及院内死亡率均更低，提示发生急性缺血性脑卒中的T2DM患者，之前接受DPP-4抑制剂治疗与更好的功能结局相关。DPP-4抑制剂对于伤口愈合与截肢是否存在潜在获益呢？一项动物研究，对ob/ob小鼠进行皮肤全层切除损伤。在伤口愈合过程中口服给予DPP-4抑制剂利格列汀抑制DPP-4活性。在糖尿病小鼠中观察到口服DPP-4抑制剂显著降低DPP-4活性，且伤口组织活性GLP-1水平显著增加，促进小鼠伤口愈合。HMGB1具有刺激内皮祖细胞的调节，促进血管再生和伤口愈合的作用。分析DPP-4抑制剂在损伤修复作用中的潜在底物发现，DPP-4抑制剂促进底物HMGB1的表达，不影响底物SDF-1α的表达。在DPP-4抑制剂和HMGB-1抗体同时存在情况下，损伤愈合速率下降，间接证明DPP-4抑制剂是通过底物HMGB1发挥促进损伤愈合作用。除伤口愈合外，DPP-4抑制剂还可显著降低外周动脉疾病及截肢风险。一项以人群为基础的回顾性登记研究，纳入台湾全民健康保险研究资料库数据，涉及3,369例接受DPP-4抑制剂治疗与3,880例接受非DPP-4抑制剂治疗的T2DM患者，平均随访期为3年。研究显示，DPP-4抑制剂组患者发生外周动脉疾病以及因外周动脉疾病截肢的风险显著低于非DPP-4抑制剂组。由此可见，DPP-4抑制剂能带来并发症防治的多重持久获益。未来期待更多临床证据，以及相关机制的探索，来验证DPP-4抑制剂对糖尿病并发症的持久获益，为其在糖尿病及并发症治疗中的应用提供新的思路。2型糖尿病患者并发症较为常见，且病程越长，并发症风险越大，加重了中国患者经济负担。新型口服降糖药DPP-4抑制剂的疗效与安全性证据充分，在指南中的治疗地位不断提升。在并发症方面，DPP-4抑制剂可带来心血管疾病、糖尿病肾病、脑卒中、伤口愈合与截肢等多方面的潜在获益，其中阿格列汀可延缓动脉粥样硬化、不增加ACS后高风险人群MACE风险、能更好改善血脂谱、降低蛋白尿水平及提供脑保护，为2型糖尿病患者并发症防治带来持久获益。 |
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