.archivetemp第三章 中医药科学研究的设计原则和方法

第三章中医药科学研究的设计原则和方法第一节中医药实验研究的专业设计一、构思研究基本框架（一）围绕科学假说,构思研究基本
框架研究课题确立以后，首先要围绕科学假说，构思研究的基本框架，即明确研究目标以及围绕研究目标的具体研究内容概要,拟解决的
关键科学问题以及研究方案(或技术路线)。（二）围绕研究目标,设计研究内容研究内容涉及研究对象、研究方法。（三）
明确拟解决的关键问题关键问题,不是指实验中要解决的技术问题如动物模型的制作,或细胞的分离培养条件,或实验方法的掌握等
。对基础研究来说,是为证明假说所要解决的关键问题。对应用研究来说,则是为获取新观点、新知识、新方法所要解决的关
键问题。拟解决的关键问题实际上是研究课题中的主要矛盾,是实现研究目标的关键。拟解决的关键问题一般以1-2个为宜。（四
）制定研究方案或技术路线研究方案包括研究步骤和项目各阶段的每项具体实验的内容。二、实验观察的具体内容和基本方法（
一）实验观察对象的选择1.实验观察对象的一般选择医学研究的实验观察对象一般分为人、动物、组织或细胞三大类。
实验对象应具备两个基本条件：①对处理因素敏感；②对处理因素的反应必须稳定。在实验进行前必须对实验对象的条件作严格的规
定。如选择动物为实验对象时，应考虑种属品系、窝别、性别、月龄、体重、健康状况等。对于品系实验动物需要的数量，一般小鼠要求1
2只，大鼠8～10只，猫兔类6只，大动物3～6只。2.根据实验观察类型选择观察对象医学实验研究大致可分为体内实验
和体外实验两大类型。体内实验(invivo)——实验对象是正常的实验动物、天然基因缺陷或基因变异的动物、已制作成类似于人
类疾病的模型动物、转基因或基因剔除的动物等，即生理模型和病理模型。体外实验(invitro)——现在多指组织或细胞体外培
养的一类实验，实验对象是培养的器官、组织、原代或传代培养的细胞或细胞株。3.观察对象的特殊选择——种类和品系的影响（
1）猴、猩猩、狒狒、长臂猿等灵长类动物其功能、代谢、结构和人类相似度最高，是最似人类的实验动物，是胚胎学、生理学、免疫学、
病理学、放射医学、牙科学、病毒学、传染病学等实验研究以及毒理、营养和行为科学研究的理想动物。（2）狗具有发达的血液循
环、神经系统，消化过程基本上与人类相似，在毒理方面的反应和人比较接近，适用于营养学、生理学、药理学、毒理学、行为科学及实验外科学方
面的研究。（3）猪其皮肤组织学结构与人相似，宜作烧伤实验研究的动物。（4）大鼠、小鼠和兔最常用的实验研
究对象，要根据其特有的生理结构和功能特点进行选择。（5）选用不同种系实验动物的某些特殊反应，使之适合于不同研究目的的需要。
（6）同一种属不同品系之间也可能存在差异，应选用对同一刺激反应大的动物品系。4.病理模型的选择按其对象或材料可分
为：动物模型、细胞模型、微生物模型、数学模型等；按其复制形式有：自发性疾病模型、实验诱发性模型等；按其用途分有：机
制性疾病模型、疗效性疾病模型等。能否作为人类疾病模型，必须具有3个条件：首先，是必须反映现实疾病原型的本质
特征或关系；其二，是能对所研究的问题进行定性、定量分析；其三，是在模型上得的结果能用在原型中解决实际问题。
人类疾病模型在医学科学研究中主要用于：①探讨和揭示疾病的发病因素、发病机制、病理变化和病程转归；②探讨
或寻求新的诊断和治疗方法；③筛选和研制新药。病理模型的选择要注意以下几个原则：（1）与人类疾病相近原则：与人
类疾病相近的理想模型是自发性疾病模型和通过遗传操作获得的转基因动物模型。（2）稳定性和重复性原则：所谓稳定性，是不同个体
动物之间的差异，差异越小其稳定性越好。（3）适用性和可控性原则：适用性即是所选用动物必须适合于某种动物模型的制备要求，复
制出的模型要适合于研究目的；可控性即是所用动物及复制出的模型要易于控制。（4）国际化和公认性原则：应尽可能采用国际上认可
的模型及其造模条件。三、证候动物模型复制技术（一）证候动物模型的发展1960年，利用醋酸氢化考的松制备的大鼠模型符合中
医“阳虚”的病症表现，助阳药能减轻或纠正过量皮质激素引起的动物耗竭现象。1982年，报道了“血瘀”证模型的制备方法
。选用家兔，耳缘静脉快速注射10%高分子右旋糖酐（HMWD）生理盐水溶液，剂量为1.5g/kg。注药后30分钟即可从微循环活体观察
到血流明显减慢，血细胞严重聚集、微血管周围明显渗出和出血管微循环障碍表现，12～24小时后微循环障碍达高峰。此模型已是研究微循环障
碍、中医血瘀证及探讨活血化瘀药物作用原理的经典模型。1981年研制“血虚”证模型：选用雄性大白鼠，皮下注射2%乙
酰基苯肼（APH）生理盐水溶液，给药后可形成实验性溶血性贫血。红细胞与血红蛋白减少，出现大量海氏（Heine）小体，可维持9～14
天。此模型适用于血虚与补血药物的研究。第二节生物统计学设计一、平行设计二、交叉设计三、析因设计四、正交设计五、均匀设
计一、平行设计平行设计是最常见的设计方法，要求不同的实验组同时、同地、同条件进行实验，同时要求受试者（如动物）随机分配到各
组，而不能人为随意决定。临床试验常采用2组平行设计。基础药理学实验常用6组实验，即正常动物组、疾病模型组、阳性药对照组
、试验药物高、中、低3个剂量组。1.设计方法正规的平行设计应与随机化紧密结合。2.数据处理数据分析常直接
用t检验、?2检验等最常见方法作组间比较，在药理学领域一般均认可和接受。第三节临床试验设计2.研究对象研究对
象在试验性研究中又称为受试对象，是指施加因素所作用的对象。临床试验中通常开发出一整套标准以确定何种目标患者人群有资格（或适
合）被招募进入研究。这套标准一般分为纳入标准和排除标准。3.研究效应效应是指对施加因素作用于研究对象而产生的相应的
结局或反应，可通过效应指标或结局指标加以衡量。临床试验的结局是指研究对象在干预措施的作用下发生的有临床意义的事件和相关指标
的变化。临床试验的结果和结论是从效应指标分析和推导出来的。确定效应指标时，需要关注以下方面：一是关联性与客
观性；二是敏感性和特异性；三是准确性和可靠性。（二）临床试验设计的五项原则1.对照（1）含义：对照是指临床
研究过程中，确立可供相互比较的组别。（2）目的与意义：目的：设立对照是临床试验的基本原则之一，主要目的在于通过比
较不同组别间效应指标的差异，从而可以对处理因素的效果评价提供依据。意义：其一，是控制非处理因素的重要途径。
通过设立对照，使试验组与对照组间除处理因素外，其余非处理因素尽可能接近，从而可以对处理因素与非处理因素对同质个体产生的反应差异进
行鉴别，为确认处理因素在临床试验过程中的真实效应提供依据。其二，是反映研究目的的重要因素。临床试验的研究目的中往往
包括几个必不可少的要素，所谓PICO模型，除研究对象（Participant）、施加因素（Intervention）与研究效应（O
utcome）外，还包括对照（Comparison）的特性。其三、是临床试验科学性的重要保障。对照是临床试验科学性
的必要条件。（3）对照的类别：1）按临床研究设计方案分类：①同期对照（concurrentcontrol）：同期对照是
指临床试验中的各个组别包括试验组和对照组的受试干预是在同期并行的，而不是在不同时期先后进行的。按分组的方式可以分为同期随机
对照（concurrentrandomizedcontrol）和同期非随机对照（concurrentnon-randomiz
edcontrol）同期随机对照有以下几个特点：第一，研究对象被分配至试验组或对照组是采用随机的方式，试验组与对
照组的研究对象间具有同质性；第二，无论处于哪个组，研究对象都是在相同环境下（如住院治疗或门诊治疗或社区随访等）接受干预试验
的；第三，除施加因素外，试验组与对照组的其他已知作用因素均一致，未知作用因素也因各种控制措施的应用而尽可能一致。非随
机对照是因某些“自然”因素而形成的一组群体，他们可不受人为因素影响而入组，与条件一致、研究目的和设计方案相同而“自然”构成的另一观
察组，进行同步性、前瞻性的比较研究。②非同期对照（non-concurrentcontrol）：亦称历史对照（histo
ricalcontrol）——即对以既往某段历史时期内的资料或研究结果为对照，与现阶段的资料或研究结果作对照比较。非同期对
照要特别关注资料之间是否具有可比性。③前-后对照（before-aftercontrol）与交叉对照（cross-overc
ontrol）：前-后对照——指的是在同一个或同一组患者身上，分前、后两个治疗阶段，分别采用试验措施或对照措施，并对其治疗效
果予以分析评价。哪个阶段采用哪种干预措施通常用随机的方法加以确定。交叉对照——指前-后对照设立两个组，并同步进行试验，则两组
的前-后阶段都要分别接受试验或对照措施，构成两组试验与对照交叉的结果，称之为“交叉对照”。④配对对照（matchingcont
rol）：——为消除非施加因素对研究结果的影响，使组间得以保持均衡，在设计对照组时，可以将可能的混杂因素（最常见如年龄、性别
、合并疾病的数量或种类等）或有关危险因素作为配对因素（matchingfactor）进行配对，这种对照称之为“配对对照”。
配对对照最常用于回顾性病例对照研究，根据研究目的及病例来源情况，以1:1或1:2配对设计多见，最多的对照组配对不宜超过1:4。2
）按干预措施的性质分类：①安慰对照：安慰对照包括安慰剂对照、假操作对照等。安慰剂——是指外观、色泽、气味、颜色、形状
以及用法和给药途径，均与试验用药完全相一致，但无明显药理作用的制剂。安慰
剂多由淀粉、糊精、食用色素、苦味剂等做成。假操作——是指对照组受试者表面上接受了与试验组相同的操作
，但这些操作（包括针灸、手术等）却没有被真正实施。安慰对照的目的：在于克服对照组受试者由于心理因素
导致的偏倚。临床试验中，安慰对照只有在符合伦理并且可行的情况下才可以应用。当疾病已有公
认有效的治疗方法时，通常不允许用安慰对照的方法。②空白对照：——指对照组在不加任何处理的“空白”条件下进行观察和研究。③
阳性对照：——亦称为有效对照（effectivecontrol），以公认的常规有效疗法作为对照。④模拟对照：——是
指不同给药途径或不同类别的治疗方法需要比较时，为了使两组受试者间不会因为知道接受了不同治疗方法而产生偏倚，使用模拟剂或模拟操作，让
两组受试者表明上看起来是接受了相同的治疗。例如，需要比较胶囊和注射剂对某疾病的治疗效果，则一组用胶囊加模拟的注射剂，另一组
用注射剂加模拟的胶囊。模拟剂的制作原则和方法同安慰剂。⑤相互对照：——是指各组互为对照。包括相同药物不同剂量组间的对照，不
同治疗方法组合的对照（如中药组、西药组、中药加西药组），同一疾病不同中医证型组间的对照等多种情况。2.随机化（1）随机化的含
义：随机化——是临床试验中抽取或分配研究对象的重要方式。通常包括两种方式：随机抽样和随机分组。随机抽样——是为了
使目标人群中的合格研究对象都有均等的被选择机会，且避免选择性偏倚，使抽样所得样本对总体而言具有代表性。随机分组——是对随机抽
样的样本或连续的非随机抽样的样本应用随机化的原则进行分组的方法，使研究对象有同等的机会进入试验组或对照组。（2）随机的原则：1
）“同等概率”原则：——是指每个研究对象（或个体，或群体）都有同等的机会被抽取，或有同等的机会被分配至任何一组。2）不受制
于任何主观因素：——实施随机的过程中，研究对象是否被抽中，或受试对象被分至哪一组，既不为研究者也不为研究对象或其它任何人的主
观意愿所左右。3）“不确定性”原则：——研究者或研究对象事先都不可能确切地预测某研究对象是否会被抽中，或会被分至哪一组。
（3）随机化的意义：①保障样本的代表性。②随机化能最大程度避免分配过程中的选择性偏倚，使已知或未知的非处理因素尽可能保持均
衡或一致。（4）随机化的方法：1）简单随机化（simplerandomization）：——是指用抛硬币、抽签、掷骰子、查
随机数字表、操作计算器上的随机数字键（如INV、RAN键）或应用计算机程序等方法获得随机数字的顺序，在此基础上安排样本的抽取或分配
。2）区组随机化：——是指根据受试者进入研究的先后顺序，将其分成若干例数相等的区组，继而区组内的受试者被随机分配至不同组别。
区组随机化具有下述优点：①有利于保持组间例数均衡。②有利于保持组间可比性。3）分层随机化：——为保障试验组间样本在数量上一
致，并且在某些重要影响因素方面亦具有可比性，则需要依据对疾病的预后转归有重要影响的因素，通常包括年龄、性别、病情严重程度、病程等，
将进入研究的受试者分为若干层，而后在每层内再进行随机分配。这种方法被称为分层随机法。分层及分层因素选择需要注意的原则：①选择影
响试验结局或影响疾病发生的危险因素或预后因素；②尽可能选择最主要的分层因素，使因素数量最小化：一般而言，选择2-3个重要因素，每
个因素有2-3个水平时比较合适。（5）随机化的隐匿隐匿的目的是让研究的执行人员不知道所入组的受试者的分组情况，也不知道具体
的随机方法和方案，从而避免主观偏倚对研究结果的影响。3.盲法盲法的目的——是克服可能来自研究人员或受试者的主观因素所导致的偏
倚，减少期望性偏倚或测量性偏倚，从而有助于临床试验获得一个可靠的、无偏倚的研究结果。从设盲水平一般可分为单盲、双盲。单盲——是
指对受试者设盲，指仅仅是研究对象在研究过程中既不知自己属于哪一组（试验组或对照组），也不知道自己所被应用的干预措施是哪种药物或哪种
针刺方法，研究者却知道某一研究对象的分组情况。双盲——是指研究过程中，研究执行者和受试者均不知道谁属于试验组、谁属于对照组。三
盲——将研究者划分为临床观察人员、结局评价人员和数据分析人员三种类型，在双盲的基础上使数据分析人员不知道何种组别接受的是哪类干预措
施的时候，被称为“三盲”，而如果同时结局评价人员也被设盲的话，也可被认为是“四盲”。4.重复重复的原则——是指相同研究条
件下多次独立试验结果间应具有良好的一致性。一项临床试验能否符合重复原则，主要取决于研究样本的代表性。样本的代表性是
针对总体而言的。总体是指同类性质研究对象的全体，即由性质相同的所有个体组成。样本是从总体中抽取的一部分，研究的目的
是为了通过样本来推论总体。样本特点：首先必须体现总体的本质特征；其次，样本在数量上也应能代表总体，除样本量
在总体中所占的比例外，还应考虑样本在不同类别总体中的数量比例。样本的代表性即研究结果具有可重复性非常重要，是研究结论正确的
前提。5.均衡均衡的原则——是要求同一个实验因素各对比组之间，除了被研究的因素取不同水平外，其余非处理因素在组间都应尽可
能保持一致。二、常用临床试验设计类型（一）随机同期对照试验1.设计模式随机对照试验的设计要点：是按照研究对象的筛选标
准（包括诊断、纳入和排除标准）将合格的受试者随机分配至各组，试验组接受试验性措施，对照组接受对照措施。这类研究采用盲法，观察的效应
期相同，并对相应的结果记录进行统计分析。2.优缺点（1）优点：①已知或未知的混杂或其他影响因素可以通过随机化分配的方
法而在组间取得平衡，故其组间基线的可比性比较强；②由于研究对象被严格地定义，加之施加因素及效应指标的规范化及标准化较强，从
而保障了研究结果的可重复性；③多采用盲法，减少了研究因主观因素而发生偏倚的机会，使结果及结论更具说服力。（2）缺点：
①需要耗费较多的人力、物力、财力和时间；②其可操作性有时受主、客观条件的限制，使适用范围受到一定的局限；③安慰
剂的不适当应用或有害致病因子的主动暴露等会违背医学伦理学的原则。3.应用该设计方案多用于防治措施的效果评价，为正确
的治疗决策提供科学依据；特定条件下，随机对照试验也可用于病因学因果效应研究，还可应用于药物不良反应研究或教学领域。（基线——
是指研究措施执行前，被研究对象的基本特征。）（二）前—后对照试验1.设计模式前—后对照试验的设计要点：是同一批
受试对象在试验的两个或多个不同阶段分别接受不同的试验性措施或对照措施，且所研究的病种应是慢性复发性疾病。通常依据随机化原则确
定哪一阶段应用何种措施，通过比较分析不同阶段的结果，获得相应结论。设计模式：第二阶段（1）优缺点1）优点：①由于
同一批受试者既是试验组也是对照组，故减少一半所需样本量，节省了人力、物力和经费；②可以减少个体差异带来的影响；③研
究对象可以接受两种措施。2）缺点：①疾病的严重性或其它可能影响预后的因素（如个体心理状态、季节等）在不同的阶段可能有差别
；②难以保障盲法的实施；③仅以自身作对照，结论的外推性受局限。（2）应用：前—后对照设计方案多应用于治疗
性研究，比较两种或多种不同治疗方案的效果，常在此基础上进行随机对照试验。（三）交叉试验1.设计模式设计模式有两种
：一种是随机分配的称为随机交叉试验，另一种则是非随机分配的非随机交叉试验。主要区别在于是否采用随机的方法进行分配，前者可以减少人为
的偏倚以及措施带来的顺序效应。不过无论哪种分组方法，每位研究对象都先后接受两种不同的干预措施，且都经过两个通常是相等的治疗期。
2.优缺点1）优点：①由于所需样本量较少，可以一定程度节省人力、物力和经费；②属于自身对照，可以减少个体差异；
③随机交叉试验通过随机化将合格的研究对象分配到治疗顺序中，为干预措施间的差异提供最佳的无偏倚估测，其论证强度较好。2）缺
点：①理论上，期望第一个阶段的残余效应不对第二阶段带来任何影响，但实际上往往难以避免。②某些病种在洗脱期时不给予任
何措施对病情不利，不符合伦理学原则；③难以保证每个受试者都完成两个阶段的研究。3.应用设计方案常应用于慢性
疾病的疗效研究，特别适用于相同的症状或体征在病程中反复出现的慢性复发性疾病，如支气管哮喘、抗高血压药物的筛选、人体生物等效性试验等
。三、中医临床试验的特点中医临床试验必须重视中医药的特点，“整体观”、“辨证论治”。（一）研究对象研究对象选择时
，需要确立诊断、纳入和排除等标准，考虑西医病的诊断外，还应把中医证候分类原则，以及该原则与被研究治疗措施之间的对应关系分析清楚，选
择适合的且可操作性强的分类方法，进行研究对象的筛选。（二）盲法无论药物或非药物疗法在中医领域实施盲法都有其一定的难度。
（三）主要效应指标单纯生物医学模式的角度对中医的治疗效应进行评价，难以全面、真实地反映其所带来的效力或效果。第四节调查
研究设计一、概述（一）调查研究的概念调查研究——是指通过调查或观察研究对象在自然状态下是否具有某种（些）因素及疾病或健康
的状况，并通过分析比较说明该因素是否与某疾病或健康状况存在联系的一类研究方法。调查研究也称为观察性研究，包括描述性研究和分析
性研究两大类。（二）调查研究的分类1.从调查的对象分：全面调查（普查）、抽样调查和典型调查。2.从调查涉及的时间划分：回
顾性调查、现况调查和前瞻性调查。3.从抽取的样本方式分：概率抽样调查和非概率抽样调查。4.按调查研究的性质分类：描述性研究
和分析性研究。5.按搜集资料的方式：直接观察法和问卷调查法。（三）调查研究的特点1.研究对象及其相关因素（包括研究因素和
非研究因素）是客观存在的。2.不能用随机化分组来平衡混杂因素对调查结果的影响。3.调查研究过程中没有人为施加干预措施，而是
客观地观察和记录某些现象的现状及其相关特征。4.研究过程中多采用问卷调查，容易产生偏倚，应特别注意质量控制。（四）调查研究的
目的1.描述人群健康状况。2.探讨疾病的病因及其影响因素。3.制定正常参考值范围或卫生标准。4.评价各种疾病防制措
施的效果。5.研究疾病的自然史。二、基本步骤（一）明确调查目的（二）确定调查对象1.对象的选择2.样本量的
大小合适的样本含量是在保证一定精度和检验效能前提下所确定的最少观察单位数。影响样本含量大小的因素主要包括：
①调查研究设计的类型，②对调查研究结果的精确度要求，要求精确度高，所需样本含量大；③容许误差大小，④所
调查疾病的预期患病率或发病率，如果患病率或发病率高则所需样本量较小；⑤人群中某研究因素的暴露率，暴露率越大，所需样本含量越
小。（三）选择调查研究方法应根据研究的目的选择适宜的调查研究方法，两者密切相关。（四）确定资料收集方式收集方
式主要有两种：观察法和采访法，两者经常结合使用。1.观察法——由调查人员到现场对被调查对象进行直接观察、检查、测
量或计数来取得资料。2.采访法——由调查人员向被调查对象进行口头询问或面对面交谈，将答案或信息填入调查表以获得所
需要的资料。常用的采访方式主要包括个人访谈、自我报告、信访和问卷调查等。（五）确定调查项目和设计调查表根据调查目的确定对
每个调查对象的调查项目，包括分析项目和备查项目。分析项目——是直接用于整理计算调查指标，以及分析时排除混杂因素影响所必需的
内容；备查项目——是为了保证分析项目填写的完整、正确，便于检查、补填和更正而设置的，通常不直接用于分析。调查表——
是根据调查目的制订的问卷，是调查研究中最常用的获取调查对象研究信息的工具。调查表设计是否完善直接影响调查研究的成败。1.
调查表的制定原则（1）相关原则：必需紧紧围绕调查目的进行设计，调查表中的每一个问题都应与调查目的有关。（2）定量准确原则
：调查表中的每一个问题都要充分考虑统计分析方法，避免出现无法分析的问题或答案。（3）简洁原则：调查表中的问题必须简明扼要，容易理
解，易于回答，尽量避免使用过于专业化的术语。（4）选项穷尽原则：调查表中所列问题的答案必须明确，并在逻辑上是排他的而且是穷尽的。
（5）非导向性原则：调查表中所列项目应避免带有诱导性或强制性的提问，避免隐含某种假设或期望的结果或出现某种思维定势的导向，以免导
致所获得的资料信息出现偏倚。2.调查表的结构（1）指导语或编写说明（2）调查表的题目（3）调查项目：是调查表的核心，包
括所有的分析项目和备查项目。（4）编码：包括调查表编号、调查项目编号和回答选项的编号。（5）作业证明的记载：在调查表的最后需要
列出被调查人、调查者、调查日期等信息，以便于审核和进一步证明调查的真实性。3.调查表的制定步骤（1）设立专题小组（2）提出
内容纲要，确定调查项目（3）确定每个项目的提问形式和类型及答案选项（4）确定调查项目的排列顺序（5）形成初稿，请专家组评审
（6）预调查（7）调查表考评：一般从效度、信度及可接受性等方面对调查表进行考评，以评价其适用性和可靠性。4.调查表的考评（
1）效度考评：调查表的效度——指调查项目及其答案能否真实反映出被调查者的实际情况，是对调查表所得到的调查结果的准确度进行考
评。效度可分为：1）内容效度（intrinsicvalidity）：指调查项目所设定的问题是否与其内容或主题相符合或
一致。考评的方法通常采用专家评议打分法，即德尔菲法（Delphi法），如果专家评议的一致性比例高，则说明其内容效度好。2）结构效
度（constructvalidity）：指调查表的构造是否符合有关理论构想和框架。结构效度检验的是调查表是否真正测量了所提出的
理论构思，是最重要的效度指标之一。3）效标效度（criterionvalidity）：是指由本调查表所得的数据与某种外部标准间
的关联程度。通常采用两者之间的相关系数的大小来评价，两者的相关系数越大，说明该调查表的效标效度越好。（2）信度考评：调查
表的信度——是指在不同时间、不同情况下对同一对象重复调查所得的结果的一致性或稳定性。信度反映的是调查过程中由于偶然误差引起的变异程
度，即精确度。信度可分为：1）重测信度（test-retestreliability）：指在一定的时间间隔后应用同一调查
表重复调查所得结果的一致性，反映调查结果的稳定性。通常通过计算两次调查结果的相关系数来评价，如果相关系数高则说明该调查表的重测信度
好。2）折半信度（split-halfreliability）：是将调查表通过奇偶或前后折半方法分成等价的两部分，并通过计算两
部分的相关系数来评价调查表内容一致性的方法。3）内在一致性信度（internalconsistencyreliability
）：通过评价调查表内各条目之间的联系程度来对调查表内在一致性进行评估，通常采用克朗巴赫系数来评价。（3）实用性和可接受性
实用性——是指调查表的应用性、功能性、经济性、可操作性和可解释性。可接受性——是指被调查者对调查表的接受程度，主要与调查表
项目的简单性、调查内容是否为被调查者所熟悉、调查所需要的时间等因素有关，可通过调查表的回收率、合格率和填表所需平均时间来评价。（
六）制定资料的整理与分析计划1.调查表的回收与核查2.数据编码与录入3.数据整理与分组4.数据归纳汇总与统计分
析（七）制订调查组织计划和质量控制方案调查组织计划主要包括组织领导、时间进度、调查员的选择与培训、调查任务的分工
与协调、经费预算、调查表的准备和宣传资料的准备，以及调查资料的检查制度等。质量控制是保证调查研究成功的基础，主要包括质量
控制的组织机构设置、质量控制方法、质量控制的监督机制等，从调查研究的设计阶段、资料收集阶段、资料整理与分析阶段的全过程进行严格的质
量控制，使各种偏倚控制在最低水平，以保证调查研究的质量。三、基本方法（略）（一）病例系列分析（二）现况调查研究（三）病例对
照研究（四）队列研究四、常见偏倚及其控制影响调查研究结果真实性的原因主要有两个，即随机误差和偏倚。随机误差——是由抽样而
产生，可通过统计学方法予以评价；偏倚（bias）——是随机误差以外的可导致调查结果与真实值的差异，属于系统误差，可发生在调查研究
的各个环节，包括研究设计、实施、资料分析等。调查研究的偏倚一般分为三大类，即选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚。（一）选择偏倚
是由于在选择研究对象时，入选的研究对象和没有入选的研究对象在某些特征上存在差异所造成的系统误差。常见类型主要有：1.入院率
偏倚，也称伯克森偏倚。2.现患-新发病例偏倚，也称奈曼偏倚。3.无应答偏倚（二）信息偏倚——是指在调查研究的实施
阶段，从研究对象获取信息时所产生的系统误差。调查研究中常见的信息偏倚主要有：1.回忆与报告偏倚2.调查员偏倚和测量偏
倚（三）混杂偏倚——是指在调查研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，从而缩小或夸大调查结果与真实情况之间的联系而出
现的系统误差。混杂偏倚多在分析性研究如病例对照研究、队列研究中发生。（四）偏倚的控制1.明确研究的目标人群，并做到抽样的随
机化，使选择的研究对象有较好的代表性可有效控制选择偏倚；2.加强研究意义的宣传教育，提高研究对象的依从性，可提高应答率而减少
失访偏倚；3.提高研究设计水平、明确各项检测及仪器使用标准，培训调查员、确保调查质量等可有效控制信息偏倚；4.在研究设
计阶段使用限制、配比等方法，在分析阶段使用分层分析、多因素分析等方法可控制混杂偏倚。合格研究对象随机分配试验组对照组效应
期效应期阳性结果阴性结果阳性结果阴性结果合格研究对象第一种措施阴性结果阳性结果第二种措施阳性结果阴性结果
第一阶段洗脱期第二阶段甲方案乙方案治疗期合格研究对象随机或非随机分配A组B组阳性结果阳性结果阴性结果治
疗期洗脱期洗脱期B组A组治疗期阳性结果阴性结果阳性结果阴性结果治疗期甲方案乙方案体内实验与体外实验类型的
特点和适用范围组织、细胞水平上发病机制,分子生物学、药物筛选和药理学研究药效学研究、毒理学研究,整体水平上形态和功能方面的分子
生物学和药理学研究适用范围需细胞分离培养技术,难度较高需动物实验技术,难度较低技术要求同源细胞差异不明显,
样本例数需要少存在个体差异,样本例数需要较多组内差异可控性强受体内多系统的影响,较难控制实验条件需要细胞分离设备
、超净工作台、培养箱和显微镜等,用于培养的耗材量较大较少需要实验设备和耗材一般较短,但须重复急性实验较短,慢性实验较
长实验周期体外实验体内实验项目目前相当多的研究是两种实验类型互相交叉，相互补充，相互印证。（二）处理因素
的确立和控制1.处理因素——根据研究目的欲施加或欲观察的能作用于实验对象并引起直接或间接效应的因素，称为处理因素(treat
mentfactor)或受试因素。2.处理因素的确立取决于实验观察的目的和内容。例如：“脾虚患者唾液淀粉酶活性变化的
病理生理学意义”，“脾虚”即为处理因素。3.确立处理因素时应注意基本要求：①必须可控，难以驾驭的要慎重；②标准化
与稳定性，在整个实验过程中保证处理因素始终如一。③注意处理因素的强度。④注意处理因素之间的交互作用,在中医兼夹证型或
中药复方观察时尤为重要。（三）观测指标的选择观测指标(observationalindex)——亦称效应指标，是判断
实验观察结果的尺度。按效应指标的性质可分为定性指标和定量指标、客观指标和主观指标、绝对指标和相对指标、综合性指标和单一性指
标、直接指标和间接指标等。按大体分类可分为功能性指标、形态学指标。按生物医学手段可分为生理指标、病理指标、生化指
标、生物物理指标等。1.观测指标的性质（1）计量指标和计数指标能通过检测并以计量单位表示的指标称为——计量指
标，也称定量指标。无适当尺度可以测量，只能以“阴与阳”、“是与否”、“有效与无效”等之类的标准进行判断——称为计数指标
，亦称定性指标。以计量或计数指标表达的资料为计量资料或计数资料。一般来说，计量指标优于计数指标。（2）客观指标和主观指标
：客观指标——是借助仪器等手段进行测量来反映观察结果。主观指标——是由受试者或研究者主观判断的指标，易受研究者或受
试者心理因素的影响而导致结果的偏倚。（3）绝对指标和相对指标：绝对指标主要指习惯所称的“金指标”。如临床治疗乙型肝
炎，观察其乙肝病毒转阴的疗效，患者肝组织乙肝病毒检测阴性为绝对指标，而血清中病毒转阴则是相对指标；糖尿病诊断其血糖值是绝对指标，
而尿糖则是相对指标。绝对指标和相对指标要与检测指标的绝对值、相对值区别开来。（4）直接指标和间接指标：直接指标是指
能直接反映观察目的的指标。如肝纤维化的诊断，肝脏病理组织学观察或肝组织胶原含量测定为直接指标，而纤维化血清学指标则为间接指标
。（5）综合性指标和单一性指标：综合性指标即是采用多种指标进行综合判断，一般来说，综合性指标说明的问题要优于单一性指标。
（6）功能性指标和形态学指标：功能性指标即是反应脏器或器官、组织及细胞功能的指标；形态学指标是观察脏器或器官、组织及细胞形态
学变化的指标。2.指标选择的基本原则有用、合理、勿滥指标的首选条件是必须与研究的目的有本质的联系，即确切地反映出处理因素的效应。（1）主次分明：主要指标一个不能少，次要指标依其重要性择优选用。（2）结合：计量指标能提高研究的效率，而图像指标直观，若能将计量指标与图像指标结合，定量方法与图像观测同一个指标内容，如血清肝功能测定与肝组织学观察同时进行，说明问题更具客观性。（3）优化：尽可能采用计量指标、客观指标、直接指标和无创性指标。（4）可行：选择指标还要考虑其可行性，即是否具备观测这种指标的相应条件和技能。（二）常用证候动物模型的复制方法1.病因模型此类模型强调模拟临床病证形成的原因,提取中医“证”形成的因素，模拟出与“证”的临床表现基本相似的动物模型。2.病理模型此类模型强调有明确、特异的病理表现，是在特定的化学、生物、机械和物理的致病因素作用下复制出的动物模型，多为西医学研究的动物模型。3.病因病理结合模型此类模型综合了上述两类模型的特点，即在西医疾病模型的基础上，复合使用中医病因造模的处理因素，期望模拟某一疾病的某种证型的特征。4.病证结合的动物模型病证结合模型依据现代中医临床辨证与辨病相结合的特点，复制动物的疾病与证候模型。5.自然病态性动物模型如自然衰老肾虚模型、自发性高血压模型、快速老化模型鼠等。（三）证候动物模型的关键技术1.多因素复合2.多指标综合3.多模型联合一、概述（一）临床试验的三要素1.施加因素施加因素是指以人为研究对象所实施的各种干预，可以是待评估的新的干预方式，也可以是用于比较的对照组。临床试验的施加因素可以是安慰剂或以下手段中的任何一种或组成：医药产品（如化合物或药物）、新的膳食、手术、诊断性检查、医疗器械、健康教育计划或不治疗。中医除中药汤剂及各种中成药制剂外，还常包括针灸、推拿、太极等非药物疗法或药膳等。施加因素的分类：从研究因素分，可分为单因素研究和多因素研究；从同一因素不同剂量分，可分为高剂量、中剂量及低剂量因素；其他，还可分为药物、非药物因素；手术、非手术因素等。临床试验中，必须对施加因素的组成部分及其特性予以明确地界定。