从“群体”出发，看德谷门冬双胰岛素对中国T2DM患者的获益

主办方：中关村精准医学基金会 从“群体”出发，看德谷门冬双胰岛素对中国T2DM患者的获益目 录2型糖尿病是一种高度异质性疾病（这里需要一
个饼图）按照右图分为六类，分别是T1DM占2-5%T2DM占90-95%混合型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠期首次发现高血糖未分类糖尿病
1.WHO. Classification of diabetes mellitus 2019. Geneva: World He
alth Organization, 2019. 2. Leslie RD, et al. Understanding diabe
tes heterogeneity: key steps towards precision medicine in diabet
es. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Nov;11(11):848-860. T2DM亚型及定
义对T2DM进行亚型划分能较好的描述异质性1.Ahlqvist E, et al. Novel subgroups of adul
t-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driv
en cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol.
2018 May;6(5):361-369. 2. Misra S, et al. Precision subclassific
ation of type 2 diabetes: a systematic review. Commun Med (Lond).
2023 Oct 5;3(1):138. GADA，抗谷氨酸脱羧酶抗体；BMI，身体质量指数；HbA1c，糖化血红蛋白；HOMA
2-B/IR，稳态模型2-β细胞功能/胰岛素抵抗.2018年，Ahlgvist等人对瑞典新诊断T2DM患者进行聚类分析，通过GAD
A、BMI、HbA1c、诊断年龄、HOMA2-B和HOMA2-IR将T2DM患者分为五个亚型，这些亚型有不同的疾病特点，糖尿病并发
症风险也各不相同1-2。病生理机制免疫破坏Β细胞缺陷 胰岛素缺乏症胰岛素抵抗肥 胖年龄相关临床指标并发症SIRD患者 糖尿病肾
病的风险更高SIDD患者 视网膜病变的风险更高后续多项研究证实T2DM存在异质性，需要进一步划分亚型1.Ahlqvist E, e
t al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their associati
on with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables
. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. 2.Misra S, e
t al. Precision subclassification of type 2 diabetes: a systemati
c review. Commun Med (Lond). 2023 Oct 5;3(1):138.SAID，严重自身免疫型糖尿病；
SIDD，严重胰岛素缺乏型糖尿病；SIRD，严重胰岛素抵抗型糖尿病；MOD，轻度肥胖相关型糖尿病；MARD，轻度年龄相关型糖尿病G
ADA，抗谷氨酸脱羧酶抗体；BMI，身体质量指数；HbA1c，糖化血红蛋白；HOMA2-B/IR，稳态模型2-β细胞功能/胰岛素抵
抗.随后研究者在不同T2DM队列中采取不同的数据分析方法纳入不同的变量对T2DM进行了亚型划分，尽管不同研究最终划分的亚型与Ahl
gvist研究并不完全一致，但均证明了T2DM存在异质性，需要进一步划分亚型1-2上述T2DM亚型划分未考虑东西方不同人群差异对T
2DM异质性的影响1. Ahlqvist E, et al. Novel subgroups of adult-onset dia
betes and their association with outcomes: a data-driven cluster
analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6
(5):361-369. 2. Li X, Yang S, Cao C, Yan X, Zheng L, Zheng L, Da
J, Tang X, Ji L, Yang X, Zhou Z. Validation of the Swedish Diabet
es Re-Grouping Scheme in Adult-Onset Diabetes in China. J Clin En
docrinol Metab. 2020 Oct 1;105(10):dgaa524. SAID，严重自身免疫型糖尿病；SIDD，
严重胰岛素缺乏型糖尿病；SIRD，严重胰岛素抵抗型糖尿病；MOD，轻度肥胖相关型糖尿病；MARD，轻度年龄相关型糖尿病尽管Ahlq
vist对T2DM亚型的划分能进一步指导疾病的治疗1，但研究发现，采用相同的亚型分类方法，瑞典T2DM患者和中国T2DM患者中各分
类的占比和表现不一，这提示不同T2DM人群间的差异也是T2DM异质性的重要因素。中国T2DM人群与欧美T2DM人群存在差异性的原因
： 遗传、环境和生活习惯1.Chen L, Magliano DJ, Zimmet PZ. The worldwide epide
miology of type 2 diabetes mellitus--present and future perspecti
ves. Nat Rev Endocrinol. 2011 Nov 8;8(4):228-36. 单/多基因遗传效应子宫内环境大气
污染药物可及性等饮食、锻炼、饮酒、抽烟、昼夜节律失调等目 录T2DM的遗传学背景复杂且在东西方不同人群中有明显差异1. Slad
ek R, Rocheleau G, Rung J, et al. A genome-wide association study
identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 2007; 445
: 881–85 2. DeForest N, et al. Genetics of type 2 diabetes: imp
lications from large-scale studies. Curr Diab Rep 2022; 22: 227–3
5. 3. Spracklen CN, et al. Identification of type 2 diabetes lo
ci in 433,540 East Asian individuals. Nature. 2020 Jun;582(7811):
240-245. T2DM有复杂的遗传学背景1234根据双胞胎研究，2型糖尿病的遗传率估计在30%至70%之间2007年首个关于T
2DM的全基因组关联分析研究(GWAS) 发表，发现5个位点与T2DM相关1迄今GWAS发现超过700个位点与T2DM相关，上述位
点变异解释了T2DM近50%的遗传率2尽管在上述易感性位点中有80%在不同人群中均存在，但部分位点在不同人群中的频率不同，且人群特
有的位点变异能解释部分不同T2DM人群的不同特征22020年Nature发表纳入40万东亚T2DM患者的GWAS 研究显示东亚人群
与欧洲人群的致病基因有明显差异3简单来说，多基因风险评分(PRS)通过易感等位基因数量（0-2）的加权总和进行计算。PRS是对常见
疾病复杂遗传信息的最佳评估方法1，能通过改善疾病分层和对高风险个体进行适当干预的优先级排序，实现更准确的诊断和治疗效果预测2。在T
2DM领域，研究显示在不同人群中PRS均能识别出T2DM的高危患者。在中国人群中，PRS与β细胞功能下降显著相关。而在欧美人群暂未
发现类似结论3。中国T2DM患者的多基因评分与β细胞功能相关1. Lewis CM, et al. Polygenic risk
scores: from research tools to clinical instruments. Genome Med.
2020 May 18;12(1):44. 2.Torkamani A, et al. The personal and clin
ical utility of polygenic risk scores. Nat Rev Genet. 2018 Sep;19
(9):581-590. 3.Yan J, et al. Impaired pancreatic beta cell compe
nsatory function is the main cause of type 2 diabetes in individu
als with high genetic risk: a 9 year prospective cohort study in
the Chinese population. Diabetologia. 2016 Jul;59(7):1458-1462. 子
宫内环境会影响胎儿器官结构和功能1. Vaiserman AM. Early-Life Nutritional Programmi
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(3):739-795. 3. Vaag AA, et al. The thrifty phenotype hypothesis
revisited. Diabetologia. 2012 Aug;55(8):2085-8. DOHaD理论 (Developm
ental Origins of Health and Diseases) 表明：处于发育中胎儿的生理和结构会适应不利的环境条件，
上述适应性使胎儿在成年后患多种代谢性疾病的风险增加，尤其是胎儿期的不良营养环境会导致主要器官（包括大脑、肝脏、脂肪组织、肌肉和胰腺
）发生结构和功能变化1（图2-3）饥荒导致母体营养不良将增加胎儿成年后患T2DM的风险1.Lumey LH, et al. Ass
ociation between type 2 diabetes and prenatal exposure to the Ukr
aine famine of 1932-33: a retrospective cohort study. Lancet Diab
etes Endocrinol. 2015 Oct;3(10):787-94.1932-34 年乌克兰东部每月出生和死亡人数以及2
000至2008年2型糖尿病患病率。在最严重的饥荒后6-9个月出生的婴儿在成年后T2DM的患病率明显升高，这体现了妊娠时期营养不良
于成年后T2DM患病的关系1中国的饥荒持续了3年 (1959-1961年) ，几乎所有生活在中国大陆的人都受到了影响，研究表明中国
饥荒增加了T2DM的发病风险1-2研究表明中国1959-1961年的饥荒增加了后代T2DM的发病风险1.Wang J, et al
. Exposure to the Chinese Famine in Childhood Increases Type 2 Di
abetes Risk in Adults. J Nutr. 2016 Nov;146(11):2289-2295. 2.Zim
met P, et al. Epidemic T2DM, early development and epigenetics: i
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4(12):738-746. 3. Li Y, et al. Exposure to the Chinese famine in
early life and the risk of hyperglycemia and type 2 diabetes in a
dulthood. Diabetes. 2010 Oct;59(10):2400-6. 胎儿时经历饥荒(▲) 或未经历饥荒 (■)
的人群在静脉葡萄糖试验期间胰岛素(虚线)浓度一项对胎儿时期暴露于饥荒的受试者与未暴露饥荒的受试者进行的2hOGTT实验表明，经历
饥荒的受试者葡萄糖耐量受损，这可能是由胰岛素分泌缺陷引起的1胎儿时期暴露于饥荒使胎儿成年后胰岛素分泌功能下降一项纳入7912名中国
健康人的研究表明，校正饥荒严重程度、高血压和血脂异常等因素后，观察到饥荒与胰岛素分泌呈负相关2。[男性 (-0.042，95%置信
区间 -0.072,-0.012，P值=0.006) 和女性(-0.033，95%置信区间 -0.058,-0.009，P值=0.
008)]1、de Rooij SR, et al. Impaired insulin secretion after prena
tal exposure to the Dutch famine. Diabetes Care. 2006 Aug;29(8):1
897-901.2、Wang Y, et al. Association between famine exposure in e
arly life with insulin resistance and beta cell dysfunction in ad
ulthood. Nutr Diabetes. 2020 Jun 8;10(1):18. OGTT 口服葡萄糖耐量试验不同人群饮食
结构不同， 中国人群每日供能主要依靠精制米面来源的碳水化合物1.Dehghan M, et al. Prospective Urb
an Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of
fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mor
tality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective
cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. 2. 陶利,等.营
养与糖尿病并发症——达能营养中心第十六届学术会议论文集.2013. 数据来自全球5大州，18个国家的前瞻队列研究，共纳入13
5335例受试者的饮食摄入情况进行分析碳水化合物供能占比（%）通过自行设计的问卷调查2型糖尿病 (T2DM) 患者的饮食知识、 行
为及膳食摄入情况，为指导其合理饮食提供科学依据。按照纳入排除标准选取150例在华西医院内分泌科和干部科住院的T2DM患者，调查患者
过去一年内各类食物的摄入情况和饮食相关的知识及行为 (特别是主食相关知识及行为)。中国T2DM患者主食中精制米面制品高达 82.1
5%中国人群碳水化合物供能占比较欧美人群较高1进食等量大米后，中国人群的餐后血糖升高更明显1. Kataoka M, et al.
Glycaemic responses to glucose and rice in people of Chinese and
European ethnicity. Diabet Med. 2013 Mar;30(3):e101-7. 入组32例中国健康
人群和31例欧洲健康人群，分别摄食葡萄糖、泰国香米、糙米、印度香米、蒸谷米、澳洲长米，重量相当于提供50g碳水化合物，检测摄食后血
糖变化。研究表明白米饭的消耗量与T2DM的相关风险 在东亚人群中具有相关性，而在欧美人群中则没有白米饭与T2DM相关的潜在机制：F
irst, the refining process of white rice results in a loss of fib
er, vitamins, minerals such as magnesium and phytochemicals such
as polyphenols that may reduce diabetes risk. Second, white rice
is a high GI food and thus causes high postprandial glucose conce
ntrations. Because white rice was the major contributor to carboh
ydrate intake in this population, participants with the highest c
onsumption of white rice would also have the highest GL. High GI
or GL diets elicit greater demand for insulin. Coupled with insul
in resistance determined primarily by other risk factors such as
adiposity, this greater insulin demand may lead to hyperglycemia
leading to loss of pancreatic β cell function and eventually diab
etes. 白米饭白米饭摄食（克/天）2型糖尿病的相关风险（95% CI）0 50100 200 400
600 800 1000东亚人群平均3-4份/天西方人群平均1-2份/周1. Hu EA, et a
l. White rice consumption and risk of type 2 diabetes: meta-analy
sis and systematic review. BMJ. 2012 Mar 15;344:e1454. 精制米面制品增加T2
DM发生风险的潜在机制1. Seah JYH, et al. Rice intake and risk of type 2 dia
betes: the Singapore Chinese Health Study. Eur J Nutr. 2019 Dec;5
8(8):3349-3360. 2. Sacks FM, et al. Effects of high vs low glycem
ic index of dietary carbohydrate on cardiovascular disease risk f
actors and insulin sensitivity: the OmniCarb randomized clinical
trial. JAMA. 2014 Dec 17;312(23):2531-41. 3.Ludwig DS. The glycem
ic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes,
and cardiovascular disease. JAMA. 2002 May 8;287(18):2414-23. 饮
食是T2DM的重要危险因素，有研究表明，高血糖生成指数 (GI) 通过高胰岛素血症、胰岛素抵抗、β 细胞需求以及最终对β细胞功能的
影响，增加T2DM的风险1目 录临床研究表明中国T2DM人群β细胞功能更差，胰岛素分泌更少NGT，糖耐量正常；IGR，糖耐量受损
；T2DM，2型糖尿病；HOMA-IR，稳态模型评估胰岛素抵抗；HOMA-β，稳态模型评估β细胞功能；FPG，空腹血糖；PBG，血
浆葡萄糖Chen Y, et al. Clinical research progress on β-cell dysfuncti
on in T2DM development in the Chinese population. Rev Endocr Meta
b Disord. 2024 Oct 9. 非洲人早时相胰岛素分泌β细胞功能高加索人中国人肥胖/胰岛素抵抗严重中等程度正常正常化
程度亚洲T2DM患者餐后血糖升高比例更高1,280%以上中国新诊断T2DM患者存在餐后高血糖3临床研究表明中国T2DM患者餐
后高血糖比例较欧洲人群更高1. DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevale
nces of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European c
ohorts. Diabetes Care. 2003 Jan;26(1):61-9. 2. DECODA Study Group
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se regulation in 11 Asian cohorts. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):
1770-80. 3. Xue-Juan W, et al. Impact of an intelligent chronic d
isease management system on patients with type 2 diabetes mellitu
s in a Beijing community. BMC Health Serv Res. 2018 Oct 29;18(1):
821. DECODE研究 (欧洲)DECODA研究 (亚洲)35%餐后血糖升高餐后血糖正常20%15%男性女性18%65%82%
80%85%中国T2DM患者β细胞功能下降，空腹和餐后血糖易升高， 故应及时补充胰岛素治疗并兼顾空腹和餐后血糖控制亚型划分治疗选择
德谷门冬双胰岛素是全球首个双胰岛素， 更好地模拟生理性胰岛素分泌，兼顾空腹和餐后血糖控制1. Haahr H, et. Al. C
lin Pharmacokinet. 2017 Apr;56(4):339-354. 2.Kruszynska YT, et al
. Diabetologia. 1987;30:16–21 3.Atkin S, et al. Ther Adv Chroni
c Dis. 2015;6:375–88 德谷门冬双胰岛素含有70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素1肩效应德谷门冬双胰岛素模拟生理性
胰岛素分泌预混胰岛素3肩效应，易低血糖注射次数多仅控制空腹血糖德谷门冬双胰岛素已建立在中国人群中应用的完善医学循证体系clinic
altrials.gov1期PK研究： 德谷门冬双胰岛素在中国健康人群中的PK研究Aixin S, et al.A study i
nvestigating the pharmacokinetic properties of insulin degludec/i
nsulin aspart in healthy Chinese subjects[J].Open Access Journals
, 2019(2).门冬胰岛素血浆浓度 (pmol/L)3期BOOST CHINA研究： 胰岛素控制不佳T2DM转为德谷门冬双胰岛
素BID治疗Met，二甲双胍；QD，每天一次；BID，每天两次；HbA1c，糖化血红蛋白；T2DM，2型糖尿病Yang W, Ma
J, Hong T, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7):1652-1660.中国T2
DM患者胰岛素治疗控制不佳(n=543) 入选标准2型糖尿病年龄 ≥18岁既往预混/基础胰岛素 ± Met治疗≥8周HbA1c
7.0–10.0%BMI ≤40 kg/m2转换方法：原QD方案：等剂量转换，1：1拆分到早/晚餐前原BID方案：等剂量对应转换到
早/晚餐前控制目标：早/晚餐前血糖 4.0-5.0 mmol/L主要终点：26周HbA1c 自基线的变化次要终点：FPG变化总体/
夜间确证性低血糖安全达标率等与门冬胰岛素30相比，德谷门冬双胰岛素HbA1c降幅相似， FPG控制更优Yang W, Ma J,
Hong T, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7):1652-1660.BID , 每日
二次； ETD:估计治疗差异 CI, 置信区间；FPG，空腹血糖与门冬胰岛素30相比，德谷门冬双胰岛素总体和夜间确证性低血糖
分别降低43%和47%Yang W, Ma J, Hong T, et al. Diabetes Obes Metab. 2019
;21(7):1652-1660.BID , 每日二次； ETD:估计治疗差异 CI, 置信区间；FPG，空腹血糖夜间确证低血
糖每人发生次数治疗时间 (周)2468101214161820222426002468101214161820222426治疗时间
(周)ETD 0.53 [95％CI 0.33; 0.87]P??= 0.005647%总确证低血糖每人发生次数2.52.01.
51.00.50.0ETD 0.57 [95％CI 0.42; 0.77]P??= 0.000143%CREATE研究： 真实世
界中降糖药治疗控制不佳T2DM转为德谷门冬双胰岛素治疗1. Guo L, et al. 2024 84th ADA Annual
Meeting. 19-PUB. 2. Home | ClinicalTrials.govT2DM，2型糖尿病；HbA1c，糖化血
红蛋白成人T2DM患者N=878 研究信息持续20周非干预性 主要纳入标准年龄≥18岁确诊为T2DM，首次
治疗访视 (V1)前接受除德谷门冬双胰岛素以外任何降糖药物治疗至少20周在签署知情同意书和首次治疗访视(V1) 前，提供≤12周内
的HbA1c值 主要纳入标准前瞻性开放标签 主要终点 次要终点FPG的变化低血糖发生情况体重、胰岛素剂量的
变化治疗满意度量表（DTSQ）与既往治疗相比，患者对治疗的偏好HbA1C的变化 (自基线至研究结束)研究终点1. Guo L, e
t al. 2024 84th ADA Annual Meeting. 19-PUB. 2. Home | ClinicalTri
als.govHbA1c，糖化血红蛋白；FPG，空腹血糖；DTSQ，糖尿病相关治疗满意度问卷 主要终点HbA1C的变化 (自
基线至研究结束)FPG的变化低血糖发生情况体重、胰岛素剂量的变化治疗满意度量表（DTSQ）与既往治疗相比，患者对治疗的偏好基线特征
Guo L, et al. 2024 84th ADA Annual Meeting. 19-PUBHbA1c，糖化血红蛋白；QD，每日一次；BID，每日两次；OAD，口服降糖药；GLP-1RA，胰高血糖素样肽-1受体激动剂仅OAD基础胰岛素(±OAD)预混胰岛素(±OAD)基础-餐时胰岛素(±OAD)GLP-1RA (±胰岛素±OAD)HbA1c自基线的变化： 总体及各亚组HbA1c较基线均显著下降，OAD亚组降幅最高Guo L, et al. 2024 84th ADA Annual Meeting. 19-PUBOAD，口服降糖药；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c，糖化血红蛋白；因基础-餐时亚组(n=83)、GLP-1RA亚组(n=55)的样本量不足以进行统计学分析，因此对结果部分对仅OAD亚组、基础胰岛素亚组和预混胰岛素亚组进行了统计学分析研究结束时总体FPG较基线显著下降， 发生非严重低血糖的患者减少Guo L, et al. 2024 84th ADA Annual Meeting. 19-PUBOAD，口服降糖药；FPG，空腹血糖因此，德谷门冬双胰岛素提供简单、有效、低血糖风险小的治疗方案1.Haahr H, et al. Clin Pharmacokinet. 2017;56:339‐54.; 2.Kalra S, et al. Diabetes Ther. 2015;6:101-11.德谷门冬双胰岛素被多项中国T2DM指南推荐应用《中国老年糖尿病 诊疗指南 (2021年版) 》2021年1月《中国2型糖尿病防治 指南 (2020年版) 》《德谷门冬双胰岛素 临床应用专家 指导建议》《基层2型糖尿病 胰岛素应用 专家共识》《中国老年2型糖尿病 防治临床指南 (2022年版) 》《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识 (2021年版) 》总 结谢 谢 ！