Boc保护基专题上：Boc的引入、去除、机理、杂质谱一、Boc的引入氨基酸上Boc，一般采用Boc2O/NaOH条件，溶剂一般选择THF/水
，叔丁醇/水。二氧六环/水虽好，毒性大，不选择。对水敏感的氨基衍生物，一般采用Boc2O/有机碱/MeOH等条件，溶剂也可以选择T
HF，DMF等。对水不敏感的氨基衍生物，一般采用Boc2O/无机碱/MeOH和水等条件，溶剂也可以选择THF，DMF等。一般情况下
，无论从成本角度还是反应产生杂质角度，无机碱优于有机碱。芳香胺和酰胺等的亲核性较弱，一般采用Boc2O/DMAP/THF或者乙腈等
条件，不能采用醇类溶剂或者有羟基存在，因为DMAP下，长时间，羟基也会和参与上Boc反应。另外对于伯胺，通过DMAP的使用可以定量
上两个Boc。吲哚环上Boc，可以采用芳香胺上Boc的条件。有些特殊的结构（头孢），可以采用三光气和叔丁醇条件，不是工艺的首选。过
量Boc去除反应中加了过量的Boc酸酐，怎么办？如果产品容易结晶分离，分离去除。如果产品是油，很难通过浓缩或者高沸点溶剂带蒸去除，
如果此时一定要去除，根据分子结构，体系中加入一些N,N-二甲基乙二胺，和过量Boc反应后用稀酸除去，类似缩合剂EDCI的去除。也可
以根据成本，少加Boc酸酐。直接采用酸洗不推荐，风险高。破坏实验由于Boc对酸敏感，合成工艺优化过程中用到酸洗或酸溶解等操作时，一
定要做破坏性试验，研究延长时间的稳定性。Boc的去除酸性，碱性和中性均能脱Boc，工艺一般选择酸性，如果Boc很难在酸性中脱除，设
计路线时应该考虑其他保护基，而不是选择很少见的脱除方式，面临成本和风险问题。??脱Boc机理和杂质谱脱Boc反应的公认副产物是二氧
化碳和异丁烯气体，一般不会对API的质量产生影响，但是有些副产物会影响API的杂质谱。脱Boc试剂和溶剂发生反应，产生潜在致突变杂
质（PMI），这些杂质限度低，非常挑战分析方法。脱Boc产生的叔丁基碳正离子和体系中的试剂或溶剂反应，产生中低沸点的杂质，甚至可能
和底物反应，产生杂质。酸性脱N-Boc杂质谱分析酸性脱Boc的机理如下图：酸性条件下，叔丁氧羰基质子化，释放二氧化碳，得到产物胺和
叔丁基碳正离子（1），叔丁基碳正离子会转化成异丁烯（2）。根据机理，叔丁基碳正离子被谁捕获，就会产生相应的杂质，捕获试剂决定了杂质
谱信息。体系有水会产生叔丁醇。体系有甲醇会产生甲基叔丁基醚。盐酸会产生氯代叔丁烷。用其他试剂有目的地捕获叔丁基碳正离子，会减少挥发
物异丁烯排放，减少环境污染，产生对应杂质（3,a,b,c）。BMS公司，制备化合物26时，产生醚化杂质27，底物羟基和叔丁基碳正离
子反应，抑制杂质27的最好办法是加入水，水更多参与捕获叔丁基碳正离子。TMSI脱Boc杂质谱分析中性脱Boc条件一般采用路易斯酸，
以TMSI为例，机理如下：根据机理，杂质谱包括：碘代叔丁烷（100度）、异丁烯、二氧化碳。甲醇处理会产生MeOTMS（58度）；如
果TMSI过量，用甲醇处理还会产生碘甲烷和三甲基硅醇（100度）。乙腈做溶剂会产生TMSOTMS（100度）。叔丁醇钠脱除伯胺Bo
c杂质谱推测机理如下：根据机理，推测会产生脲杂质，脱Boc产物胺和中间态异氰酸酯反应成脲。潜在致突变的杂质（PMI）采用氯化氢，如
用醇做溶剂，需要研究卤代烃（氯化氢和醇反应）杂质。此时优选甲醇和乙醇，因为氯代甲烷，氯代乙烷有公开的限度数据。一般情况下，氯化氢气
体相比盐酸更容易和醇反应，含水越多越不利于反应。采用甲基磺酸，对甲苯磺酸，硫酸，如用醇做溶剂，需要研究磺酸酯（磺酸和醇反应）杂质。
参考文献Organic Process Research & Development 2005, 9, 39-44J. Org.
Chem. 2014, 79, 11792?11796J. Org. Chem. 2009, 74, 4068–4079二、Boc
保护基专题：脱Boc案例，酸性、中性、碱性无机酸用于脱Boc的无机酸主要有盐酸、氯化氢有机溶液、硫酸和磷酸。其中，盐酸和氯化氢有机
溶液的使用占绝对优势，目的不同两者的使用情况不同：合成分子角度相比盐酸，氯化氢有机溶液含水量低，可用于怕水的底物，同时产物分离操作
简单，产物从氯化氢有机溶液中直接析出，或者直接浓缩。工业生产角度尽管氯化氢有机溶液在产物分离方面有优势，但是氯化氢有机溶液的来源、
运输和保存不如盐酸。如果自己制备，涉及通气管道的选择，设备的防护，标定浓度等问题。产物盐酸盐从氯化氢有机溶液析出后，分离过程对离心
机的腐蚀性大，需经处理降低氯化氢浓度；干燥过程，滤饼中残留氯化氢也会腐蚀设备。具体案例分享案例1：Org. Process Res
. Dev.?2004, 8, 330-340氯化氢有机溶剂脱Boc，产物分离看似简单，实际有时候不如浓盐酸方便。诺华公司，初期用
氯化氢二氧六环溶液脱Boc制备化合物4，后改为氯化氢乙酸乙酯溶液，后处理阶段需要浓缩出氯化氢气体，才能分离出化合物4。后期从安全和
设备角度，避开氯化氢气体，采用浓盐酸甲苯体系，产物直接从体系析出，收率93%以上，规模63kg。案例2：Org. Process
Res. Dev.?2004, 8, 945?947氯化氢有机溶剂脱Boc，气体残留，干燥过程腐蚀设备。礼来公司，初期采用氯化氢乙
酸乙酯脱Boc制备化合物1，放大过程滤饼中残留的氯化氢气体影响操作人员进行物料转移，干燥过程腐蚀设备。而且存在乙酸乙酯水解问题。后
期，采用2eq.浓盐酸丙酮条件，25kg规模，92%的收率，设备损害小。案例3：Org. Process Res. Dev.?20
04, 8, 330-340硫酸具有氧化性，很少用于脱Boc反应，但有时会收获令人意外的结果。诺华公司，研究制备化合物7时，初期采
用氯化氢乙酸乙酯溶液，小试没有发现问题，放大过程产生了分子内关环杂质（IV），收率仅有50%。而后改用三氟乙酸甲苯溶液，尽管收率很
高，但是产生了其他杂质，同时三氟乙酸腐蚀性强，不利于放大操作。最后，采用50%的硫酸甲苯溶液，得到了非常理想的结果，收率达到87.
3%?案例4：Org. Process Res. Dev.?2005, 9, 466-471磷酸属于中强酸，对于在强酸环境下容易消
旋或者降解的底物，选择性更好。辉瑞公司，研究化合物3的脱Boc反应时，先采用三氟乙酸体系，后使用对甲苯磺酸乙酸乙酯体系，最后选择8
5%磷酸甲苯体系，放大到25kg。如果使用强酸就会产生内酯醇氧旁边的碳发生差向异构化。?基于以上研究结果，辉瑞公司发表了一篇文章，
J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050，专门研究了相对温和条件下，85%磷酸脱Boc的一系列反应，包括
N-boc，叔丁酯和叔丁醚。小结尽管磷酸，硫酸和氯化氢的有机溶剂均能脱除Boc，但是从工业生产角度，盐酸仍是首选，有时需关注氯离子
腐蚀不锈钢设备问题；磷酸脱Boc温和有选择性，有时需考虑原料药磷酸盐残留分析检验问题。有机酸用于脱Boc的有机酸主要有三氟乙酸、甲
基磺酸和对甲苯磺酸。有机酸使用频率不如盐酸，但是，对于无水体系，有机酸的优势明显；尤其对盐酸盐容易吸潮的底物，优势更明显。有机酸盐
溶解度明显不同于盐酸盐，有利于结晶分离纯化的选择性。三氟乙酸沸点低，72度，容易浓缩去除；但是价格贵，腐蚀性强，限制其工业化的使用
。液态的甲基磺酸分子量小，固态的对甲苯磺酸分子量大，成盐结晶方面后者优于前者，自身残留方面前者优于后者，PMI方面前者优于后者。案
例1：Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 2814?2829Biogen公司，制备化合物9时 ，初期
采用对甲苯磺酸在甲醇中脱Boc，收率和纯度都很好，但是后处理繁琐，残留的对甲苯磺酸不容易去除；另外还需开发对甲苯磺酸甲酯（PMI）
低限度的分析方法。基于以上问题，开发盐酸/异丙醇条件，收率虽很高，但是杂质去除能力不如对甲苯磺酸盐，需要再次重结晶。经优化，最后采
用1.3eq.甲基磺酸，3vol.乙腈体系，35-45度反应，解决了盐酸和对甲苯磺酸面临的问题。案例2：Vol. 13, No.
6, 2009 / OPRDBMS公司，研究化合物3脱Boc时，先采用盐酸，但是盐酸盐吸湿性强，不利于放大操作和贮存。后期采用1.
3eq.甲基磺酸/异丙醇体系，产品物理性质良好，利于放大。无水体系不利于叔丁基碳正离子转化成叔丁醇，减少异丁烯的排放，为了更好的控
制体系中副产物二氧化碳和异丁烯的释放，选择60度下，滴加甲基磺酸。205kg规模，收率94%。因异丙醇的使用，研究了甲基磺酸异丙酯
杂质（PMI）。案例3：OPRD，2005, 9, 466-471和J. Org. Chem. 2005, 70, 5869-58
79两个对甲苯磺酸脱Boc的案例如下，可以借鉴的是，脱Boc可以在乙酸乙酯、MIBK或者丙酮中进行，可以降低形成磺酸酯PMI的风险
。小结盐酸是工业化脱Boc首选，如盐酸盐具有吸湿性，此时可选有机酸。对于怕水体系，优选有机酸，不推荐氯化氢气体使用甲醇，乙醇，异丙
醇等小分子醇做溶剂时，需要考察研究，氯代烷烃（盐酸和醇反应），磺酸酯（磺酸类包括硫酸和醇反应）等潜在致突变杂质（PMI）。中性脱B
oc路易斯酸，中性条件脱N-Boc可用于对酸敏感的底物和有选择性需求的底物，一般包括TMSX（Br，I，OTf），高氯酸镁以及溴化
锌等，溶剂一般选择乙腈或者二氯甲烷。两性离子化合物水溶性好，难从水中分离，工艺挑战性大，尤其有些两性离子化合物热稳定性不好，例如M
K-7655的稳定性pH值范围很窄（pH 4?8)，常规酸条件，不能实现N-Boc的高效脱除。中性温和的TMSX用于两性离子化合物
的脱boc，不仅有助于目标物稳定，还有助于从有机溶剂中直接分离。案例1：J. Org. Chem. 2014, 79, 11792
?11796Meck公司，初期采用四氟硼酸乙醚脱N-Boc制备MK-7655，后处理繁琐，收率低。研究人员经大量的试验筛选，TMS
Cl不反应，TMSBr转化率低，TMSOTf转化率高，但是API会降解，最后选择TMSI脱N-Boc，并对溶剂和TMSI用量做了优
化，entry10条件，乙腈为溶剂，反应速率快，分离简单，收率高（93%）。反应过程及副产物如下图3，化合物2在TMSI作用下，形
成N-(CO2TMS)，释放二氧化碳得到MK-7655，反应除了产生二氧化碳，还会产生TMSOTMS（沸点100度），异丁烯，碘代
叔丁烷（沸点100度）和碘化氢。案例2：J. Org. Chem. 2010, 75, 7626–7635研究人员用TMSI方法研
究了其他一些列两性离子化合物脱Boc。案例3：Synth. Commun., 1989, 19, 3139其他路易斯酸试剂如TMS
OTf和高氯酸镁以及溴化锌，可用于多Boc保护基的选择性脱除，对于小分子合成很有用，工艺优化用的少。小结：1：TMSI为主的中性脱
Boc可用于对酸敏感化合物的脱Boc，副产物大都是气体和稍高沸点的液体，容易去除，采用有机溶剂，容易实现产物的直接分离。2：TMS
I的价格贵，根据Merk筛选数据，可以尝试TMSBr加碘化钠条件。碱性脱Boc对试剂和设备要求不高的Boc保护基是有机合成中的常客
。基于Boc对酸的敏感性和对碱的稳定性，脱保护一般在酸性条件下进行，碱性和中性脱Boc的案例很少。如果底物对酸敏感，不能采用酸性条
件脱保护，路线设计过程就应选择其他保护基，避免研究后期的烦恼。如果必须面临这种情况，叔丁醇钠（钾）可能会帮你摆脱烦恼。2003年，辉瑞研发人员发表了一篇文章Tetrahedron Letters 45 (2004) 905–906，叔丁醇钠在四氢呋喃体系中，可以脱除有活泼氢的N的Boc保护基，机理如下图1。图1：来源Tetrahedron Letters叔丁醇钠脱质子后，离去叔丁醇负离子后形成异氰酸酯中间态，有水存在下产生亚稳态氨基甲酸，释放二氧化碳后，高收率的完成下图2中化合物的脱保护反应。其他如氢氧化钠水溶液，碳酸钾水溶液等碱性脱除Boc的条件，基本都是碱性环境下水解酰胺机理。 |
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