NA0604营养应激、β细胞功能障碍与可能的治疗选择Nutri-Stress,β-Celldysfunctionandtherap
euticoptions目录营养过剩是造成胰岛β细胞功能障碍的主要原因之一β细胞的功能障碍是T2D的核心发病机制之一营养过剩导致
代谢负荷增加，在遗传易感的个体中，出现代谢和氧化应激、炎症应激、内质网应激等如果应激因素不能及时解除，便会导致胰岛β细胞功能的衰退
，最终导致β细胞的凋亡，2型糖尿病的发生。JHalbanPA,etal.JClinEndocrinolMetab.
2014;99(6):1983–1992.doi:10.1210/jc.2014-1425营养应激-由营养过剩导致的体内应激状
态“糖毒性”“脂毒性”“糖脂毒性”是常用但是模糊的概念，在最近发表的一篇文章【Diabetes.2020;69(3):279–2
90】中，作者提出，应该用“营养应激（nutri-stress）”这个概念，来概括营养过剩所导致的体内应激状态。营养应激物质不仅包
括糖、脂肪，还可能包括氨基酸，它提出任何产能营养素的过量，都有可能导致β细胞毒性营养过剩对β细胞的影响是一个连续的过程，即由适应性
改变（adaption）到毒性作用（toxicity）适应性改变：β细胞适应增加的胰岛素需求毒性作用：β细胞功能紊乱、去分化、
凋亡图：包括糖毒性、脂毒性在内的应激因素作用于β细胞，可导致内质网应激、氧化应激，引起炎症因子水平的升高，进而影响β细胞功能，导致
2型糖尿病的发生。ATF,activatingtranscriptionfactor;PERK,proteinkina
seR-likeendoplasmicreticulumkinase;IRE1,inositol-requiring
enzyme1;NF-κB,nuclearfactorκ-light-chain-enhancerofactivat
edBcells;JNK,c-JunN-terminalkinases；ROS,reactiveoxygensp
eciesMontaneJ,etal.Diabetes?MetabSyndrObes.?2014Feb3;7:25
-34.doi:10.2147/DMSO.S37649PrentkiM,etal.Diabetes.2020;69(
3):279–290.doi:10.2337/dbi19-0014?营养应激—糖毒性“糖毒性”“脂毒性”“糖脂毒性”“氨基酸毒性
？”→“nutri-stress”糖毒性（Glucotoxicity）升高的血糖浓度本身，独立于高脂血症或升高的游离脂肪酸（FF
A）水平，就可以影响β细胞表型、产生毒性作用，称作糖毒性。随着应激时间的延长，β细胞从发生适应性改变，到发生毒性改变适应性改变（G
lucoadaptation）短期适应：胰岛素合成的迅速增加长期适应：基因表达改变：包括转录因子相关、线粒体代谢相关、激素受体相关
基因等。β细胞体外研究：长期暴露于轻度血糖升高状态，可导致胰岛素分泌阈值下降毒性改变（Glucotoxicity）糖毒性影响β细胞
表型、产生毒性作用体外研究：可导致内质网应激、线粒体功能障碍、氧化应激等，导致β细胞去分化在体研究：动物及人糖输注模型啮齿类动物及
人部分胰腺切除模型陈名道.胰岛β细胞的"糖毒性"、"脂毒性"与"糖脂毒性"[J].中华内分泌代谢杂志,2009,25(1):5-8
.PrentkiM,etal.Diabetes.2020;69(3):279–290.doi:10.2337/dbi
19-0014营养应激—糖毒性“糖毒性”“脂毒性”“糖脂毒性”“氨基酸毒性？”→“nutri-stress”高血糖状态引起的氧化
应激是导致β细胞功能损伤的主要原因正常情况下：葡萄糖代谢进入三羧酸循环，氧化磷酸化生成ATP，同时伴有活性氧（ROS）的产生大量的
葡萄糖进入细胞内时：无法及时进行糖酵解，3-磷酸甘油醛代谢受抑制，激活代谢旁路，共同导致ROS的生成，促发氧化应激ATP,Ade
nosineTriphosphate;ROS,reactiveoxygenspecies;PKC,ProteinK
inaseC陈名道.胰岛β细胞的"糖毒性"、"脂毒性"与"糖脂毒性"[J].中华内分泌代谢杂志,2009,25(1):5-8.
PrentkiM,etal.Diabetes.2020;69(3):279–290.doi:10.2337/dbi19
-0014营养应激—脂毒性/糖脂毒性“糖毒性”“脂毒性”“糖脂毒性”“氨基酸毒性？”→“nutri-stress”脂毒性/糖脂毒
性（Lipotoxicity/Glucolipotoxicity）慢性升高的游离脂肪酸(FFA)水平对葡萄糖稳态的有害影响被称为脂
肪毒性，有观点认为只有在高血糖存在的情况下，脂毒性才会发生，因此称为“糖脂毒性”脂毒性脂代谢异常可能为糖尿病的始动因素？体外研究
：β细胞系，啮齿类动物及人类胰岛的相关研究在体研究：证据并不充分糖脂毒性高血糖是发生脂毒性的先决条件？当细胞内的葡萄糖和FFA同时
升高时，β细胞内的各种代谢途径会发生改变LytriviM,etal.JMolBiol.2020;432(5):151
4–1534.doi:10.1016/j.jmb.2019.09.016PrentkiM,etal.Diabetes.
2020;69(3):279–290.doi:10.2337/dbi19-0014PoitoutV,etal.Bioc
himBiophysActa.2010;1801(3):289–298.doi:10.1016/j.bbalip.2009
.08.006陈名道.胰岛β细胞的"糖毒性"、"脂毒性"与"糖脂毒性"[J].中华内分泌代谢杂志,2009,25(1):5-8.
营养应激—脂毒性/糖脂毒性“糖毒性”“脂毒性”“糖脂毒性”“氨基酸毒性？”→“nutri-stress”葡萄糖对细胞内脂质的影响
在血糖水平正常的情况下，游离脂肪酸（FFA）进入β细胞后，氧化成长链酰基辅酶A（LC-CoA），通过肉毒碱脂酰转移酶1（CPT-1
）进入线粒体三羧酸循环当血糖水平升高时，丙二酸辅酶A（malonyl-CoA）增多，抑制CPT-1的活性，LC-CoA在线粒体内
的转运被阻断，FFA代谢转向脂类信号分子的合成，如鞘脂类（sphingolipids，包括神经酰胺ceramide）、二酰基甘油(
DG)、磷脂酸(PA)、磷脂(PL)和三酰基甘油(TG）等，导致β细胞功能的紊乱举例：代谢产物神经酰胺（ceramide）可通过影
响下游信号分子，减少胰岛素的转录LytriviM,etal.JMolBiol.2020;432(5):1514–15
34.doi:10.1016/j.jmb.2019.09.016PrentkiM,etal.Diabetes.202
0;69(3):279–290.doi:10.2337/dbi19-0014PoitoutV,etal.Biochim
BiophysActa.2010;1801(3):289–298.doi:10.1016/j.bbalip.2009.08.
006陈名道.胰岛β细胞的"糖毒性"、"脂毒性"与"糖脂毒性"[J].中华内分泌代谢杂志,2009,25(1):5-8.营养应激
—氨基酸毒性？保护性？“糖毒性”“脂毒性”“糖脂毒性”“氨基酸毒性？”→“nutri-stress”氨基酸应激导致毒性还是保护性
作用，尚存争议毒性？在肥胖,高胰岛素血症的个体中，支链脂肪酸（BCAA），包括亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸水平升高升高的BCAA可能
导致β细胞功能及胰岛素敏感性的变化，但机制尚不清楚图：在胰岛素抵抗的肥胖个体中，血浆BCAA水平的升高，可能导致mTORC1、S6
K1的持续激活，从而导致胰岛素抵抗的发生。而胰岛素抵抗也会进一步导致蛋白的分解，BCAA的升高BCAA,branched-cha
inaminoacid;IRS,insulinreceptorsubstrate;mTORC1,mammalian
targetofrapamycincomplex1;S6K1,ribosomalproteinS6kinase
β1;T2DM,type2diabetesmellitus.LynchCJ,AdamsSH.NatRevE
ndocrinol.2014;10(12):723–736.doi:10.1038/nrendo.2014.171.Tricò
D,etal.EurJNutr.2019;58(6):2253–2261.doi:10.1007/s00394-01
8-1778-yPrentkiM,etal.Diabetes.2020;69(3):279–290.doi:10.23
37/dbi19-0014营养应激—氨基酸毒性？保护性？“糖毒性”“脂毒性”“糖脂毒性”“氨基酸毒性？”→“nutri-stres
s”氨基酸应激导致毒性还是保护性作用，尚存争议保护性？氨基酸水平的升高，包括谷氨酸、甘氨酸等，促进胰岛素、GLP-1的分泌，增强
胰岛功能、—对β细胞的保护作用？图：随氨基酸水平升高（%ΔtotalAAAUC），葡萄糖敏感性改善(%Δglucosese
nsitivity）、GLP-1水平升高(%ΔGLP-1AUC)LynchCJ,AdamsSH.NatRevEn
docrinol.2014;10(12):723–736.doi:10.1038/nrendo.2014.171.TricòD
,etal.EurJNutr.2019;58(6):2253–2261.doi:10.1007/s00394-018
-1778-yPrentkiM,etal.Diabetes.2020;69(3):279–290.doi:10.233
7/dbi19-0014营养应激与β细胞功能障碍：由代谢适应到代谢衰竭的过程健康人—双时相分泌轻度应激状态：基础分泌增多，第二时相
分泌增强，引起高胰岛素血症，导致肥胖与胰岛素抵抗。胰岛β细胞增殖，胰岛素分泌阈值降低。此阶段没有细胞凋亡，β细胞做出糖脂氨基酸适应
性改变，包括解毒途径的激活。胰岛结构开始改变，最终第一阶段的胰岛素分泌减少。过渡期：常伴随较差的生活方式、长期的营养过剩、老龄化，
β细胞持续、慢性的损伤，个体的遗传因素/表观遗传学组成会加重这种损伤重度应激状态：营养毒性，β细胞功能障碍与衰竭，β细胞分泌反应显
著降低，最终导致2型糖尿病。血糖升高健康状态血浆胰岛素营养过剩轻度营养应激糖-脂-氨基酸适应性改变营养过剩较差的生活方式老
龄化/长时间应激遗传因素/表观遗传学胰岛重度营养应激糖-脂-氨基酸毒性时间PrentkiM,etal.Diabetes.
2020;69(3):279–290.doi:10.2337/dbi19-0014营养应激与β细胞功能障碍：由代谢适应到代谢衰
竭的生化基础代谢耦联因子（metaboliccouplingfactors，MCF）在满足身体所需的最佳胰岛素分泌中起关键作用
。糖、游离脂肪酸（FFA）、氨基酸(AA)通过细胞质、内质网、线粒体中各种各样的通路刺激β细胞产生MCF（糖和氨基酸主要来自食物中
的碳水化合物和蛋白质，FFA主要来胰岛局部或细胞内的极低密度脂蛋白），葡萄糖引起的ATP/ADP比例改变及MCF增加，激活核转录途
径，并以胞吐的形式分泌胰岛素。正常水平的营养刺激物质导致的胰岛素分泌足以维持糖稳态。在轻度营养应激的状态下，例如超重/肥胖状态时，
营养促分泌物质对β细胞的刺激放大，导致MCF产物增多，胰岛素合成增加，基础和刺激后的胰岛素分泌增加，在这种情况下，β细胞对营养过剩
环境做出代谢适应，血糖轻度升高，胰岛素抵抗及高胰岛素血症日益明显当长期的营养应激导致β细胞代谢平衡机制被破坏时，β细胞衰竭及糖尿病
就会出现。线粒体及内质网功能障碍导致氧化及内质网应激，伴随MCF产物减少，胰岛素合成及分泌减少。严重的营养应激也会导致内质网功能障
碍，甘油三酯、胆固醇、糖原、未折叠蛋白质的聚集。应激标记物升高，β细胞去分化，在糖尿病发生的最后阶段，可能导致β细胞死亡。Pren
tkiM,etal.Diabetes.2020;69(3):279–290.doi:10.2337/dbi19-001
4无营养应激营养应激与β细胞功能障碍：可能的治疗选择低卡路里饮食与运动二甲双胍GLP-1类似物噻唑烷二酮类分子伴侣Lytrivi
M,etal.JMolBiol.2020;432(5):1514–1534.doi:10.1016/j.jmb.2
019.09.016营养应激与β细胞功能障碍：可能的治疗选择低卡路里饮食与运动—减少胰腺脂肪胰腺甘油三酯的累积可能与T2DM相关
的代谢异常有关。在一项研究中，2周的运动训练可减少非糖尿病人群、糖尿病前期人群及T2DM个体的胰腺脂肪，并伴有β细胞功能的改善。噻
唑烷二酮类体外研究证明罗格列酮可防止FFA诱导的人胰岛PPARγ下调和胰岛素释放障碍，吡格列酮可通过抑制NF-κB激活、恢复SER
CA泵的表达来减轻经FFA处理的β细胞的氧化应激、炎症反应、内质网应激。但在高脂饮食小鼠模型中，β细胞过表达PPARγ可导致葡萄糖
耐量下降和β细胞丢失，因此PPARγ激动剂是否可作为抗脂毒性的治疗方法仍有待确认。二甲双胍在大鼠和人类胰岛中，可阻止FFA和高糖诱
导的葡萄糖刺激后胰岛素分泌障碍，这种保护作用至少在一定程度上是由二甲双胍恢复葡萄糖氧化利用所介导的。二甲双胍还可通过减少内质网应激
、减少PERK/CHOP促凋亡信号通路来阻止糖脂毒性引起的β细胞凋亡。分子伴侣是一类协助细胞内分子组装和协助蛋白质折叠的蛋白质例如
PBA与TUDCA可减轻棕榈酸诱导的内质网应激。LytriviM,etal.JMolBiol.2020;432(5)
:1514–1534.doi:10.1016/j.jmb.2019.09.016营养应激与β细胞功能障碍：可能的治疗选择GLP
-1类似物研究证据：GLP-1可保护营养应激环境下的人胰岛细胞通过调节PKB及其下游的NF-κBDNA结合活性来减少高糖、棕榈酸
酯诱导的凋亡保护高脂饮食诱导的β细胞凋亡GLP-1RA利拉鲁肽通过激活PI3K/Akt通路，阻断棕榈酸酯下调转录因子Pdx-1、M
afA、NeuroD，改善由于脂毒性导致的Akt和FOX01的磷酸化水平降低、凋亡基因的增加，减少β细胞的凋亡降低胰岛内ROS水平
GLP-1RA利拉鲁肽可减少棕榈酸酯诱导的胰岛内的ROS水平升高诱导分子伴侣、减轻内质网应激GLP-1RA艾塞那肽可诱导ER分子伴
侣BiP和JunB的形成，减少棕榈酸酯诱导的β细胞凋亡改善糖脂毒性造成的自噬功能受损GLP-1RA艾塞那肽激活JNK-P信号通路，
改善溶酶体功能LytriviM,etal.JMolBiol.2020;432(5):1514–1534.doi:1
0.1016/j.jmb.2019.09.016；ButeauJ,etal.Diabetologia.2004;47(5
):806–815.doi:10.1007/s00125-004-1379-6；ShaoS,etal.JCellB
iochem.2014;115(6):1166–1175.doi:10.1002/jcb.24763；HuangC,et
al.IntJMolMed.2015;36(1):173–185.doi:10.3892/ijmm.2015.2207
.CunhaDA,etal.Diabetes.2009;58(12):2851–2862.doi:10.2337/d
b09-0685.ZummoFP,etal.Diabetes.2017;66(5):1272–1285.doi:10.
2337/db16-1009总结营养过剩是造成胰岛β细胞功能障碍的主要原因之一营养应激（nutri-stress）由营养过剩导致的
体内应激状态，营养物质包括糖、脂肪，还可能包括氨基酸包括GLP-1类似物在内的药物可能可作为治疗的选择陈名道.胰岛β细胞的"糖毒
性"、"脂毒性"与"糖脂毒性"[J].中华内分泌代谢杂志,2009,25(1):5-8.PrentkiM,etal.Di
abetes.2020;69(3):279–290.doi:10.2337/dbi19-0014我将通过这个幻灯简述营养应激与
β细胞功能障碍的关系，并提出可能的治疗选择。β细胞的功能障碍是T2D的核心发病机制之一，营养过剩导致代谢负荷增加，在遗传易感的个体
中，出现代谢和氧化应激、炎症应激、内质网应激等等，如果应激因素不能及时解除，便会导致胰岛β细胞功能的衰退，最终导致β细胞的凋亡，2
型糖尿病的发生。正常情况下，葡萄糖进入细胞内，代谢进入三羧酸循环，通过氧化磷酸化生成ATP。当有大量的葡萄糖进入细胞内时，来不及及
时进行糖酵解，3-磷酸甘油醛代谢受抑制，激活6种代谢旁路，使甘油醛自身氧化为甲基乙二醛、烯二醇和α-酮酸，并激活氨基己糖和山梨醇旁
路，另外二羟基丙酮和二酰基甘油可激活蛋白激酶C(PKC)，共同导致ROS的生成，促发氧化应激慢性升高的游离脂肪酸(FFA)水平对葡
萄糖稳态的有害影响被称为脂肪毒性，对此持有两种观点：(1))高血糖是发生脂毒性的先决条件，也就是说，如果没有高血糖，脂毒性也难以
发生，也就是不单独存在脂毒性，而是“糖脂毒性”。(2脂代谢异常开始早于血糖的升高，可能为糖尿病的始动因素，也就是说，在血糖正常的
情况下，也存在脂毒性。Effectsofglucoseonintracellularlipidmetabolismi
ntheb-cell.Inthepresenceofsimultaneouslyelevatedlevelso
fglucoseandFFAs,theincreaseincytosolicmalonyl-CoAresulti
ngfromglucosemetabolisminhibitscarnitinepalmitoyltransferas
e1(CPT-1).Transportoflong-chainacyl-CoA(LC-CoA)inthemit
ochondriaisblocked,andFFAmetabolismisdivertedtowardsthe
synthesisoflipid-derivedsignalingmoleculessuchassphingolip
ids,diacylglycerols(DG),phosphatidicacid(PA),phospholipids(
PL),andtriacylglycerols(TG).Figure1.Effectsofglucoseonl
ipidpartitioninginthebetacellInthepresenceofsimultaneous
lyelevatedlevelsofglucoseandfatty-acid(FA),theincreasei
ncytosolicmalonyl-CoAresultingfromglucosemetabolisminhibit
stheenzymecarnitinepalmitoyltransferase-1(CPT-1).Transport
oflong-chainacyl-CoA(LC-CoA)inthemitochondriaisreduced,a
ndtheesterificationpathwayispreferentiallyactivated,leadin
gtocytosolicaccumulationoflipid-derivedsignalingmolecules
suchasceramide,diglycerides(DG),phosphatidicacid(PA),phos
pholipids(PL),andtriglycerides(TG).氨基酸的具有毒性还是保护性，目前尚未研究清楚。在肥胖
,高胰岛素血症的个体中，支链脂肪酸（BCAA）包括亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸水平升高,而升高的BCAA可能导致β细胞功能及胰岛素
敏感性的变化，但机制尚不清楚。氨基酸水平的升高，包括谷氨酸、甘氨酸等，促进胰岛素、GLP-1的分泌，增强胰岛功能、—对β细胞的保护
作用？PersistentactivationofmTORC1linksincreasedplasmaBCAAle
velstoinsulinresistance.Accordingtothistheory，excessnutri
entsthatleadtoobesityalsoresultinfrequentprandialincrea
sesinplasmalevelsofleucine,whichtogetherwithinsulinacti
vatemTORC1andS6K1.Persistentactivationleadstoserinephosp
horylationofIRS-1andIRS-2,whichinterfereswithsignallinga
ndmighttargetIRS1forproteolysisviaaproteasomalpathway.10
9,110Theresultinginsulinresistanceincreasesdemandoninsuli
ntodisposeofexcessglucose.Insulinresistancemightincrease
theRaofBCAAsfromproteindegradation.Long-termdemandfori
nsulinsecretion,alongwithotherfactorssuchaslipotoxicity,
mightnegativelyaffectthefunctionofislets(forexample,ani
nitialcompensatoryincreaseinβ-cellnumbersandmassandislet
mass,followedbyapoptosis),ultimatelyresultinginafailure
toproducesufficientquantitiesofinsulinandleadingtotheon
setofT2DM.CorrelationsbetweenpercentagechangesintotalAA
areaunderthecurve)andchangesinbetacellglucosesensitivi
ty(%Δglucosesensitivity)andGLP-1AUC(%ΔGLP-1AUC).lsresp
ondtothenutritionalcuesbysecretinginsulininabiphasicma
nner,withasustainedamplificationphase.However,excessiveav
ailabilityoffuelsecretagoguenutrientssuchasglucose,lipids
,andaminoacidsinitiallycausesmildnutri-stressontheb-cel
ls,leadingtoelevatedbasalsecretionandenhancedamplificatio
nsecondphase,thusresultinginhyperinsulinemiathatdrivesob
esityandinsulinresistance.Duringthisstage,b-cellsundergo
hyperplasiaresultinginlargerislets,andthereisaleftwards
hiftintheglucosedosedependenceofinsulinsecretionduetom
ultiplemolecularchanges.Thereisnocelldeath,andb-cellsco
pewiththemetabolicstressviagluco-lipo-amino–adaptativeproc
essesthatincludefuel-excessdetoxificationpathways.Isletarc
hitecturebeginstoalter,andeventuallyfirst-phaseGSISisred
uced.Thismildnutri-stressstage,whichoftenisaccompaniedby
poorlifestyle,withprolongedfuelsurfeit,time,andaging,ex
ertschronicandsustainedinsultonb-cellsthatisaggravatedb
yanindividual’sgenetic/epigeneticmakeup.Severenutri-stress
ensuesduetogluco-lipoamino–toxicity,whichcanbenamedmores
implynutri-toxicity,thatculminatesinb-celldysfunctionandf
ailurewiththemarkedreductionofb-cellsecretoryresponse,le
adingtoT2D.Biochemicalbasisofb-celladaptationandfailurei
nrelationtoincreasingnutri-stress.Pancreaticb-cellresponds
toglucose,FFA,andaminoacid(AA)stimulationbyproducingmet
aboliccouplingfactors(MCF)throughvariouspathwaysincytosol
,ER,andmitochondria,andtheseMCFplayacriticalroleinopti
malinsulinsecretiontosufficetheneedsofthebody.Whileglu
coseandAAaresuppliedfromdietarycarbohydratesandproteins,
FFAaresuppliedmostlybytheactionoflipoproteinlipaseonli
poproteins(VLDL),locally,withintheislets.VLDLmayalsobeta
kenupbytheb-cellsthroughthecorrespondingreceptorsandgen
erateFFAinsidethecells.Nucleartranscriptionalpathwaysarea
ctivatedtoproduceinsulin,inresponsetoglucose,whichispac
kedintheinsulingranulesandreleasedthroughexocytosisthat
istriggeredbyariseintheATP/ADPratioandadditionalMCF.Su
pplyofnormallevelsofthenutrientsecretagoguesresultsinin
sulinsecretionthatissufficienttomaintainglucosehomeostasis
.However,amildnutri-stress,asseeninoverweight/obesitycon
ditions,leadstoaugmentednutrientsecretagoguestimulationoft
heb-cell,resultinginincreasedMCFproductionandinsulinsynt
hesisandelevatedbasalandstimulatedinsulinsecretion.Undert
heseconditions,thereisametabolicadaptationoftheb-cellto
thenutrient-excessenvironmentandslightlyelevatedglycemia,i
nsulinresistance,andhyperinsulinemiabecomeprogressivelyevid
ent.Obesitywithb-cellfailureanddiabeteswillresultwhenthe
reisseverechronicnutri-stressthatoverwhelmstheb-cellmeta
bolicmachinery.Undertheseconditions,thereismitochondrialan
dERdysfunctioncausingoxidativeandERstress,accompaniedby
reducedMCFproductionanddecreasedinsulinsynthesisandsecreti
on.Severenutri-stressalsoleadtotheaccumulationofTG,chol
esterol(Chol),glycogen,andunfoldedproteinsduetoERdysfunct
ion.Inaddition,therearelowerexpressionofb-cellmarkerssu
chasMafA,PDX1,andNeuroD1andincreasedlevelsofstressmarke
rsTxniP,Chop,andMyc,withb-celldysfunctionduealsotodedi
fferentiation,andinlaterstageswithdiabetesprogression,possiblyb-celldeath.b-Ox,b-oxidation.Molecularmechanismsoflipo-andglucolipotoxicb-celldemiseandpotentialtreatments.AprolongedincreasedFFAsupplyand/orunbalancedFFAcomposition,aloneorincombinationwithhighglucose,elicitsstressresponsesinpancreaticb-cells.TheseincludeERstress,oxidativestresswithexcessiveROSproduction,mitochondrialdysfunction,inflammation,andimpairedautophagicflux.Crosstalkbetweenthesepathwaysmaygiverisetofeed-forwardmechanisms,aggravatingglucolipotoxicstress.Collectively,thesephenomenaculminateinb-celldysfunction,apoptosis,andpossiblydedifferentiation.Invitrodatasuggestthatmetformin,GLP-1analogs,thiazolidinediones,andERchaperonesmitigatelipo-andglucolipotoxicity.Thesetherapies(showninred)targetdistinctstresspathways.ThegraphicillustrationsusedinthisfigurearefromServierMedicalart(https://smart.servier.com). |
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