《重组人促红细胞生成素治疗骨髓衰竭性疾病贫血专家共识》要点
骨髓衰竭性疾病(BMF)是一组由于造血干/祖细胞损伤引起的造血功能不良为主的疾病，其临床表现复杂多样，包括遗传性和获得性两大类。获得性骨髓衰竭疾病主要包括骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血(AA)、纯红细胞再生障碍(PRCA)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)及原发性骨髓纤维化(PMF)等，共同表现为进行性、持续性的骨髓衰竭，大部分患者都会出现难治性贫血。本共识主要介绍重组人促红细胞生成素(rHuEPO)在获得性骨髓衰竭疾病中的治疗应用。
一、BMF贫血的发病率及危害
1.BMF贫血的发病率：??尽管各种BMF发病机制、临床表现及转归不尽相同，贫血仍是BMF最常见的临床表现。MDS是最常见的获得性BMF，在我国年发病率有升高趋势，临床上90％以上的患者在诊断或病程中发生贫血并需要输血或药物支持治疗。
2.BMF贫血的危害：??贫血会引起重要脏器出现缺血缺氧性损害，如脑缺氧会导致疲劳、头晕、情绪低落和认知功能受损；贫血对肺和骨骼肌的影响可以降低身体工作能力和运动耐力，表现疲倦和肌肉疲劳、生活质量下降；对心血管系统的损害表现为心悸、胸闷、严重者出现心绞痛，长期贫血还会引起贫血性心脏病，甚至心功能衰竭；贫血患者血液分流至重要器官而引起的肠道灌注减少还可能导致厌食、恶心和吸收不良，从而进一步影响患者的营养状况并加重贫血；贫血降低患者机体免疫力，加剧其他疾病进展，延长化疗患者住院时间，延迟患者手术时间，增加老年患者跌倒骨折风险等。
二、输血治疗在BMF贫血的现状及挑战
红细胞输注与促红细胞生成素(EPO)治疗是改善症状性贫血的主要方法。
红细胞输注在BMF患者的支持治疗中起着重要作用。
输血治疗存在临床风险，反复多次输血易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、非心源性肺水肿、感染风险等，其中输血后肝炎是输血后常见传染病之一。另外，血源也是目前临床面临的巨大挑战。反复接受输血患者，还会出现铁过载，导致肝脏、心脏等脏器受损，生存期缩短，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)生存率下降。
三、EPO的生理作用?
EPO是一种高度糖基化的蛋白，胚胎时期主要由肝脏中央静脉周围细胞生成，出生后则主要由肾皮质、肾小管周围间质细胞(如成纤维细胞、内皮细胞等)生成。研究发现其不仅具有促进骨髓造血作用，还有抗炎、抗凋亡、抗氧化应激等一系列作用。EPO对受体具有高度亲和力，与骨髓红系祖细胞表面的EPO受体结合，使受体构象发生改变，通过与Jak2激酶的结合，激活信号转导途径，促进骨髓红系集落形成单位扩增和分化，与其他细胞生长因子协同促进细胞增殖与分化，抑制细胞凋亡，增加红细胞数量。
四、EPO在获得性BMF中的应用
1.rHuEPO治疗MDS：??MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、高风险向急性髓系白血病转化。迄今为止，allo-HSCT仍是治愈MDS的重要方法。对于国际预后评分系统(IPSS)预后评分为低危和中危-l的这部分较低危MDS患者，当出现症状性贫血时，EPO是主要选择药物之一。rHuEPO起始剂量为每次150U/kg，每周至少三次，最佳的治疗剂量是40000～60000U/周。rHuEPO的治疗反应通常在12周以内，一般治疗6～8周时评估疗效，有效患者可持续使用。Hb目标值为120g/L，当Hb明显上升时，可以逐渐减量，以最低有效剂量维持Hb水平。
2.rHuEPO治疗AA：??AA是一种骨髓造血衰竭综合征，T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓干细胞损伤是AA发病机制的主要因素，因此免疫抑制治疗(IST)和allo-HSCT是其主要治疗方法，尤其是对于重型AA，一旦确诊应尽早进行IST。国内多名学者研究了IST联合造血细胞生长因子(HGF)在重型AA患者中的疗效，发现EPO+/-G-CSF联合IST治疗可以提高重型AA的疗效和安全性，并推荐作为无HLA相合亲缘供者的适龄重型AA患者的一线治疗方案，推荐用法和剂量为rHuEPO40000～60000U/周，G-CSF或粒单巨噬细胞集落刺激因子(GM-csr)300μg/d。
3.?rHuEP0治疗PRCA：??PRCA是指因骨髓红系细胞显著减少或缺如导致的一种贫血，分为先天性和获得性，后者又分为原发性与继发性，原发性PRCA原因不明，可能与产生针对红系祖细胞或EPO的自身抗体及与红细胞生成有关的淋巴细胞功能紊乱相关。在骨髓红系增生极度低下的PRCA患者，在充分使用IST后，红系恢复仍不明显的患者，可考虑使用rHuEPO，剂量为3000～6000U，每日或隔日应用。
4.?rHuEPO治疗PNH相关性贫血：??PNH是一种由于体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，其治疗以保护PNH克隆、减少补体攻击和破坏、减轻溶血为目的，急性发作时可选用糖皮质激素稳定细胞膜，有效的疾病缓解治疗策略是补体抑制疗法(依库珠单抗)和造血干细胞移植。在PNH积极治疗后仍然存在严重贫血的患者，可使用rHuEPO，剂量为4000～6000U，每日或隔日皮下注射。
5.rHuEPO治疗LGL相关性贫血：??LGL是一组以胞质中含有嗜苯胺蓝颗粒的淋巴细胞克隆性增殖为特征的疾病，外周血表现为大颗粒淋巴细胞持续增多，并可伴有贫血、中性粒细胞减少及血小板减少。约2/3的患者在疾病过程中出现反复感染、贫血等，并常伴有自身免疫异常。IST是其一线治疗方案，当治疗效果不佳时，EPO可作为辅助用药与IST合用，改善患者贫血。
6．rHuEPO治疗PMF相关性贫血：??PMF是原因不明的骨髓弥漫性纤维组织增生症，以髓外造血、不同程度的骨质硬化、骨髓干抽、活检证实为纤维组织增生为特征，逐渐发展为骨髓衰竭，贫血则是PMF伴骨髓衰竭患者的主要表现，当Hb<100s/L时应开始针对贫血的治疗。目前用于PMF贫血的药物有肾上腺糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚无前瞻性临床试验。
五、EPO治疗中的相关问题
EPO的临床应用改善了患者的贫血状况、提高了患者的生活质量、甚至延长了患者的生存时间。但是，EPO治疗中也会产生一些不良反应，最常见的有高血压、头痛、四肢痛、眩晕、高黏滞综合征等。?此外，EPO的低反应性也是治疗中的另一个重要问题。导致疗效不好的主要原因为EPO剂量不足、疾病自身的特性以及EPO抗体的产生。
随着rHuEPO在临床的广泛应用，EPO抗体介导的PRCA的病例在全球范围内增多并备受关注。它是指在rHuEPO治疗过程中出现的进行性或骤降的严重贫血。当发生rHuEPO相关PRCA时，首先停用rHuEPO，可使用肾上腺糖皮质激素和(或)CTX、CSA治疗。进一步研究发现，?rHuEPO的佐剂如蛋白稳定剂及活塞橡胶的预充液与此不良反应密切相关，随着这些问题的解决，rHuEPO抗体引起的PRCA已少有发生。
综上所述，EPO在骨髓衰竭性疾病，尤其是在MDS以及AA中的应用中取得较好的疗效并达成共识。在原发性骨髓纤维化晚期贫血患者中也有一定的疗效。在LGL以及PRCA这两种免疫因素占主要作用的疾病中，可作为IST的辅助用药改善贫血。对于PNH，可作为清除PNH克隆后的辅助治疗，促进红系造血。由于EPO治疗在诸多骨髓衰竭性疾病的循证医学证据尚有不足，仍需开展前瞻性临床研究，本共识仅作参考。
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